Indledning
Formålet med denne gennemgang er at opsummere den hidtidige litteratur om pyrolyse og indtagelse af metamfetamin i opvarmet damp og de ledsagende termiske nedbrydningsprocesser. Metamfetamin er et almindeligt misbrugsmiddel, der kan ryges. Rygning af et stof giver generelt en hurtig virkning, der for metamfetamins vedkommende kan sammenlignes med intravenøs administration.
I de fleste tilfælde begynder den termiske nedbrydning med spaltning af den svageste binding (ofte C-N) for at generere frie radikaler, som derefter danner de mest stabile, sterisk foretrukne produkter. Opvarmningsprocessen producerer ofte termiske nedbrydningsprodukter såvel som dem, der er metabolitter. Den akutte og kroniske toksicitet af disse biprodukter er dårligt forstået, hvis den overhovedet er forstået.
Indånding af dampe som en form for indtagelse fører forbindelser til lungerne via mund og næse. Mens slimhinderne i mund og næse er beregnet til at filtrere partikler fra, kan vandopløselige forbindelser blive fanget på disse overflader. Når de er i lungerne, fordeler molekylerne sig i blodbanen med en hastighed, der afhænger af stoffet. Faktorer, der påvirker graden af absorption, omfatter, hvor langt de indåndede stoffer bevæger sig ned i lungerne, den iboende opløselighed i blodet og blodets strømningshastighed gennem lungerne. Når stofferne er i blodbanen, distribueres de til vævene uden den førsteordens metabolisme, som sker med stoffer, der absorberes fra mave-tarmkanalen. Som følge heraf kan den effektive dosis af et givet lægemiddel, der indtages ved rygning, være meget højere end den samme mængde lægemiddel, der indtages oralt. Desuden kan de farmakologiske virkninger indtræde næsten øjeblikkeligt med et røget stof. Den hurtige og intense indtræden af farmakologiske virkninger er den motiverende kraft til at ryge eller injicere et givet stof i modsætning til oral indtagelse.
I de fleste tilfælde begynder den termiske nedbrydning med spaltning af den svageste binding (ofte C-N) for at generere frie radikaler, som derefter danner de mest stabile, sterisk foretrukne produkter. Opvarmningsprocessen producerer ofte termiske nedbrydningsprodukter såvel som dem, der er metabolitter. Den akutte og kroniske toksicitet af disse biprodukter er dårligt forstået, hvis den overhovedet er forstået.
Indånding af dampe som en form for indtagelse fører forbindelser til lungerne via mund og næse. Mens slimhinderne i mund og næse er beregnet til at filtrere partikler fra, kan vandopløselige forbindelser blive fanget på disse overflader. Når de er i lungerne, fordeler molekylerne sig i blodbanen med en hastighed, der afhænger af stoffet. Faktorer, der påvirker graden af absorption, omfatter, hvor langt de indåndede stoffer bevæger sig ned i lungerne, den iboende opløselighed i blodet og blodets strømningshastighed gennem lungerne. Når stofferne er i blodbanen, distribueres de til vævene uden den førsteordens metabolisme, som sker med stoffer, der absorberes fra mave-tarmkanalen. Som følge heraf kan den effektive dosis af et givet lægemiddel, der indtages ved rygning, være meget højere end den samme mængde lægemiddel, der indtages oralt. Desuden kan de farmakologiske virkninger indtræde næsten øjeblikkeligt med et røget stof. Den hurtige og intense indtræden af farmakologiske virkninger er den motiverende kraft til at ryge eller injicere et givet stof i modsætning til oral indtagelse.
Opvarmningsprocessen
En af udfordringerne i forbindelse med at identificere termiske nedbrydningsprodukter af røgede rusmidler er at bestemme realistiske og repræsentative temperaturintervaller for processen fra både brugerens og analysens perspektiv. Der er ikke én metode til at "ryge", men snarere en række forhold fra mild til moderat opvarmning med udstyr til mere aggressiv opvarmning, der forekommer i et cigaretlignende system. I det enkleste tilfælde fordamper stoffet ved opvarmning, så det kommer ud i blodbanen via lungerne. Andre processer er mulige, herunder fordampning af andre komponenter og forurenende stoffer; fordampning efterfulgt af termisk nedbrydning; eller termisk nedbrydning på en overflade efterfulgt af fordampning (figur 1).
Figur 1. Øverste ramme: Veje, hvormed et lægemiddel eller lægemiddelsalt kan nå gasfasen. Det generiske B repræsenterer et basisk lægemiddel i uprotoneret (fri base) form; TD henviser til termiske nedbrydningsprodukter.
Metamfetamin er basisk og indeholder en amingruppe. Det faste stof kan være i den frie baseform (B), saltformen (typisk, men ikke udelukkende, hydrochloridsaltet) eller i den protonerede form (BH+). Fordampning, som er forudsætningen for rygning som defineret i denne gennemgang, kan involvere mere end en faseændring (figur 1, sti 1), hvis grad afhænger af opvarmningsmetoden, temperaturen, matricen og det pågældende lægemiddel. Termisk nedbrydning af saltet til den frie baseform kan først forekomme, efterfulgt af efterfølgende fordampning (figur 1, sti 2). Under forskellige opvarmningsforhold kan basen eller saltet undergå termisk nedbrydning før fordampning (figur 1, sti 3 og 4), hvor yderligere nedbrydning kan finde sted.
Narkotika kan indtages via indånding i terapeutiske og rekreative sammenhænge. Terapeutiske midler kan leveres via indånding, men disse tilstande involverer ikke aggressiv opvarmning; målet er snarere at generere en inhalerbar aerosol. Den eneste betydelige terapeutiske anvendelse af fordampede stoffer er i anæstesi, hvor midlerne typisk er i dampfasen ved stuetemperatur. Elektroniske cigaretter bliver mere og mere populære som et middel til at tilføre nikotin. Disse enheder opvarmer forsigtigt opløsninger af dioler, smagsstoffer og nikotin for at generere en inhalerbar aerosol. Varmen leveres via et batteri med temperaturer i området 40-65 °C. Ved disse temperaturer forventes den termiske nedbrydning at være minimal. I skrivende stund er der ikke fundet nogen offentliggjorte rapporter, der specifikt diskuterer indtagelse af misbrugte stoffer via elektroniske cigaretter.
Som vist i figur 2a er de reaktive områder forbrændingszonen (eksoterme reaktioner) og pyrolysezonen, hvor endoterme reaktioner dominerer. Den aktive forbrænding sker i spidsen og forstærkes, når brugeren "trækker vejret" på cigaretten og trækker luft gennem området. Under trækket stiger temperaturen hurtigt og kan nærme sig 950 °C. Luften tømmes for ilt, når den strømmer gennem forbrændingsområdet til det pyrolytiske område.
Narkotika kan indtages via indånding i terapeutiske og rekreative sammenhænge. Terapeutiske midler kan leveres via indånding, men disse tilstande involverer ikke aggressiv opvarmning; målet er snarere at generere en inhalerbar aerosol. Den eneste betydelige terapeutiske anvendelse af fordampede stoffer er i anæstesi, hvor midlerne typisk er i dampfasen ved stuetemperatur. Elektroniske cigaretter bliver mere og mere populære som et middel til at tilføre nikotin. Disse enheder opvarmer forsigtigt opløsninger af dioler, smagsstoffer og nikotin for at generere en inhalerbar aerosol. Varmen leveres via et batteri med temperaturer i området 40-65 °C. Ved disse temperaturer forventes den termiske nedbrydning at være minimal. I skrivende stund er der ikke fundet nogen offentliggjorte rapporter, der specifikt diskuterer indtagelse af misbrugte stoffer via elektroniske cigaretter.
Som vist i figur 2a er de reaktive områder forbrændingszonen (eksoterme reaktioner) og pyrolysezonen, hvor endoterme reaktioner dominerer. Den aktive forbrænding sker i spidsen og forstærkes, når brugeren "trækker vejret" på cigaretten og trækker luft gennem området. Under trækket stiger temperaturen hurtigt og kan nærme sig 950 °C. Luften tømmes for ilt, når den strømmer gennem forbrændingsområdet til det pyrolytiske område.
Figur 2. Øverste ramme: Opvarmede zoner og luftstrøm i en cigaret. Nederst til venstre: Opvarmede zoner og luftstrøm i en improviseret opvarmningsanordning. Nederst til højre: Opvarmningsproces i fri luft som i "chasing the dragon".
Kemiske reaktioner her er domineret af reduktiv nedbrydning. Kondensation og filtrering af partikler sker som produkter nær munden. I en artikel fra 2004 diskuteres eksperimenter, der skal afgøre, i hvor høj grad flygtige forbindelser nedbrydes termisk under cigaretrygning. Ved hjælp af en analytisk pyrolyseindgang til en GC-MS fandt forfatterne ud af, at for de fleste forbindelser overføres størstedelen af moderforbindelsen til rygeren. Undersøgelsen viste, at graden af intakt overførsel afhang af formelvægt og flygtighed (jo mindre molekylvægt, jo større intakt overførsel) og i mindre grad af funktionelle grupper og matrix. Forfatterne sammenlignede resultaterne af analytisk pyrolyse med rygning ved hjælp af radioaktivt mærkede forbindelser, og for relativt flygtige forbindelser (<~300Da) rapporterede de, at analytisk pyrolyse var en god model for rygning. De bemærkede en advarsel: Denne metode overvurderede graden af pyrolyse af større, mindre flygtige forbindelser. Denne begrænsning er ikke kritisk i forbindelse med misbrugsmedicin, hvoraf de fleste har en molekylvægt på mindre end 400Da.
Cigaretrygning efterligner ikke den typiske proces, der bruges til at indtage stoffer som kokain, metamfetamin, amfetamin, heroin og fentanyl. I disse tilfælde (figur 2b og 2c) placeres stofferne på en overflade eller i et provisorisk rør, f.eks. en pære, og opvarmes ved hjælp af en lighter. Dampen trækkes ned i lungerne ved hjælp af et sugerør eller lignende. Afhængigt af apparatets udformning kan brugeren trække luft hen over det opvarmede materiale eller, hvis der er tale om rør, gennem materialet. Der er ingen forbrændingszone, der kan sammenlignes med den i cigaretter. Derfor kan mange former for rygning bedre beskrives som opvarmning i fri luft under oxidative forhold. I den metode, der kaldes "chasing the dragon", placeres stoffet på en overflade som f.eks. aluminiumsfolie og opvarmes med en lighter. Folien når høje temperaturer på op til 600 °C i løbet af få sekunder, selv om matrixens varmeabsorption (bestemt af varmekapaciteten) kan begrænse det faste stofs temperatur til ca. 400 °C.
Cigaretrygning efterligner ikke den typiske proces, der bruges til at indtage stoffer som kokain, metamfetamin, amfetamin, heroin og fentanyl. I disse tilfælde (figur 2b og 2c) placeres stofferne på en overflade eller i et provisorisk rør, f.eks. en pære, og opvarmes ved hjælp af en lighter. Dampen trækkes ned i lungerne ved hjælp af et sugerør eller lignende. Afhængigt af apparatets udformning kan brugeren trække luft hen over det opvarmede materiale eller, hvis der er tale om rør, gennem materialet. Der er ingen forbrændingszone, der kan sammenlignes med den i cigaretter. Derfor kan mange former for rygning bedre beskrives som opvarmning i fri luft under oxidative forhold. I den metode, der kaldes "chasing the dragon", placeres stoffet på en overflade som f.eks. aluminiumsfolie og opvarmes med en lighter. Folien når høje temperaturer på op til 600 °C i løbet af få sekunder, selv om matrixens varmeabsorption (bestemt af varmekapaciteten) kan begrænse det faste stofs temperatur til ca. 400 °C.
Terminologi og mekanisme
Den term, der oftest bruges til at beskrive rygeprocessen i forbindelse med misbrugsstoffer, er pyrolyse. Pyrolyse er en type termisk nedbrydningsreaktion i gasfasen, der kan forekomme under aerobe eller anaerobe forhold. Strengt taget er pyrolyse ikke forbrænding, men pyrolyse kan føre til igangsættelse af forbrænding. Det temperaturområde, hvor pyrolyse finder sted, afhænger af det materiale, der nedbrydes. I denne gennemgang vil pyrolyse blive brugt generisk til at beskrive brud på bindinger, der giver frie radikaler, som direkte eller indirekte genererer produktmolekyler. I de fleste tilfælde er den indledende spaltning baseret på bindingsstyrke, og de dannede forbindelser kan forudsiges ud fra produkternes relative stabilitet og potentielle omlejringsprodukter. Pyrolysereaktioner (i rækkefølge efter hyppighed) omfatter elimineringer, omlejringer, oxidationer, reduktioner, substitutioner og additioner. Det er værd at bemærke, at gasfasepyrolyse er blevet grundigt undersøgt inden for områder som forbrænding, afbrænding af biomasse, polymerer og energi/brændstoffer, men der findes ingen færdige værktøjer eller applikationer, der giver mulighed for hurtig in-silico-forudsigelse af, hvilke pyrolytiske produkter der kan dannes fra et givet lille molekyle under et givet sæt betingelser. Af de nævnte reaktionstyper er pyrolytisk eliminering den mest almindeligt observerede og kan kategoriseres som α-elimineringer, β-elimineringer, 1,3-elimineringer osv. afhængigt af, hvilke atomer der er involveret i den indledende bindingsspaltning, og hvilke atomer der elimineres. Mange af disse eliminationsreaktioner følger en Ei-mekanisme, en intra-molekylær (i) eliminationsproces. Overgangstilstanden er cyklisk, og enhver nydannet dobbeltbinding går generelt mod det mindst substituerede kulstof (Hoffmanns regel). Hvis der allerede findes en dobbeltbinding i molekylet før reaktionen, vil dannelsen af et konjugeret system blive fremmet, hvis det er sterisk muligt.
Nogle få artikler har behandlet indflydelsen af protoneringstilstanden og syresaltformen af de basiske lægemidler, der er vurderet til pyrolytiske produkter. Kloridanionen (fra et HCl-salt) kan fungere som en nukleofil, og som følge heraf er der observeret klorerede produkter som pyrolyseprodukter.
Nogle få artikler har behandlet indflydelsen af protoneringstilstanden og syresaltformen af de basiske lægemidler, der er vurderet til pyrolytiske produkter. Kloridanionen (fra et HCl-salt) kan fungere som en nukleofil, og som følge heraf er der observeret klorerede produkter som pyrolyseprodukter.
Figur 3. Rapporterede pyrolytiske produkter af metamfetamin.
Der er syv primære pyrolyseprodukter: amfetamin (17, figur 3), trans-phenylaceton (18, figur 3), dimethylamfetamin (19, figur 3), n-acetyl, n-propionyl, n-formyl-methylamfetamin (20, figur 3) og n-cyanomethylmetamfetamin (21, figur 3). En undersøgelse fra 1999 bekræftede mange af disse pyrolytiske produkter og identificerede adskillige andre, herunder furfurylmethylamfetamin, 2-propenylbenzen, benzylmethylketoxim, 3,4-dihydro-2-naphthaleon, n-formylamfetamin, n-acetylamfetamin og bibenzyl, selvom identifikationerne ikke blev bekræftet af referencestandarder.
En artikel udgivet i 2007 af Ely et al. anvendte en analytisk pyroprobe og identificerede amfetamin, ethylbenzen, 1-phenylpropen (22, figur 3), toluen, styren, efedrin, nor-efedrin og flere metabolitter som pyrolytiske produkter. Nogle få blandinger blev evalueret (med koffein, lidokain og benzokain) uden nævneværdige forskelle i de pyrolytiske metamfetaminprodukter. Bibenzyl blev også rapporteret, men identifikationen blev ikke bekræftet af referencestandarder.
De sidstnævnte komponenter har ikke nogen væsentlig effekt på forbrugerens krop på grund af ekstremt små mængder. For eksempel producerer sublimering af 1 g metamfetamin ikke mere end 0,00001 g efedrin og norefedrin, hvilket er 1000 gange lavere end den mindste effektive dosis. Under sublimeringen dannes der sandsynligvis en række andre stoffer, men i så ubetydelige mængder, at det ikke er muligt at identificere dem på dette stadium af udviklingen af kontrolmetoder.
En artikel udgivet i 2007 af Ely et al. anvendte en analytisk pyroprobe og identificerede amfetamin, ethylbenzen, 1-phenylpropen (22, figur 3), toluen, styren, efedrin, nor-efedrin og flere metabolitter som pyrolytiske produkter. Nogle få blandinger blev evalueret (med koffein, lidokain og benzokain) uden nævneværdige forskelle i de pyrolytiske metamfetaminprodukter. Bibenzyl blev også rapporteret, men identifikationen blev ikke bekræftet af referencestandarder.
De sidstnævnte komponenter har ikke nogen væsentlig effekt på forbrugerens krop på grund af ekstremt små mængder. For eksempel producerer sublimering af 1 g metamfetamin ikke mere end 0,00001 g efedrin og norefedrin, hvilket er 1000 gange lavere end den mindste effektive dosis. Under sublimeringen dannes der sandsynligvis en række andre stoffer, men i så ubetydelige mængder, at det ikke er muligt at identificere dem på dette stadium af udviklingen af kontrolmetoder.
Kort oversigt over pyrolyseprodukter
Amfetamin er et centralnervesystemstimulerende middel, der ligesom metamfetamin er baseret på en øget frigivelse af katekolaminer (dopamin, noradrenalin og serotonin) fra de præsynaptiske endelser, hvilket reducerer træthed, fremkalder en bølge af energi, reducerer behovet for søvn og undertrykker appetitten.
Phenylaceton er et stof, der bruges til syntese af amfetamin og metamfetamin, samt en inaktiv metabolit af disse overfladeaktive stoffer. I kroppen undergår det oxidation til benzoesyre, konjugering med glycin for at danne hippursyre, som udskilles af nyrerne. Har ikke en mærkbar psykoaktiv effekt på kroppen med denne anvendelsesmetode.
Dimethylamfetamin er et CNS-stimulerende middel, der er mindre potent end amfetamin og metamfetamin, men har lignende virkninger. N-formylmetamfetamin er et giftigt stof, der irriterer huden og slimhinderne, forårsager stofskifteforstyrrelser, har tendens til at ophobes i kroppen og forårsager psykiske lidelser, organiske læsioner i centralnervesystemet. Det reduceres til metamfetamin i et surt miljø.
N-formylmetamfetamin er et giftigt stof, der irriterer hud og slimhinder, forårsager stofskifteforstyrrelser, har tendens til at ophobe sig i kroppen, forårsager psykiske lidelser, organiske læsioner i centralnervesystemet og reduceres til metamfetamin i et surt miljø.
1-Pnylpropen er kræftfremkaldende og mutagent; ophobes ikke i kroppen. Hyppig indånding forårsager lungekræft.
N-cyanomethylmetamfetamin er en stærk gift, der virker lokalt irriterende på hud og slimhinder, og som i kroppen omdannes til cyanider, der hæmmer cellernes åndedræt. Det dannes kun, når metamfetamin sublimeres sammen med tobak (f.eks. når man ryger en cigaret med metamfetamin).
Phenylaceton er et stof, der bruges til syntese af amfetamin og metamfetamin, samt en inaktiv metabolit af disse overfladeaktive stoffer. I kroppen undergår det oxidation til benzoesyre, konjugering med glycin for at danne hippursyre, som udskilles af nyrerne. Har ikke en mærkbar psykoaktiv effekt på kroppen med denne anvendelsesmetode.
Dimethylamfetamin er et CNS-stimulerende middel, der er mindre potent end amfetamin og metamfetamin, men har lignende virkninger. N-formylmetamfetamin er et giftigt stof, der irriterer huden og slimhinderne, forårsager stofskifteforstyrrelser, har tendens til at ophobes i kroppen og forårsager psykiske lidelser, organiske læsioner i centralnervesystemet. Det reduceres til metamfetamin i et surt miljø.
N-formylmetamfetamin er et giftigt stof, der irriterer hud og slimhinder, forårsager stofskifteforstyrrelser, har tendens til at ophobe sig i kroppen, forårsager psykiske lidelser, organiske læsioner i centralnervesystemet og reduceres til metamfetamin i et surt miljø.
1-Pnylpropen er kræftfremkaldende og mutagent; ophobes ikke i kroppen. Hyppig indånding forårsager lungekræft.
N-cyanomethylmetamfetamin er en stærk gift, der virker lokalt irriterende på hud og slimhinder, og som i kroppen omdannes til cyanider, der hæmmer cellernes åndedræt. Det dannes kun, når metamfetamin sublimeres sammen med tobak (f.eks. når man ryger en cigaret med metamfetamin).
Konklusioner.
1. Ryg under ingen omstændigheder metamfetamin sammen med tobak.
2. Hvis du ryger ren metamfetamin, er det tilrådeligt at lade dampene passere gennem en væske, der indeholder en svag syre (citron-, æble- eller appelsinjuice, tør vin osv.) før indånding. Gasserne afkøles i vand og skader ikke åndedrætsorganerne. Hvis du følger disse anbefalinger, er indånding af metamfetamin ikke farligere end intranasal eller oral brug.
2. Hvis du ryger ren metamfetamin, er det tilrådeligt at lade dampene passere gennem en væske, der indeholder en svag syre (citron-, æble- eller appelsinjuice, tør vin osv.) før indånding. Gasserne afkøles i vand og skader ikke åndedrætsorganerne. Hvis du følger disse anbefalinger, er indånding af metamfetamin ikke farligere end intranasal eller oral brug.
Last edited by a moderator:
