I dag findes der nogle få farmakologiske metoder, som bruges til at behandle stofmisbrug. Disse eksisterende metoder har lav effektivitet hos mange mennesker. Det kan skyldes permanente ændringer i hjernens funktioner som følge af stofbrug og medicin, og det kan også skyldes en individuel fænotype af afhængighed. Den regelmæssige brug af stoffer, der er forbundet med afhængighed, påvirker strukturen og funktionen af hjerneceller og veje, der ligger til grund for vanedannende adfærd, for eksempel stofsøgning og en tendens til tilbagefald. Derfor er identifikationen af målmekanismer, der kontrollerer funktionelle ændringer i hjernen, et vigtigt skridt i undersøgelsen af afhængighedens ætiologi og i udviklingen af nye behandlingsmetoder. Dette vil kræve en omfattende forståelse af de neurobiologiske processer, der ligger til grund for afhængighed, herunder genekspressionens rolle og regulering af deres ekspression, ændringer i neuronernes struktur og funktion som følge af stofbrug.
Det antages, at epigenetiske ændringer, som er fremkaldt af stoffer, bidrager til svækkede cellefunktioner ved at påvirke de processer, der er forbundet med DNA. Det forklarer patogenesen af stofafhængighed. Der er et lovende terapeutisk potentiale i at målrette centrale epigenetiske modifikationer til behandling af afhængighed.
Posttranslationelle modifikationer (PTM) af histoner ændrer den rumlige struktur af kromatin og kontrollerer de processer, der er forbundet med DNA. Histonsubenheder kan modificeres ved acetylering, methylering, fosforylering, ADP-ribosylering, ubiquitylering og sumoylering osv. Histon PTM'er er reversible: De udføres dynamisk af skriveproteiner, som genkendes af læseproteiner, der formidler den cellulære respons, og fjernes af viskelæderproteiner. Udtrykket og funktionen af adskillige skrive-, slette- og læseproteiner er ændret både hos mennesker med afhængighed og i dyremodeller for afhængighed. Genoprettelse af disse proteiners normale funktion ved hjælp af farmakoterapi er en ny niche for udvikling af ny behandling af stofmisbrug.
I fravær af stofbrug modtager de medium spiny neuroner i nucleus accumbens dopaminerge signaler fra det ventrale tegmentale område og glutamatergiske signaler fra flere kortikale og thalamiske områder i hjernen. Disse medium spiny neuroner modtager og integrerer signaler fra belønningssystemet. Og balancen mellem enzymer, der skriver og sletter i kernerne i disse neuroner, sikrer normal behandling af belønningssignaler, som er nødvendige for overlevelse. Der findes to typer medium spiny neuroner i nucleus accumbens: D1-type og D2-type, opkaldt efter den dopaminreceptor, som de overvejende udtrykker. Billedet viser kun neuroner af type D1. Nederst: Kronisk stofbrug forstyrrer balancen mellem regulerende proteiner, der skriver og sletter, hvilket fører til epigenetiske tilpasninger ved visse loci i kernen af medium spiny neuroner.
Tilpasninger og lægemiddelinduktion af transkriptionsfaktorer (f.eks. DFosB) forårsager ændringer i transkriptionen af mange gener, herunder gener, der koder for neurotransmitterreceptorer, cytoskeletale proteiner og ionkanaler. Som et resultat af disse transkriptionelle tilpasninger ændres morfologien af de medium spiny neuroner (f.eks. ses en stigning i den dendritiske rygsøjletæthed), og den fysiologiske funktion af belønningsprocesser ændres også. Dette er grundlaget for adfærdsmæssige fejltilpasninger, der bestemmer afhængighed.
Hjernens belønningskredsløb er ens på tværs af arter og aktiveres af misbrugsmedicin. De vigtigste hjerneområder, der er involveret i den mesolimbiske belønningsvej, er afbildet i hjernen hos mennesker (A) og gnavere (B): dopaminerge neuroner (grønne) i det ventrale tegmentale område (VTA) projicerer til nucleus accumbens (NAC), præfrontal cortex (PFC), amygdala (AMY) og hippocampus (HPC). NAC modtager også glutamatergisk (rød) innervation fra PFC, AMY og HPC. Mens virkningsmekanismerne er specifikke for hvert stof, øger de fleste misbrugsmedicin den dopaminerge signalering fra VTA til andre regioner i belønningskredsløbet. Undersøgelser af genetiske faktorers bidrag til den afhængige fænotype har fokuseret på at identificere markører hos sårbare mennesker, som formodentlig resulterer i ændret følsomhed og funktion af det mesolimbiske dopaminsystem. På den anden side har undersøgelser af epigenetiske mekanismer for stofmisbrug fokuseret på NAC i dyremodeller for afhængighed, da det er en vigtig integrationsregion for givende stimuli.
Afhængighed er en kompleks fænotype, der reguleres af både genetiske og miljømæssige faktorer. Information fra miljøet genkendes af hjernen eller kroppen og fremkalder til gengæld en reaktion, som ofte indebærer ændringer i genekspressionen, som angivet med de blå pile. Disse interaktioner mellem gener og miljø viderebringes af epigenetiske mekanismer, herunder kromatinmodifikationer, DNA-methylering og udtrykket af ikke-kodende RNA'er. Sårbarhed over for stofmisbrug har både genetiske og miljømæssige risikofaktorer, der virker sammen for at frembringe fænotypen, men eksponering for misbrugsmedicin (angivet med den røde pil) er nødvendig for, at adfærdsfænotypen kan opstå. Detaljerne i samspillet mellem gener og miljø gennem hele afhængighedens livscyklus er meget iterative og er stadig ufuldstændigt forstået. AMY, amygdala; HPC, hippocampus; PFC, præfrontal cortex; SNP, single-nucleotide polymorphisms; VTA, ventral tegmental area.
Undersøgelser af selektivt fremavlede rottestammer med høj og lav modtagelighed for morfinafhængighed bekræftede, at en genetisk komponent spiller en rolle i udviklingen af stofafhængighed. Opfølgende undersøgelser og brugen af selektiv avl i dyremodeller afslørede en genetisk komponent i præferencen for metamfetamin og ethanol.
Synaptisk plasticitet forbundet med stofafhængighed
Synaptisk plasticitet er muligheden for at ændre styrken af synapsen (størrelsen af ændringen i transmembranpotentialet) som reaktion på aktiveringen af postsynaptiske receptorer. Den indledende dosis af det narkotiske stof potenserer de excitatoriske afferente fibre til dopaminneuronerne i det ventrale tegmentale område. Forstærkningen af excitatoriske glutamatergiske afferenter fra den mediale præfrontale cortex og ventrale hippocampus til de medium spiny neuroner i nucleus accumbens, der udtrykker D1-receptoren, er forbundet med stofsøgning. Dopamin er normalt påkrævet for at fremkalde en sådan plasticitet. Udtryksmekanismerne varierer, og metabotrope glutamatreceptorer kan begrænse forstærkningen. Et karakteristisk træk ved excitatorisk synaptisk transmission er indsættelse af glutamat-AMPA-receptorer og i nogle tilfælde indsættelse af calciumgennemtrængelige AMPA-receptorer uden GluA2 i den postsynaptiske plasmamembran. Den lægemiddelinducerede plasticitet i GABA-transmissionen kommer til udtryk ved en præsynaptisk mekanisme, der ændrer frigivelsen af GABA. Neuroner i nucleus accumbens udtrykker også calciumgennemtrængelige AMPA-receptorer efter eksponering for stoffet, især ved brug af kokain.
Udsættelse for kokain og opiater regulerer det samlede antal funktionelle glutamatergiske synapser på nucleus accumbens af medium spiny neuroner, da tavse synapser udtrykker NMDA-receptoren og ikke udtrykker AMPA-receptoren.
AMPA-receptorerne (α-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolpropionsyre-receptor, AMPAR), der genlokaliseres efter den første eksponering for narkotiske stoffer, erstattes af GluA2-indeholdende receptorer, der syntetiseres de novo. I nucleus accumbens udløser aktiveringen af D1R- og N-methyl-D-aspartat (NMDAR)-receptorerne MAP-kinase-ERK-vejen, som påvirker transkriptionen. Nucleus accumbens-vejene, der ligger til grund for vane og afhængighed, og flere områder ovenfor, der innerverer nucleus accumbens gennem glutamaterge neuroner - den præfrontale cortex, ventral hippocampus, basolateral amygdala og thalamus, modtager dopamin fra dopaminneuroner i den ventrale tegmentale region og ser ud til at være de vigtigste steder for ombygning af dopaminvejene. Det område, der får mest opmærksomhed, er den mediale præfrontale cortex med nedadgående glutamatergiske veje fra den mediale præfrontale cortex til nucleus accumbens og flere andre subkortikale områder, der er forbundet med maladaptiv adfærd og individuel sårbarhed.
For eksempel er histonacetylering forbundet med transkriptionel aktivering, som igen er forbundet med en stigning i afstanden mellem nukleosomer, kontrolleret af histonacetyltransferaser (HAT'er) og histondeacetylaser (HDAC'er). Gentagen kronisk eksponering for kokain eller andre psykostimulanter øger det samlede histonacetyleringsniveau i nucleus accumbens (NAc), et nøgleområde i hjernen, der giver "belønning". En kortvarig stigning i histonacetyleringsniveauet bestemmer en adfærdsmæssig reaktion på kokainbrug ved at ændre udtrykket af BDNF b Cdk5-promotorer. Dette medfører desensibilisering af c-Fos-ekspression.
Synaptisk potentiering blev observeret i de afferente fibre i de projicerede medium spiny neuroner D1 og D2 og blev medieret af den postsynaptiske ekspressionsmekanisme. Induktionsmekanismerne for disse synaptiske ændringer er ikke tilstrækkeligt undersøgt. Ved kronisk eksponering for stoffer kan flere og flere knudepunkter og veje blive involveret. Faktisk bekræfter anatomisk viden og eksperimenter dette koncept.
Stimulering af den mere dorsale prelimbiske region fremmer stofbrug, mens stimulering af den mere ventrale infralimbiske region hæmmer tilbagefald efter neurondød. Begge områder kan lede og begrænse søgningen efter stoffer, afhængigt af den aktuelle situation og patientens oprindelige data. Den forbedrede model tager højde for projektionsvejene for individuelle neuroner i den mediale præfrontale cortex/nucleus accumbens, som forbindes i de prælimbiske og infralimbiske regioner for at nå nucleus accumbens og dens skal. Ved regelmæssig indtagelse af medicin har aktiviteten i den infralimbiske region forrang for aktiviteten i den prælimbiske region, og inaktivering af den infralimbiske region genopretter målbevidst adfærd. Denne model antager, at de sædvanlige indikatorer nås, når der skiftes fra den prælimbiske til den infralimbiske region. Andre områder af den præfrontale cortex er også involveret, f.eks. orbitofrontal cortex, hvis dysfunktion kan bidrage til stofmisbrug. Hvis den mediale præfrontale cortex og den orbitofrontale cortex spiller en rolle i fornyelsen af den affektive værdi af stimuli og handlingsresultatet under målrettet adfærd, kan deres dysfunktion være en del af patologiske tilstande med afhængighed som et nøglesymptom.
Udviklingen af stofafhængighed begynder med det første indtag og konsolideres gradvist under gentagen, men kontrolleret stofbrug. Efterhånden som indtaget øges, bliver brugen af stoffer vital, hvilket fører til tab af kontrol. Denne udvikling kan afhænge af vanedannelsen, som gradvist bliver mere og mere udtalt og i sidste ende kvalificerer sig som en afhængighed.
Det antages, at epigenetiske ændringer, som er fremkaldt af stoffer, bidrager til svækkede cellefunktioner ved at påvirke de processer, der er forbundet med DNA. Det forklarer patogenesen af stofafhængighed. Der er et lovende terapeutisk potentiale i at målrette centrale epigenetiske modifikationer til behandling af afhængighed.
Posttranslationelle modifikationer (PTM) af histoner ændrer den rumlige struktur af kromatin og kontrollerer de processer, der er forbundet med DNA. Histonsubenheder kan modificeres ved acetylering, methylering, fosforylering, ADP-ribosylering, ubiquitylering og sumoylering osv. Histon PTM'er er reversible: De udføres dynamisk af skriveproteiner, som genkendes af læseproteiner, der formidler den cellulære respons, og fjernes af viskelæderproteiner. Udtrykket og funktionen af adskillige skrive-, slette- og læseproteiner er ændret både hos mennesker med afhængighed og i dyremodeller for afhængighed. Genoprettelse af disse proteiners normale funktion ved hjælp af farmakoterapi er en ny niche for udvikling af ny behandling af stofmisbrug.
I fravær af stofbrug modtager de medium spiny neuroner i nucleus accumbens dopaminerge signaler fra det ventrale tegmentale område og glutamatergiske signaler fra flere kortikale og thalamiske områder i hjernen. Disse medium spiny neuroner modtager og integrerer signaler fra belønningssystemet. Og balancen mellem enzymer, der skriver og sletter i kernerne i disse neuroner, sikrer normal behandling af belønningssignaler, som er nødvendige for overlevelse. Der findes to typer medium spiny neuroner i nucleus accumbens: D1-type og D2-type, opkaldt efter den dopaminreceptor, som de overvejende udtrykker. Billedet viser kun neuroner af type D1. Nederst: Kronisk stofbrug forstyrrer balancen mellem regulerende proteiner, der skriver og sletter, hvilket fører til epigenetiske tilpasninger ved visse loci i kernen af medium spiny neuroner.
Tilpasninger og lægemiddelinduktion af transkriptionsfaktorer (f.eks. DFosB) forårsager ændringer i transkriptionen af mange gener, herunder gener, der koder for neurotransmitterreceptorer, cytoskeletale proteiner og ionkanaler. Som et resultat af disse transkriptionelle tilpasninger ændres morfologien af de medium spiny neuroner (f.eks. ses en stigning i den dendritiske rygsøjletæthed), og den fysiologiske funktion af belønningsprocesser ændres også. Dette er grundlaget for adfærdsmæssige fejltilpasninger, der bestemmer afhængighed.
Hjernens belønningskredsløb er ens på tværs af arter og aktiveres af misbrugsmedicin. De vigtigste hjerneområder, der er involveret i den mesolimbiske belønningsvej, er afbildet i hjernen hos mennesker (A) og gnavere (B): dopaminerge neuroner (grønne) i det ventrale tegmentale område (VTA) projicerer til nucleus accumbens (NAC), præfrontal cortex (PFC), amygdala (AMY) og hippocampus (HPC). NAC modtager også glutamatergisk (rød) innervation fra PFC, AMY og HPC. Mens virkningsmekanismerne er specifikke for hvert stof, øger de fleste misbrugsmedicin den dopaminerge signalering fra VTA til andre regioner i belønningskredsløbet. Undersøgelser af genetiske faktorers bidrag til den afhængige fænotype har fokuseret på at identificere markører hos sårbare mennesker, som formodentlig resulterer i ændret følsomhed og funktion af det mesolimbiske dopaminsystem. På den anden side har undersøgelser af epigenetiske mekanismer for stofmisbrug fokuseret på NAC i dyremodeller for afhængighed, da det er en vigtig integrationsregion for givende stimuli.
Afhængighed er en kompleks fænotype, der reguleres af både genetiske og miljømæssige faktorer. Information fra miljøet genkendes af hjernen eller kroppen og fremkalder til gengæld en reaktion, som ofte indebærer ændringer i genekspressionen, som angivet med de blå pile. Disse interaktioner mellem gener og miljø viderebringes af epigenetiske mekanismer, herunder kromatinmodifikationer, DNA-methylering og udtrykket af ikke-kodende RNA'er. Sårbarhed over for stofmisbrug har både genetiske og miljømæssige risikofaktorer, der virker sammen for at frembringe fænotypen, men eksponering for misbrugsmedicin (angivet med den røde pil) er nødvendig for, at adfærdsfænotypen kan opstå. Detaljerne i samspillet mellem gener og miljø gennem hele afhængighedens livscyklus er meget iterative og er stadig ufuldstændigt forstået. AMY, amygdala; HPC, hippocampus; PFC, præfrontal cortex; SNP, single-nucleotide polymorphisms; VTA, ventral tegmental area.
Undersøgelser af selektivt fremavlede rottestammer med høj og lav modtagelighed for morfinafhængighed bekræftede, at en genetisk komponent spiller en rolle i udviklingen af stofafhængighed. Opfølgende undersøgelser og brugen af selektiv avl i dyremodeller afslørede en genetisk komponent i præferencen for metamfetamin og ethanol.
Synaptisk plasticitet forbundet med stofafhængighed
Synaptisk plasticitet er muligheden for at ændre styrken af synapsen (størrelsen af ændringen i transmembranpotentialet) som reaktion på aktiveringen af postsynaptiske receptorer. Den indledende dosis af det narkotiske stof potenserer de excitatoriske afferente fibre til dopaminneuronerne i det ventrale tegmentale område. Forstærkningen af excitatoriske glutamatergiske afferenter fra den mediale præfrontale cortex og ventrale hippocampus til de medium spiny neuroner i nucleus accumbens, der udtrykker D1-receptoren, er forbundet med stofsøgning. Dopamin er normalt påkrævet for at fremkalde en sådan plasticitet. Udtryksmekanismerne varierer, og metabotrope glutamatreceptorer kan begrænse forstærkningen. Et karakteristisk træk ved excitatorisk synaptisk transmission er indsættelse af glutamat-AMPA-receptorer og i nogle tilfælde indsættelse af calciumgennemtrængelige AMPA-receptorer uden GluA2 i den postsynaptiske plasmamembran. Den lægemiddelinducerede plasticitet i GABA-transmissionen kommer til udtryk ved en præsynaptisk mekanisme, der ændrer frigivelsen af GABA. Neuroner i nucleus accumbens udtrykker også calciumgennemtrængelige AMPA-receptorer efter eksponering for stoffet, især ved brug af kokain.
Udsættelse for kokain og opiater regulerer det samlede antal funktionelle glutamatergiske synapser på nucleus accumbens af medium spiny neuroner, da tavse synapser udtrykker NMDA-receptoren og ikke udtrykker AMPA-receptoren.
AMPA-receptorerne (α-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolpropionsyre-receptor, AMPAR), der genlokaliseres efter den første eksponering for narkotiske stoffer, erstattes af GluA2-indeholdende receptorer, der syntetiseres de novo. I nucleus accumbens udløser aktiveringen af D1R- og N-methyl-D-aspartat (NMDAR)-receptorerne MAP-kinase-ERK-vejen, som påvirker transkriptionen. Nucleus accumbens-vejene, der ligger til grund for vane og afhængighed, og flere områder ovenfor, der innerverer nucleus accumbens gennem glutamaterge neuroner - den præfrontale cortex, ventral hippocampus, basolateral amygdala og thalamus, modtager dopamin fra dopaminneuroner i den ventrale tegmentale region og ser ud til at være de vigtigste steder for ombygning af dopaminvejene. Det område, der får mest opmærksomhed, er den mediale præfrontale cortex med nedadgående glutamatergiske veje fra den mediale præfrontale cortex til nucleus accumbens og flere andre subkortikale områder, der er forbundet med maladaptiv adfærd og individuel sårbarhed.
For eksempel er histonacetylering forbundet med transkriptionel aktivering, som igen er forbundet med en stigning i afstanden mellem nukleosomer, kontrolleret af histonacetyltransferaser (HAT'er) og histondeacetylaser (HDAC'er). Gentagen kronisk eksponering for kokain eller andre psykostimulanter øger det samlede histonacetyleringsniveau i nucleus accumbens (NAc), et nøgleområde i hjernen, der giver "belønning". En kortvarig stigning i histonacetyleringsniveauet bestemmer en adfærdsmæssig reaktion på kokainbrug ved at ændre udtrykket af BDNF b Cdk5-promotorer. Dette medfører desensibilisering af c-Fos-ekspression.
Synaptisk potentiering blev observeret i de afferente fibre i de projicerede medium spiny neuroner D1 og D2 og blev medieret af den postsynaptiske ekspressionsmekanisme. Induktionsmekanismerne for disse synaptiske ændringer er ikke tilstrækkeligt undersøgt. Ved kronisk eksponering for stoffer kan flere og flere knudepunkter og veje blive involveret. Faktisk bekræfter anatomisk viden og eksperimenter dette koncept.
Stimulering af den mere dorsale prelimbiske region fremmer stofbrug, mens stimulering af den mere ventrale infralimbiske region hæmmer tilbagefald efter neurondød. Begge områder kan lede og begrænse søgningen efter stoffer, afhængigt af den aktuelle situation og patientens oprindelige data. Den forbedrede model tager højde for projektionsvejene for individuelle neuroner i den mediale præfrontale cortex/nucleus accumbens, som forbindes i de prælimbiske og infralimbiske regioner for at nå nucleus accumbens og dens skal. Ved regelmæssig indtagelse af medicin har aktiviteten i den infralimbiske region forrang for aktiviteten i den prælimbiske region, og inaktivering af den infralimbiske region genopretter målbevidst adfærd. Denne model antager, at de sædvanlige indikatorer nås, når der skiftes fra den prælimbiske til den infralimbiske region. Andre områder af den præfrontale cortex er også involveret, f.eks. orbitofrontal cortex, hvis dysfunktion kan bidrage til stofmisbrug. Hvis den mediale præfrontale cortex og den orbitofrontale cortex spiller en rolle i fornyelsen af den affektive værdi af stimuli og handlingsresultatet under målrettet adfærd, kan deres dysfunktion være en del af patologiske tilstande med afhængighed som et nøglesymptom.
Udviklingen af stofafhængighed begynder med det første indtag og konsolideres gradvist under gentagen, men kontrolleret stofbrug. Efterhånden som indtaget øges, bliver brugen af stoffer vital, hvilket fører til tab af kontrol. Denne udvikling kan afhænge af vanedannelsen, som gradvist bliver mere og mere udtalt og i sidste ende kvalificerer sig som en afhængighed.
Last edited by a moderator: