Nikotin ligner strukturelt og funktionelt en af de vigtigste mediatorer i nervesystemet - acetylcholin, og derfor er det dets agonist: Det kan påvirke en af dets receptortyper - nikotinacetylcholinreceptorer (nAChR) - for at forårsage en reaktion. Det er vigtigt at bemærke, at nAChR er inotrop, hvilket betyder, at når en agonist binder sig til en receptor, lader den en strøm af ioner passere. N-type acetylcholinreceptoren lader primært Na+-ioner passere og i mindre grad divalente kationer. Men den lader slet ikke anioner passere. Alle disse ionstrømme er skabt med det ene formål at starte en kaskade af reaktioner, som igen giver en passende biologisk respons i enhver struktur, der er modtagelig for denne type signaler. Derfor alle virkningerne af nikotin: Det virker ikke på et specifikt system eller en anatomisk region i nervesystemet, men på en af de mest almindelige receptorer i kroppen. Det har adgang til en række forskellige kropsstrukturer, og vigtigst af alt - til centralnervesystemet. En vigtig rolle her spilles af det faktum, at nikotin ganske let passerer gennem blod-hjerne-barrieren (BBB), da nitrogenatomet i det er tertiært, i modsætning til acetylcholin, hvor det er kvaternært, og det er ikke i stand til at trænge gennem biologiske barrierer.
Da nikotin har en direkte effekt på centralnervesystemet, begyndte folk at søge efter årsagen, og de fandt den. Og ikke engang én. De allestedsnærværende genetikere spillede også en rolle: Da de så situationen fra deres side, fandt de langt mere end ét gen, der var relateret til udviklingen af nikotinafhængighed. Molekylærbiologerne stod ikke tilbage - de fandt genstandene for deres opmærksomhed både i og uden for centralnervesystemet.
En af de mest populære årsager er nikotins lighed med acetylkolin. De fleste nAChR'er i centralnervesystemet er placeret præsynaptisk og modulerer frigivelsen af acetylkolin, dopamin, serotonin, glutamat, gamma-aminosmørsyre (GABA) og noradrenalin. nAChR'er kan også være placeret postsynaptisk, f.eks. på dopaminerge neuroner i det ventrale tegmentale område (VTA). De to mest almindeligt udtrykte nAChR'er i hjernen er α4β2 eller α7 nAChR'er. Stimulering af α4β2 nAChR'er på dopaminerge neuroner i det ventrale tegmentale område ændrer deres neurotransmitterproduktion fra tonisk til fasisk tilstand. Denne begivenhed fører for eksempel til en stigning i dopaminfrigivelsen i både de tilstødende kerner og det ventrale tegmentale område, som er begyndelsen på de mesokortikale og mesolimbiske dopaminveje. Det ventrale tegmentale område er meget involveret i belønningssystemer, eller rettere sagt, det er en klynge af mange nervebaner.
Hippocampus.
Hippocampus er en del af det limbiske system. Den deltager i dannelsen af følelser, fastholdelse af opmærksomhed, lagring af korttidshukommelse og omsætning af den til langtidshukommelse. Den danner også rumlig hukommelse, som gør, at vi bedre kan navigere i terrænet og finde den korteste vej til vores destination. Samtidig udfører den de modsatte funktioner: at glemme og filtrere de nødvendige fra de unødvendige oplysninger. Det er værd at nævne, at et af de tidlige diagnostiske tegn på Alzheimers sygdom er tab af volumen af hippocampusvæv. Denne smukke struktur udtrykker store mængder nAchR (synaptisk plasticitet og langtidsaktivitet i hippocampus er forbundet med deres aktivering): Nikotins virkning på disse receptorer efterligner virkningen af en normal mediator. Hippocampus modtager kolinerge afferente projektioner fra dentate gyrus, basalkernerne, frenulum (habenula) og tegmentalområdet. Derudover er det vist, at glukokortikoidreceptorer udtrykkes i hippocampus, samt en hel masse metabotrope glutamatreceptorer, opdelt i AMPA og NMDA afhængigt af deres effekt, samt af deres effekt på excitotoksicitet i 3 grupper: den første gruppe - mGlu1, mGlu5; den anden gruppe - mGlu2, mGlu3; den tredje gruppe - mGlu4, mGlu6, mGlu7, mGlu8.
Stimulering af disse receptorer har en spændende effekt på neuroner, desuden med et øget indhold af Ca2+. Tætheden af ionotrope glutamat AMPA- og NMDA-receptorer er endnu højere der. Det er interessant, at metabotrope receptorer regulerer arbejdet med ionotrope receptorer, aktiverer intracellulære signalkaskader, der fører til ændring af andre proteiner, f.eks. ionkanaler. Dette kan i sidste ende ændre synapsens excitabilitet, for eksempel ved at hæmme neurotransmission eller modulere eller endda fremkalde postsynaptiske reaktioner: Den første gruppe øger NMDA-receptorernes aktivitet og risikoen for excitotoksicitet, mens gruppe 2 og 3 hæmmer disse processer. Excitotoksicitet er en patologisk proces, der fører til beskadigelse og død af nerveceller under påvirkning af neurotransmittere, der kan hyperaktivere NMDA- og AMPA-receptorer. Samtidig aktiverer det overdrevne calciumindtag i cellen en række enzymer (fosfolipaser, endonukleaser, proteaser), der ødelægger cytosoliske strukturer. Overdreven calciumindtagelse fører også til igangsættelse af celleapoptose, som utvivlsomt spiller en rolle i patogenesen af forskellige neurodegenerative sygdomme.
Derudover udtrykker hippocampus orexinreceptorer af den første type (OX1) (til orexiner, der udskilles af hypothalamus og spiller en af nøglerollerne i reguleringen af søvn/vågenhed og også det generelle stofskifte) samt receptorer for leptin, så de vil blive beskrevet i forbindelse med hypothalamus. Der findes arbejder, der viser, at akut og kronisk nikotinindtag forbedrer arbejdshukommelsen, og at blokade af receptorer tværtimod medfører en svækkelse af assimilering og memorering af information hos forsøgspersoner. Ud over disse observationer forbedres nogle kognitive symptomer på Alzheimers sygdom ved klinisk brug af acetylkolinesterasehæmmere. Forhøjede nikotinniveauer påvirker dog ikke selektivt nAChR'er, og der er tegn på, at begge receptorer (nikotin og muskarin) er involveret i indlærings- og hukommelsesprocesser.
Ved hybridisering af mRNA blev det konstateret, at α7- og β2-underenhederne udtrykkes i større antal end de andre, selv om alle typer underenheder generelt er til stede. Samtidig er deres udtryk højere i interneuronerne, men de fleste af de pyramidale viser sig at have et højt indhold af disse underenheder. Dette er vigtigt, fordi det er sammensætningen af nAChR'er, der dikterer deres farmakologiske egenskaber og bestemmer forløbet af ændringer i membranpotentialet, herunder den relative størrelse af ændringer i intracellulært Ca2+. Calciumflowet udefra stimulerer frigivelsen fra de intracellulære reserver. Det er nikotins rolle som regulator og om nødvendigt som forstærker af neurotransmitterens frigivelse. Selvom nAChR'er er ionkanaler for både Na+ og K+, er det en stigning i koncentrationen af intracellulært calcium, der påvirker frigivelsen af transmittere: Der er en stigning i glutamat, et fald i GABA og en stigning i adrenalinniveauet.
Interessant nok giver kombinationen af nikotininduceret præsynaptisk frigivelse af glutamat og postsynaptisk depolarisering (via nikotin alene) en stabil og høj stigning i koncentrationen af intracellulært calcium, hvilket giver den berygtede synaptiske plasticitet.
Ionotrope glutamat AMPA- og NMDA-receptorer kommer blandt andet til udtryk på det postsynaptiske neuron. To former for NMDA-afhængig langtidspotentiering (LTP) i de hippocampale synapser i C1-regionen kan klassificeres efter deres følsomhed over for proteinkinase A (PKA)-hæmmere. Niveauet af PKA spiller en nøglerolle i dannelsen af langtidshukommelse, som hippocampus er ansvarlig for. De molekylære mekanismer for nikotins virkning på hukommelsesdannelsen er endnu ikke fuldt belyst, men der er nogle konklusioner: Korttidshukommelsen estimeres i tidsintervallet op til 2 timer efter træning, langtidshukommelsen overstiger 4. Så når man blev udsat for nikotin, blev niveauet af PKA målt med forskellige tidsintervaller, og det viste sig, at det næsten ikke ændrede sig fra det oprindelige niveau til 2-3 timer. Men lige efter 4 timer steg det ret kraftigt. Stigningen blev også registreret efter 8 og 24 timer.
Afhængigheden af proteinkinase A-niveauet af den tid, der er gået siden indgivelsen af nikotin (venstre - posterior hippocampus, højre -anterior hippocampus). I forsøget blev der givet saltvand og nikotin: ST, NT - indgift af saltvand og nikotin efterfulgt af træning, SH, NH - indgift af nikotin og saltvand efterfulgt af vedligeholdelse under normale forhold.
Så det blev foreslået, at nikotin stimulerer langtidshukommelsen, selv om det ikke er helt klart, præcis hvordan: om det er fokuseret på korttidshukommelsen, som efterfølgende styrker langtidshukommelsen, eller direkte påvirker sidstnævnte. En ting er sikkert - nikotin forstærker akkumuleringen, lagringen og gengivelsen af information fra langtidshukommelsen. Dette bevises også ved at måle niveauet af ekstracellulært regulerede signalkinaser (ERK½), som igen spiller en af hovedrollerne i hukommelsesdannelsen, og deres hæmning gør det ikke muligt for nikotin at modulere hippocampus, hvilket igen bekræfter deres rolle i hukommelsesdannelsen. Indtil videre går alle forklaringer ud på, at α4β2-receptorer udtrykkes i store mængder i hippocampus og sender calcium ind, hvilket ikke kun forårsager depolarisering, men også i nogle tilfælde fungerer som en intracellulær budbringer, der aktiverer signalveje, der involverer PKA og ERK½, hvilket fører til de ovenfor nævnte effekter.
Transmissionen af et spændende signal efterfølges således af en stigning i intracellulært calcium, hvilket forbedrer alle hippocampus' funktioner. Nikotins rolle i modulering af kognitive processer bestemmes også af induktionen af gammafrekvenssvingninger i cortex (30-80 Hz) gennem nikotinreceptorer. En lignende effekt opnås ved aktivering af kainat-receptorer: Dette korrelerer med forbedret indlæring, hukommelse og opmærksomhed. Samtidig hæmmer stimulering af D3-receptorer til dopamin denne rytme. Og generelt virker deres stimulering "modsat" acetylkolin, hvilket forårsager kognitiv depression, forringelse af arbejdshukommelsen og generelt mistænkes for at være en af årsagerne til Alzheimers sygdom, skizofreni og Parkinsons. Antagonister af disse receptorer bruges i nogle tilfælde som antipsykotika.
Ud over nAChR udtrykkes glukokortikoidreceptorer i hippocampus: Nikotin aktiverer det sympatiske system, under dets indflydelse aktiveres binyrerne og frigiver de berygtede glukokortikoider. Ud over deres velkendte roller, såsom at øge blodtrykket, blodsukkerniveauet og hjertefrekvensen, er der en mere interessant effekt: Glukokortikoider øger myokardiets følsomhed over for katekolaminer, men har samtidig en systemisk effekt på katekolaminreceptorer med mange af deres ligander, hvilket forhindrer deres desensibilisering. Kainat-receptorer danner ionkanaler, der er gennemtrængelige for natrium- og kaliumioner. Mængden af natrium og kalium, der kan passere gennem kanalen pr. sekund (deres ledningsevne), svarer til AMPA-receptorens kanaler. Men stigningen og faldet i de postsynaptiske potentialer, der genereres af kainat-receptoren, sker langsommere end for AMPA-receptoren. Kainat-receptorer spiller en rolle på ekstra-synaptiske membraner, især aksoner. Aktivering af disse ekstra-synaptiske receptorer fører til facilitering af aktionspotentialet i hippocampus' mossyfibre og interneuroner. Deres aktivering sker på samme måde som NMDA - en baggrundsstigning i intracellulært calcium på grund af nAChR's virkning samt andre ionotrope glutamatreceptorer generelt, hvilket naturligvis gør neuronernes arbejde mere "dynamisk".
Der er bevis for, at rygning hæmmer MAO, men det har vist sig, at andre tobaksforbrændingsprodukter også hæmmer det, selv om det ikke er indlysende hvilke. Men hvis nikotin indgives ved rygning, er hæmningen af MAO tydelig på begge måder. Derfor kan vi også tale om en effekt på metabotrope serotonin 5-HT4-receptorer, som der er et lille antal af i hippocampus. Mere præcist skal vi ikke tale om selve receptorerne, men om hæmningen af serotoninnedbrydningen, som formidlede dens virkninger. Der er også mange cannabinoide receptorer i hippocampus. For at vide mere om dem kan vi henvise til en undersøgelse, der viste, at aktiveringen af cannabinoide receptorer bidrager til den øgede produktion af acetylkolin i de neuroner, hvor de udtrykkes sammen - hovedsageligt i cortex, hippocampus og striatum. Effekten af nikotin medfører således et fald i hæmning af hippocampus-neuroner. Regelmæssig eksponering for nikotin medfører også en stigning i antallet af receptorer. Når nikotinindtaget ophører, bliver hippocampus derfor deprimeret. Resultatet er nedsat koncentration, opmærksomhed, forringet hukommelse, humørsvingninger og stofskifteforstyrrelser samt forstyrrelse af søvn/vågencyklus.
Præfrontal cortex.
Den dorsale præfrontale cortex er mest forbundet med de områder i hjernen, der er ansvarlige for opmærksomhed, kognitiv aktivitet og motoriske færdigheder, mens den ventrale præfrontale cortex er forbundet med de områder i hjernen, der er ansvarlige for følelser. Den mediale præfrontale cortex deltager i genereringen af den tredje og fjerde fase af den langsomme søvn (disse faser kaldes "dyb søvn"), og dens atrofi er forbundet med en reduktion i forholdet mellem den dybe søvntid og den samlede søvntid. Dette medfører en forringelse af hukommelseskonsolideringen, dvs. overførslen fra korttids- til langtidshukommelse. En af de grundlæggende funktioner i den præfrontale cortex er den komplekse styring af mental og motorisk aktivitet i overensstemmelse med interne mål og planer. Den spiller en vigtig rolle i skabelsen af komplekse kognitive strukturer og handlingsplaner, beslutningstagning, kontrol og regulering af både interne og eksterne aktiviteter som social adfærd og interaktion.
Den præfrontale cortex' kontrolfunktioner kommer til udtryk i differentieringen af modstridende tanker og motiver og valget mellem dem, differentieringen og integrationen af objekter og koncepter, forudsigelsen af konsekvenserne af denne aktivitet og dens justering i overensstemmelse med det ønskede resultat, følelsesmæssig regulering, viljestyring, koncentration af opmærksomheden på de nødvendige objekter. Den præfrontale cortex er stærkt forbundet med det limbiske system, selv om den ikke helt hører til det: Den er mere "rationel". Den sender forbudte signaler, som hjælper den med at holde det limbiske system under kontrol. Med andre ord bestemmer den muligheden for at tænke rationelt og ikke kun med følelser. Når der er nedsat aktivitet eller skader i dette område af hjernen, især i den venstre del, er den præfrontale cortex ikke længere i stand til at påvirke det limbiske system ordentligt, og det kan medføre en øget tilbøjelighed til depression, men kun hvis det limbiske system bliver hyperaktivt. En klassisk illustration af dette kan være patienter, der har fået en blødning i hjernens venstre frontallap. Tres procent af disse patienter udvikler en alvorlig depression inden for det første år efter slagtilfældet. I den forbindelse er der påvist en sammenhæng mellem rygning og depression, opmærksomhedsforstyrrelse og lignende lidelser. Den præfrontale cortex har også gensidige forbindelser med det stamaktiverende system, og de præfrontale regioners funktion afhænger i høj grad af balancen mellem aktivering og hæmning. Den præfrontale cortex er rig på acetylcholinreceptorer, D4, glutamat og GABA. Faktum er, at den præfrontale cortex udfører mange komplekse funktioner, de skal sættes sammen og sorteres, så det er værd at aktivere glutamat eller acetylcholin et sted og bremse dem et andet sted.
Amygdala.
På grund af sine forbindelser med hypothalamus påvirker amygdala det endokrine system såvel som reproduktiv adfærd. Amygdalas funktioner er forbundet med tilvejebringelse af forsvarsadfærd, vegetative, motoriske, følelsesmæssige reaktioner, motivation af betinget refleksadfærd. De er naturligvis direkte relateret til en persons humør, følelser, instinkter og muligvis også til hukommelsen om nylige begivenheder. Amygdala reagerer med mange af sine kerner på visuelle, auditive, interoceptive, olfaktoriske og hudirritationer. Alle disse irritationer påvirker aktiviteten i amygdala-kernerne, dvs. amygdala-kernerne er polysensoriske. Kernens reaktion på eksterne stimuli varer som regel op til 85 ms, dvs. betydeligt mindre end reaktionen på sådanne stimuli i den nye cortex. Amygdala spiller en vigtig rolle i dannelsen af følelser.
Hos mennesker og dyr er denne subkortikale hjernestruktur involveret i dannelsen af både negative (frygt) og positive følelser (glæde), i dannelsen af hukommelse, især nyere og associativ. Forstyrrelser i amygdalas funktion forårsager forskellige former for patologisk frygt, aggression, depression og posttraumatisk chok hos mennesker. Amygdala er rig på glukokortikoidreceptorer og er derfor særlig følsom over for stress. Der er også delta (δ) opioidreceptorer (DOP), der er ansvarlige for analgesi, antidepressive virkninger, fysisk afhængighed og kappa-opioidreceptorer (KOP), der forårsager aforia, myose, hæmning af ADH-produktion. Når opioidreceptoren aktiveres, hæmmes adenylatcyklase, som spiller en vigtig rolle i syntesen af den sekundære cAMP-budbringer (cAMP) samt i reguleringen af ionkanaler. Lukningen af potentialafhængige calciumkanaler i det præsynaptiske neuron fører til et fald i frigivelsen af excitatoriske neurotransmittere (som f.eks. glutamat). Og aktiveringen af kaliumkanaler i det postsynaptiske neuron fører til hyperpolarisering af membranen. Dette reducerer neuronets følsomhed over for excitatoriske neurotransmittere. Systemisk indgivelse af nikotin medfører frigivelse af endogene opioider (endorfiner, enkephaliner og dinorfiner).
Desuden fremkalder systemisk indgift af nikotin frigivelse af methionin-enkephalin i rygmarvens dorsalhorn. Nikotin har således akutte neurofysiologiske virkninger, herunder en antinociceptiv effekt, og har også evnen til at aktivere hypothalamus-hypofyse-binyre-aksen (HPA). Inddragelsen af det endogene opioidsystem i analgesi medieres af α4β2 og α7 nAChR'er, mens aktiveringen af HGH-aksen medieres af α4β2, ikke α7. Det får forskerne til at tro, at nikotins virkning på endogene opioidsystemer er medieret af α7 og ikke α4β2. Opioidreceptorantagonisten naloxon (NLX) forårsager nikotinabstinens efter gentagen administration, og NLX-induceret nikotinabstinens hæmmes af indførelsen af en opioidreceptorantagonist. NLX-induceret nikotinabstinens hæmmes også af indgift af en α7-antagonist, men ikke af en α4β2-antagonist. For at opsummere indikerer disse data, at NLX-induceret analgesi og udvikling af fysisk afhængighed medierer endogene opioidsystemer gennem a7 nAchRsF. Glutamat AMPA-receptorer såvel som receptorer for oxytocin, der aktiverer amygdala gennem dens receptorer, og selve det faktum at aktivere amygdala, forårsager de samme effekter: angstreduktion og fremme af sociale interaktioner, stimulerende effekt. Interessant nok modulerer receptorerne for neuropeptid Y GABA- og NMDA-receptorernes arbejde, hvilket i sidste ende har den allerede nævnte stimulerende effekt.
I amygdala er der en høj tæthed af D1-receptorer, som er forbundet med G-proteiner og aktiverer adenylatcyklase. De har også postsynaptisk hæmning, hvilket er en fremragende "sikring" på grund af det faktum, at overstimulering af amygdala ved depression og kronisk stress er forbundet med øget angst og aggression. Det er netop på grund af dannelsen af følelser som reaktion på indtagelse af nikotin og dannelsen af hukommelse, reaktioner og reflekser. Amygdala spiller en vigtig rolle i nikotinafhængighed og formidlingen af dens virkninger.
Hypothalamus.
Det sidste af de vigtigste mål for nikotin i centralnervesystemet er hypothalamus. Kontakt med nikotin aktiverer POMK-neuroner, som ifølge en artikel i Science reducerer appetitten gennem deres aktivering. POMK-neuroner er også involveret i smertestillende reaktioner, som blev beskrevet ovenfor. Derudover øger nikotin udskillelsen af neuropeptid Y. Det er dog ikke alt, der er klart omkring neuropeptidet, hvilket vi vil se nærmere på nedenfor. Hypothalamus udtrykker også receptorer for leptin, for orexiner (OX2), og desuden udskiller den også orexiner. Orexiner (også kendt som hypokretiner 1 og 2) spiller en rolle i reguleringen af appetit, søvn og afhængighed af visse narkotiske stoffer. Hvis der er mangel på orexiner, udvikles narkolepsi og fedme, på trods af at der kan være appetitløshed. Hvis der er et overskud af orexiner, er der tværtimod tale om søvnløshed og anoreksi. Orexinaktivitet er også forbundet med metaboliske processer (lipolyse), forhøjet blodtryk og endda med processerne til regulering af menstruationscyklussen hos kvinder og regulering af genekspression i sertoliceller hos mænd. De ser også ud til at reagere på blodsukkerniveauet.
Det har vist sig, at kronisk nikotinindtagelse øger niveauet af orexiner, selv om det ikke er tydeligt hvordan. Forfatterne begrænser sig til at mene, at effekten sker gennem en α4β2-afhængig mekanisme, som blev afsløret af mere end én immunhistokemisk metode. Den vigtigste indikator var niveauet af MRNA-underenheder af nikotinreceptoren. Personligt vil jeg antage, at alt dette skyldes aktivering af orexin-neuroner (der er i øvrigt ikke så mange af dem, kun et par tusinde pr. hjerne, men de har projektioner til andre vigtige zoner).
Det skal nævnes, at indtagelse af nikotin medfører frigivelse af noradrenalin fra hypothalamus' paraventrikulære kerne. Det samme sker i øvrigt samtidig i amygdala gennem NMDA-potentiering og gennem kaskader, der involverer nitrogenoxid. Da hypothalamus er meget tæt forbundet med hypofysen, er det vigtigt at bemærke, at man i eksperimenter med hypofysens interaktion med nikotin endelig fandt ud af, at oxytocin frigives separat fra vasopressin, og at nikotin specifikt forårsager en stigning i frigivelsen af sidstnævnte. Disse oplysninger var vigtige for menneskeheden - det forklarede de uklare virkninger: intrakarotid eller intravenøs administration af nikotin blev ledsaget af en stigning i blodtrykket, og intraspinal administration af små doser blev ledsaget af et fald, og vi vender tilbage til disse virkninger i næste del af artiklen.
"Perifere" virkninger af nikotin.
Det er kendt, at nikotin aktiverer det sympatiske system, og generelt er alle følgende begivenheder forudsigelige: blodtrykket stiger, hjertefrekvensen stiger, mobiliteten og angsten stiger på grund af binyrernes produktion af glukokortikoider. I mellemtiden har glukokortikoider den egenskab, at de regulerer inflammation og immunrespons. De øger neutrofilopoiesen og øger indholdet af neutrofile granulocytter i blodet. De forbedrer også responsen på de neutrofile cellers udvikling i knoglemarven på vækstfaktorerne G-CSF og GM-CSF og på interleukiner, reducerer den skadelige effekt af stråling og kemoterapi af ondartede tumorer på knoglemarven og reducerer graden af neutropeni forårsaget af disse effekter. På grund af dette anvendes glukokortikoider i vid udstrækning i medicin til neutropeni forårsaget af kemoterapi og strålebehandling og til leukæmier og lymfoproliferative sygdomme. Men det er ikke alt: Acetylcholin er en præganglionær mediator i det sympatiske system, som forårsager frigivelse af adrenalin og dets sympatiske virkninger. De hæmmer aktiviteten af forskellige vævsødelæggende enzymer - proteaser og nukleaser, matrixmetalloproteinaser, hyaluronidase, fosfolipase A2 og andre, hæmmer syntesen af prostaglandiner, kininer, leukotriener og andre inflammatoriske mediatorer fra arachidonsyre. De reducerer også permeabiliteten af vævsbarrierer og karvægge, hæmmer udskillelsen af væske og protein i inflammationsfokus, migrationen af leukocytter til fokus (kemotaksi) og spredningen af bindevæv i fokus, stabiliserer cellemembraner, hæmmer lipidperoxidation, dannelsen af frie radikaler i inflammationsfokus og mange andre processer, der spiller en rolle i inflammationsudviklingen. Manifestationen af immunstimulerende eller immunundertrykkende effekter afhænger af koncentrationen af glukokortikoidhormoner i blodet. Faktum er, at subpopulationen af T-suppressorer er betydeligt mere følsom over for de deprimerende virkninger af lave koncentrationer af glukokortikoider end subpopulationerne af T-hjælpere og T-dræbere samt B-celler.
Det er også værd at nævne, at da nikotin har en særlig vasokonstriktorisk effekt, kan nogle problemer være direkte relateret til utilstrækkelig blodforsyning til fosteret hos gravide kvinder. Der er en sammenhæng mellem rygning under graviditeten og fedmeudvikling hos barnet i gennemsnit i 9-årsalderen. Det vides ikke, om det skyldes nikotins virkning på den udviklende hypothalamus og dermed forstyrrelser i det endokrine system, men indtil videre er denne hypotese den mest almindelige. Et bekræftet eksempel på den endokrinologiske effekt af nikotin specifikt (i alle de præsenterede eksperimenter injiceres gravide/ammende kvinder med nikotinsalte på forskellige måder) på fosteret kan være det faktum, at det forårsager forstyrrelser i aktiviteten af biskjoldbruskkirtelceller hos fosteret sammen med en stigning i aktiviteten af skjoldbruskkirtelceller. Sammen med aktiveringen af både moderens og fosterets sympatiske system kan det forklare, hvorfor børn af mødre, der udsættes for nikotin, ofte er hyperaktive, lunefulde og irritable. Denne effekt er stadig tydelig i den første levemåned hos rotter, men der er ikke foretaget yderligere undersøgelser.
Der opstår andre problemer i forbindelse med hyperaktivitet i en tidlig alder: aktiviteten af neuronale promotorfunktioner hæmmes; barnet græder overdrevent og bliver derefter apatisk og sløvt; bleghed; i alvorlige tilfælde har barnet søvnmangel; forsinket hukommelse og indlæringsproblemer (ligesom hyperaktivitet anses astma hos børn også for at være forårsaget af nikotin. Det forekommer dog også hos børn af mødre, der oplevede stress under graviditeten).
Nikotin forårsager også en stigning i antallet af dopaminerge neuroner og dopaminreceptorer i den prænatale periode, hvilket ikke er en positiv begivenhed for fosteret: Efter fødslen, før eller senere (under amning og efter ophør, mens moderens nikotinforbrug fortsætter), vil indtaget ophøre, og mængden af dopamin vil falde, og det vil være skadeligt for alle involverede. Mødre, der udsættes for nikotin, føder børn med en reduceret kropsvægt. Men det er ikke så interessant som det faktum, at de også har et øget indhold af TGF-β og nitrogenoxid - markører for inflammation. Nitrogenoxid frigives formentlig ved hjælp af den mekanisme, der omtales i artiklen. De forsinkede konsekvenser omfatter også det faktum, at afkom af "nikotinbrugere" er mere tilbøjelige til at danne en hypertensiv fænotype: Prænatal eksponering for nikotin aktiverer mekanismen for DNA-methylering, som regulerer udtrykket af angiotensin-II-receptorgener (AT-1aR, men ikke AT-1bR).
Oxidativt stress og apoptose på grund af nikotinbrug.
I cigaretrøg er der nitrogen- og kulstofmonoxider samt en masse andre stoffer (blandt dem er der kun stoffer fra listen over kræftfremkaldende stoffer). Der er også harpiks, som simpelthen ikke tillader, at gasudvekslingen sker normalt i lungerne. Apoptose opstår specifikt på grund af aktivering af caspase-3 af aktive iltformer; forresten blokeres denne kaskade med succes af ascorbinsyre. Nikotin i sig selv er ikke på listen over kræftfremkaldende stoffer, og ikke alene forårsager det ikke apoptose, det forhindrer det også. Det har en mere cytobeskyttende effekt, især på neuroner. Rygning i sig selv er en slags immunosuppressiv faktor, og ved at undertrykke immunresponsen øges risikoen for at udvikle forskellige tumorer.
Dysplasiprocesserne udvikler sig hos patienter med rygehistorie på grund af det faktum, at harpikserne sætter sig på væggene i bronkierne, alveolerne, gasudvekslingen bliver vanskelig - og så begynder cellerne at sprede sig. Desuden er der en undersøgelse, der viser, at hvis en person fortsætter med at ryge under kemoterapi/strålebehandling, reduceres behandlingens effektivitet betydeligt på grund af nikotininduceret resistens. Ved at undertrykke immunforsvaret øger nikotin og andre tobaksforbrændingsprodukter risikoen for spredning af allerede eksisterende kræftceller, uanset hvor de befinder sig. Derudover lever tumorceller hovedsageligt af glykolyse, så vasokonstriktion forårsager hypoxi i organet, dets funktion forringes, mens kræftceller trives der. Den mest almindelige kræftform hos rygere er lungekræft, fordi det er her, de vigtigste forbrændingsprodukter sætter sig, foruden nikotin.
Blandt andet er nikotins virkning på immunsystemet af stor interesse. Du kan finde forskellige udsagn om dette emne, som let kan forvirre dig. Lad os prøve at finde ud af det nikotin reducerer den systemiske immunitet, men øger den lokale immunitet - for eksempel bruges nikotin til Crohns sygdom, det vil sige colitis forårsaget af toksinet Clostridium Difficile (men ikke fra ileitis), hvilket øger niveauet af IL-4, substans P og andre pro-inflammatoriske peptider. Men i tilfælde af forbrændinger reducerer det mængden af proinflammatoriske cytokiner, som dannes i overdreven grad ved termiske skader (vi mener kontrolgrupper, der havde forbrændinger på mindst 30 % af kropsoverfladen, så den proinflammatoriske reaktion havde en systemisk karakter). Toll-lignende receptorer spiller en vigtig rolle i udviklingen af sepsis, og ved intraperitoneal indgift af nikotin (400 µg/kg) fandt man ud af, at det hæmmer disse receptorer gennem a7nAchR ved at aktivere phosphoinositid-3-kinase. Det kan dog diskuteres, om det er godt eller skidt i forbindelse med en infektion. Ved hjælp af den samme a7nAchR reducerer det overraskende nok forløbet af fedme.
Desuden er det mindre sandsynligt, at rygende diabetikere/fede mennesker får colitis ulcerosa, som også opstår som følge af lokal inflammation. På samme antiinflammatoriske måde beskytter α7nAchR nyrerne mod iskæmi ved at reducere mængden af tumornekrosefaktor alfa, forskellige kemokiner og forhindrer også neutrofil infiltration. På trods af dette er spørgsmålet om fødslen af børn med et øget indhold af inflammatoriske markører stadig åbent.
Hvad angår genetik, indikerer aktuelle data, at nikotin kan regulere udtrykket af gener/proteiner, der er involveret i forskellige funktioner, såsom ERK1/2, CREB og C-FOS, og også modulere nogle biokemiske veje, for eksempel med mitogen-aktiveret proteinkinase A (MARK), signalering af phosphatidylinositolphosphatase, en signalerende vækstfaktor og ubiquitin-proteasom-veje. De tre gener, der er forbundet med nikotinafhængighed, er østrogenreceptor 1 (ESR1), arrestin beta 1 (ARRB1) og ARRB2. ESR1, som er en specifik nuklear kønshormonreceptor, er vidt udbredt i de dopaminerge neuroner i mellemhjernen og kan modulere frigivelsen af neurotransmittere i hjernens belønningssystem. Derudover spiller ESR1 også en vigtig rolle i apoptoseprocessen. ARRB1 og ARRB2 bruges i vid udstrækning som bygningsproteiner. De kan regulere flere intracellulære signalproteiner, der er involveret i celleproliferation og -differentiering, og spiller en afgørende rolle i nikotins mitogene og anti-apoptotiske egenskaber. Eksperimenter blev udført på rotter med eksponering for nikotin og derefter pludselig afbrydelse af indtaget (3,2 mg / kg / dag, 14 dage): intakte hunner viste angst og stigning i ekspression af CRF-, UCN- og DRD1-gener. Under nikotinadministration viste intakte hunner et fald i CRF-R1, CRF-R2, Drd3, Esr2 genekspression og en stigning i CRF-BP. Dette resultatmønster var fraværende hos kvinder med ovariektomi.
Disse processer er lokaliseret i nucleus accumbens. Med andre ord blev stress-associerede gener aktiveret i nucleus accumbens, da man stoppede med at give nikotin. Forholdet til nikotin er også i høj grad bestemt af en enkeltnukleotidpolymorfi i rs16969968-genet, et gen, der koder for α5-underenheden af acetylkolinreceptoren. Forsøgspersonerne blev bedt om regelmæssigt at ryge cigaretter, der indeholdt nikotin (0,60 mg) og placebo (<0,05 mg). Homozygoter, der bar den analyserede allel (G: G), viste en signifikant reduceret puff-volumen, mens bærere af polymorfe alleler (A: G eller A: A) inhalerede en tilsvarende volumen af både placebo og rigtige cigaretter. De opnåede data tyder på, at volumen af et pust kan være et mere nyttigt objektivt fænotypisk kriterium end antallet af cigaretter pr. dag.
Da nikotin har en direkte effekt på centralnervesystemet, begyndte folk at søge efter årsagen, og de fandt den. Og ikke engang én. De allestedsnærværende genetikere spillede også en rolle: Da de så situationen fra deres side, fandt de langt mere end ét gen, der var relateret til udviklingen af nikotinafhængighed. Molekylærbiologerne stod ikke tilbage - de fandt genstandene for deres opmærksomhed både i og uden for centralnervesystemet.
En af de mest populære årsager er nikotins lighed med acetylkolin. De fleste nAChR'er i centralnervesystemet er placeret præsynaptisk og modulerer frigivelsen af acetylkolin, dopamin, serotonin, glutamat, gamma-aminosmørsyre (GABA) og noradrenalin. nAChR'er kan også være placeret postsynaptisk, f.eks. på dopaminerge neuroner i det ventrale tegmentale område (VTA). De to mest almindeligt udtrykte nAChR'er i hjernen er α4β2 eller α7 nAChR'er. Stimulering af α4β2 nAChR'er på dopaminerge neuroner i det ventrale tegmentale område ændrer deres neurotransmitterproduktion fra tonisk til fasisk tilstand. Denne begivenhed fører for eksempel til en stigning i dopaminfrigivelsen i både de tilstødende kerner og det ventrale tegmentale område, som er begyndelsen på de mesokortikale og mesolimbiske dopaminveje. Det ventrale tegmentale område er meget involveret i belønningssystemer, eller rettere sagt, det er en klynge af mange nervebaner.
Hippocampus.
Hippocampus er en del af det limbiske system. Den deltager i dannelsen af følelser, fastholdelse af opmærksomhed, lagring af korttidshukommelse og omsætning af den til langtidshukommelse. Den danner også rumlig hukommelse, som gør, at vi bedre kan navigere i terrænet og finde den korteste vej til vores destination. Samtidig udfører den de modsatte funktioner: at glemme og filtrere de nødvendige fra de unødvendige oplysninger. Det er værd at nævne, at et af de tidlige diagnostiske tegn på Alzheimers sygdom er tab af volumen af hippocampusvæv. Denne smukke struktur udtrykker store mængder nAchR (synaptisk plasticitet og langtidsaktivitet i hippocampus er forbundet med deres aktivering): Nikotins virkning på disse receptorer efterligner virkningen af en normal mediator. Hippocampus modtager kolinerge afferente projektioner fra dentate gyrus, basalkernerne, frenulum (habenula) og tegmentalområdet. Derudover er det vist, at glukokortikoidreceptorer udtrykkes i hippocampus, samt en hel masse metabotrope glutamatreceptorer, opdelt i AMPA og NMDA afhængigt af deres effekt, samt af deres effekt på excitotoksicitet i 3 grupper: den første gruppe - mGlu1, mGlu5; den anden gruppe - mGlu2, mGlu3; den tredje gruppe - mGlu4, mGlu6, mGlu7, mGlu8.
Stimulering af disse receptorer har en spændende effekt på neuroner, desuden med et øget indhold af Ca2+. Tætheden af ionotrope glutamat AMPA- og NMDA-receptorer er endnu højere der. Det er interessant, at metabotrope receptorer regulerer arbejdet med ionotrope receptorer, aktiverer intracellulære signalkaskader, der fører til ændring af andre proteiner, f.eks. ionkanaler. Dette kan i sidste ende ændre synapsens excitabilitet, for eksempel ved at hæmme neurotransmission eller modulere eller endda fremkalde postsynaptiske reaktioner: Den første gruppe øger NMDA-receptorernes aktivitet og risikoen for excitotoksicitet, mens gruppe 2 og 3 hæmmer disse processer. Excitotoksicitet er en patologisk proces, der fører til beskadigelse og død af nerveceller under påvirkning af neurotransmittere, der kan hyperaktivere NMDA- og AMPA-receptorer. Samtidig aktiverer det overdrevne calciumindtag i cellen en række enzymer (fosfolipaser, endonukleaser, proteaser), der ødelægger cytosoliske strukturer. Overdreven calciumindtagelse fører også til igangsættelse af celleapoptose, som utvivlsomt spiller en rolle i patogenesen af forskellige neurodegenerative sygdomme.
Derudover udtrykker hippocampus orexinreceptorer af den første type (OX1) (til orexiner, der udskilles af hypothalamus og spiller en af nøglerollerne i reguleringen af søvn/vågenhed og også det generelle stofskifte) samt receptorer for leptin, så de vil blive beskrevet i forbindelse med hypothalamus. Der findes arbejder, der viser, at akut og kronisk nikotinindtag forbedrer arbejdshukommelsen, og at blokade af receptorer tværtimod medfører en svækkelse af assimilering og memorering af information hos forsøgspersoner. Ud over disse observationer forbedres nogle kognitive symptomer på Alzheimers sygdom ved klinisk brug af acetylkolinesterasehæmmere. Forhøjede nikotinniveauer påvirker dog ikke selektivt nAChR'er, og der er tegn på, at begge receptorer (nikotin og muskarin) er involveret i indlærings- og hukommelsesprocesser.
Ved hybridisering af mRNA blev det konstateret, at α7- og β2-underenhederne udtrykkes i større antal end de andre, selv om alle typer underenheder generelt er til stede. Samtidig er deres udtryk højere i interneuronerne, men de fleste af de pyramidale viser sig at have et højt indhold af disse underenheder. Dette er vigtigt, fordi det er sammensætningen af nAChR'er, der dikterer deres farmakologiske egenskaber og bestemmer forløbet af ændringer i membranpotentialet, herunder den relative størrelse af ændringer i intracellulært Ca2+. Calciumflowet udefra stimulerer frigivelsen fra de intracellulære reserver. Det er nikotins rolle som regulator og om nødvendigt som forstærker af neurotransmitterens frigivelse. Selvom nAChR'er er ionkanaler for både Na+ og K+, er det en stigning i koncentrationen af intracellulært calcium, der påvirker frigivelsen af transmittere: Der er en stigning i glutamat, et fald i GABA og en stigning i adrenalinniveauet.
Interessant nok giver kombinationen af nikotininduceret præsynaptisk frigivelse af glutamat og postsynaptisk depolarisering (via nikotin alene) en stabil og høj stigning i koncentrationen af intracellulært calcium, hvilket giver den berygtede synaptiske plasticitet.
Ionotrope glutamat AMPA- og NMDA-receptorer kommer blandt andet til udtryk på det postsynaptiske neuron. To former for NMDA-afhængig langtidspotentiering (LTP) i de hippocampale synapser i C1-regionen kan klassificeres efter deres følsomhed over for proteinkinase A (PKA)-hæmmere. Niveauet af PKA spiller en nøglerolle i dannelsen af langtidshukommelse, som hippocampus er ansvarlig for. De molekylære mekanismer for nikotins virkning på hukommelsesdannelsen er endnu ikke fuldt belyst, men der er nogle konklusioner: Korttidshukommelsen estimeres i tidsintervallet op til 2 timer efter træning, langtidshukommelsen overstiger 4. Så når man blev udsat for nikotin, blev niveauet af PKA målt med forskellige tidsintervaller, og det viste sig, at det næsten ikke ændrede sig fra det oprindelige niveau til 2-3 timer. Men lige efter 4 timer steg det ret kraftigt. Stigningen blev også registreret efter 8 og 24 timer.
Afhængigheden af proteinkinase A-niveauet af den tid, der er gået siden indgivelsen af nikotin (venstre - posterior hippocampus, højre -anterior hippocampus). I forsøget blev der givet saltvand og nikotin: ST, NT - indgift af saltvand og nikotin efterfulgt af træning, SH, NH - indgift af nikotin og saltvand efterfulgt af vedligeholdelse under normale forhold.
Så det blev foreslået, at nikotin stimulerer langtidshukommelsen, selv om det ikke er helt klart, præcis hvordan: om det er fokuseret på korttidshukommelsen, som efterfølgende styrker langtidshukommelsen, eller direkte påvirker sidstnævnte. En ting er sikkert - nikotin forstærker akkumuleringen, lagringen og gengivelsen af information fra langtidshukommelsen. Dette bevises også ved at måle niveauet af ekstracellulært regulerede signalkinaser (ERK½), som igen spiller en af hovedrollerne i hukommelsesdannelsen, og deres hæmning gør det ikke muligt for nikotin at modulere hippocampus, hvilket igen bekræfter deres rolle i hukommelsesdannelsen. Indtil videre går alle forklaringer ud på, at α4β2-receptorer udtrykkes i store mængder i hippocampus og sender calcium ind, hvilket ikke kun forårsager depolarisering, men også i nogle tilfælde fungerer som en intracellulær budbringer, der aktiverer signalveje, der involverer PKA og ERK½, hvilket fører til de ovenfor nævnte effekter.
Transmissionen af et spændende signal efterfølges således af en stigning i intracellulært calcium, hvilket forbedrer alle hippocampus' funktioner. Nikotins rolle i modulering af kognitive processer bestemmes også af induktionen af gammafrekvenssvingninger i cortex (30-80 Hz) gennem nikotinreceptorer. En lignende effekt opnås ved aktivering af kainat-receptorer: Dette korrelerer med forbedret indlæring, hukommelse og opmærksomhed. Samtidig hæmmer stimulering af D3-receptorer til dopamin denne rytme. Og generelt virker deres stimulering "modsat" acetylkolin, hvilket forårsager kognitiv depression, forringelse af arbejdshukommelsen og generelt mistænkes for at være en af årsagerne til Alzheimers sygdom, skizofreni og Parkinsons. Antagonister af disse receptorer bruges i nogle tilfælde som antipsykotika.
Ud over nAChR udtrykkes glukokortikoidreceptorer i hippocampus: Nikotin aktiverer det sympatiske system, under dets indflydelse aktiveres binyrerne og frigiver de berygtede glukokortikoider. Ud over deres velkendte roller, såsom at øge blodtrykket, blodsukkerniveauet og hjertefrekvensen, er der en mere interessant effekt: Glukokortikoider øger myokardiets følsomhed over for katekolaminer, men har samtidig en systemisk effekt på katekolaminreceptorer med mange af deres ligander, hvilket forhindrer deres desensibilisering. Kainat-receptorer danner ionkanaler, der er gennemtrængelige for natrium- og kaliumioner. Mængden af natrium og kalium, der kan passere gennem kanalen pr. sekund (deres ledningsevne), svarer til AMPA-receptorens kanaler. Men stigningen og faldet i de postsynaptiske potentialer, der genereres af kainat-receptoren, sker langsommere end for AMPA-receptoren. Kainat-receptorer spiller en rolle på ekstra-synaptiske membraner, især aksoner. Aktivering af disse ekstra-synaptiske receptorer fører til facilitering af aktionspotentialet i hippocampus' mossyfibre og interneuroner. Deres aktivering sker på samme måde som NMDA - en baggrundsstigning i intracellulært calcium på grund af nAChR's virkning samt andre ionotrope glutamatreceptorer generelt, hvilket naturligvis gør neuronernes arbejde mere "dynamisk".
Der er bevis for, at rygning hæmmer MAO, men det har vist sig, at andre tobaksforbrændingsprodukter også hæmmer det, selv om det ikke er indlysende hvilke. Men hvis nikotin indgives ved rygning, er hæmningen af MAO tydelig på begge måder. Derfor kan vi også tale om en effekt på metabotrope serotonin 5-HT4-receptorer, som der er et lille antal af i hippocampus. Mere præcist skal vi ikke tale om selve receptorerne, men om hæmningen af serotoninnedbrydningen, som formidlede dens virkninger. Der er også mange cannabinoide receptorer i hippocampus. For at vide mere om dem kan vi henvise til en undersøgelse, der viste, at aktiveringen af cannabinoide receptorer bidrager til den øgede produktion af acetylkolin i de neuroner, hvor de udtrykkes sammen - hovedsageligt i cortex, hippocampus og striatum. Effekten af nikotin medfører således et fald i hæmning af hippocampus-neuroner. Regelmæssig eksponering for nikotin medfører også en stigning i antallet af receptorer. Når nikotinindtaget ophører, bliver hippocampus derfor deprimeret. Resultatet er nedsat koncentration, opmærksomhed, forringet hukommelse, humørsvingninger og stofskifteforstyrrelser samt forstyrrelse af søvn/vågencyklus.
Præfrontal cortex.
Den dorsale præfrontale cortex er mest forbundet med de områder i hjernen, der er ansvarlige for opmærksomhed, kognitiv aktivitet og motoriske færdigheder, mens den ventrale præfrontale cortex er forbundet med de områder i hjernen, der er ansvarlige for følelser. Den mediale præfrontale cortex deltager i genereringen af den tredje og fjerde fase af den langsomme søvn (disse faser kaldes "dyb søvn"), og dens atrofi er forbundet med en reduktion i forholdet mellem den dybe søvntid og den samlede søvntid. Dette medfører en forringelse af hukommelseskonsolideringen, dvs. overførslen fra korttids- til langtidshukommelse. En af de grundlæggende funktioner i den præfrontale cortex er den komplekse styring af mental og motorisk aktivitet i overensstemmelse med interne mål og planer. Den spiller en vigtig rolle i skabelsen af komplekse kognitive strukturer og handlingsplaner, beslutningstagning, kontrol og regulering af både interne og eksterne aktiviteter som social adfærd og interaktion.
Den præfrontale cortex' kontrolfunktioner kommer til udtryk i differentieringen af modstridende tanker og motiver og valget mellem dem, differentieringen og integrationen af objekter og koncepter, forudsigelsen af konsekvenserne af denne aktivitet og dens justering i overensstemmelse med det ønskede resultat, følelsesmæssig regulering, viljestyring, koncentration af opmærksomheden på de nødvendige objekter. Den præfrontale cortex er stærkt forbundet med det limbiske system, selv om den ikke helt hører til det: Den er mere "rationel". Den sender forbudte signaler, som hjælper den med at holde det limbiske system under kontrol. Med andre ord bestemmer den muligheden for at tænke rationelt og ikke kun med følelser. Når der er nedsat aktivitet eller skader i dette område af hjernen, især i den venstre del, er den præfrontale cortex ikke længere i stand til at påvirke det limbiske system ordentligt, og det kan medføre en øget tilbøjelighed til depression, men kun hvis det limbiske system bliver hyperaktivt. En klassisk illustration af dette kan være patienter, der har fået en blødning i hjernens venstre frontallap. Tres procent af disse patienter udvikler en alvorlig depression inden for det første år efter slagtilfældet. I den forbindelse er der påvist en sammenhæng mellem rygning og depression, opmærksomhedsforstyrrelse og lignende lidelser. Den præfrontale cortex har også gensidige forbindelser med det stamaktiverende system, og de præfrontale regioners funktion afhænger i høj grad af balancen mellem aktivering og hæmning. Den præfrontale cortex er rig på acetylcholinreceptorer, D4, glutamat og GABA. Faktum er, at den præfrontale cortex udfører mange komplekse funktioner, de skal sættes sammen og sorteres, så det er værd at aktivere glutamat eller acetylcholin et sted og bremse dem et andet sted.
Amygdala.
På grund af sine forbindelser med hypothalamus påvirker amygdala det endokrine system såvel som reproduktiv adfærd. Amygdalas funktioner er forbundet med tilvejebringelse af forsvarsadfærd, vegetative, motoriske, følelsesmæssige reaktioner, motivation af betinget refleksadfærd. De er naturligvis direkte relateret til en persons humør, følelser, instinkter og muligvis også til hukommelsen om nylige begivenheder. Amygdala reagerer med mange af sine kerner på visuelle, auditive, interoceptive, olfaktoriske og hudirritationer. Alle disse irritationer påvirker aktiviteten i amygdala-kernerne, dvs. amygdala-kernerne er polysensoriske. Kernens reaktion på eksterne stimuli varer som regel op til 85 ms, dvs. betydeligt mindre end reaktionen på sådanne stimuli i den nye cortex. Amygdala spiller en vigtig rolle i dannelsen af følelser.
Hos mennesker og dyr er denne subkortikale hjernestruktur involveret i dannelsen af både negative (frygt) og positive følelser (glæde), i dannelsen af hukommelse, især nyere og associativ. Forstyrrelser i amygdalas funktion forårsager forskellige former for patologisk frygt, aggression, depression og posttraumatisk chok hos mennesker. Amygdala er rig på glukokortikoidreceptorer og er derfor særlig følsom over for stress. Der er også delta (δ) opioidreceptorer (DOP), der er ansvarlige for analgesi, antidepressive virkninger, fysisk afhængighed og kappa-opioidreceptorer (KOP), der forårsager aforia, myose, hæmning af ADH-produktion. Når opioidreceptoren aktiveres, hæmmes adenylatcyklase, som spiller en vigtig rolle i syntesen af den sekundære cAMP-budbringer (cAMP) samt i reguleringen af ionkanaler. Lukningen af potentialafhængige calciumkanaler i det præsynaptiske neuron fører til et fald i frigivelsen af excitatoriske neurotransmittere (som f.eks. glutamat). Og aktiveringen af kaliumkanaler i det postsynaptiske neuron fører til hyperpolarisering af membranen. Dette reducerer neuronets følsomhed over for excitatoriske neurotransmittere. Systemisk indgivelse af nikotin medfører frigivelse af endogene opioider (endorfiner, enkephaliner og dinorfiner).
Desuden fremkalder systemisk indgift af nikotin frigivelse af methionin-enkephalin i rygmarvens dorsalhorn. Nikotin har således akutte neurofysiologiske virkninger, herunder en antinociceptiv effekt, og har også evnen til at aktivere hypothalamus-hypofyse-binyre-aksen (HPA). Inddragelsen af det endogene opioidsystem i analgesi medieres af α4β2 og α7 nAChR'er, mens aktiveringen af HGH-aksen medieres af α4β2, ikke α7. Det får forskerne til at tro, at nikotins virkning på endogene opioidsystemer er medieret af α7 og ikke α4β2. Opioidreceptorantagonisten naloxon (NLX) forårsager nikotinabstinens efter gentagen administration, og NLX-induceret nikotinabstinens hæmmes af indførelsen af en opioidreceptorantagonist. NLX-induceret nikotinabstinens hæmmes også af indgift af en α7-antagonist, men ikke af en α4β2-antagonist. For at opsummere indikerer disse data, at NLX-induceret analgesi og udvikling af fysisk afhængighed medierer endogene opioidsystemer gennem a7 nAchRsF. Glutamat AMPA-receptorer såvel som receptorer for oxytocin, der aktiverer amygdala gennem dens receptorer, og selve det faktum at aktivere amygdala, forårsager de samme effekter: angstreduktion og fremme af sociale interaktioner, stimulerende effekt. Interessant nok modulerer receptorerne for neuropeptid Y GABA- og NMDA-receptorernes arbejde, hvilket i sidste ende har den allerede nævnte stimulerende effekt.
I amygdala er der en høj tæthed af D1-receptorer, som er forbundet med G-proteiner og aktiverer adenylatcyklase. De har også postsynaptisk hæmning, hvilket er en fremragende "sikring" på grund af det faktum, at overstimulering af amygdala ved depression og kronisk stress er forbundet med øget angst og aggression. Det er netop på grund af dannelsen af følelser som reaktion på indtagelse af nikotin og dannelsen af hukommelse, reaktioner og reflekser. Amygdala spiller en vigtig rolle i nikotinafhængighed og formidlingen af dens virkninger.
Hypothalamus.
Det sidste af de vigtigste mål for nikotin i centralnervesystemet er hypothalamus. Kontakt med nikotin aktiverer POMK-neuroner, som ifølge en artikel i Science reducerer appetitten gennem deres aktivering. POMK-neuroner er også involveret i smertestillende reaktioner, som blev beskrevet ovenfor. Derudover øger nikotin udskillelsen af neuropeptid Y. Det er dog ikke alt, der er klart omkring neuropeptidet, hvilket vi vil se nærmere på nedenfor. Hypothalamus udtrykker også receptorer for leptin, for orexiner (OX2), og desuden udskiller den også orexiner. Orexiner (også kendt som hypokretiner 1 og 2) spiller en rolle i reguleringen af appetit, søvn og afhængighed af visse narkotiske stoffer. Hvis der er mangel på orexiner, udvikles narkolepsi og fedme, på trods af at der kan være appetitløshed. Hvis der er et overskud af orexiner, er der tværtimod tale om søvnløshed og anoreksi. Orexinaktivitet er også forbundet med metaboliske processer (lipolyse), forhøjet blodtryk og endda med processerne til regulering af menstruationscyklussen hos kvinder og regulering af genekspression i sertoliceller hos mænd. De ser også ud til at reagere på blodsukkerniveauet.
Det har vist sig, at kronisk nikotinindtagelse øger niveauet af orexiner, selv om det ikke er tydeligt hvordan. Forfatterne begrænser sig til at mene, at effekten sker gennem en α4β2-afhængig mekanisme, som blev afsløret af mere end én immunhistokemisk metode. Den vigtigste indikator var niveauet af MRNA-underenheder af nikotinreceptoren. Personligt vil jeg antage, at alt dette skyldes aktivering af orexin-neuroner (der er i øvrigt ikke så mange af dem, kun et par tusinde pr. hjerne, men de har projektioner til andre vigtige zoner).
Det skal nævnes, at indtagelse af nikotin medfører frigivelse af noradrenalin fra hypothalamus' paraventrikulære kerne. Det samme sker i øvrigt samtidig i amygdala gennem NMDA-potentiering og gennem kaskader, der involverer nitrogenoxid. Da hypothalamus er meget tæt forbundet med hypofysen, er det vigtigt at bemærke, at man i eksperimenter med hypofysens interaktion med nikotin endelig fandt ud af, at oxytocin frigives separat fra vasopressin, og at nikotin specifikt forårsager en stigning i frigivelsen af sidstnævnte. Disse oplysninger var vigtige for menneskeheden - det forklarede de uklare virkninger: intrakarotid eller intravenøs administration af nikotin blev ledsaget af en stigning i blodtrykket, og intraspinal administration af små doser blev ledsaget af et fald, og vi vender tilbage til disse virkninger i næste del af artiklen.
"Perifere" virkninger af nikotin.
Det er kendt, at nikotin aktiverer det sympatiske system, og generelt er alle følgende begivenheder forudsigelige: blodtrykket stiger, hjertefrekvensen stiger, mobiliteten og angsten stiger på grund af binyrernes produktion af glukokortikoider. I mellemtiden har glukokortikoider den egenskab, at de regulerer inflammation og immunrespons. De øger neutrofilopoiesen og øger indholdet af neutrofile granulocytter i blodet. De forbedrer også responsen på de neutrofile cellers udvikling i knoglemarven på vækstfaktorerne G-CSF og GM-CSF og på interleukiner, reducerer den skadelige effekt af stråling og kemoterapi af ondartede tumorer på knoglemarven og reducerer graden af neutropeni forårsaget af disse effekter. På grund af dette anvendes glukokortikoider i vid udstrækning i medicin til neutropeni forårsaget af kemoterapi og strålebehandling og til leukæmier og lymfoproliferative sygdomme. Men det er ikke alt: Acetylcholin er en præganglionær mediator i det sympatiske system, som forårsager frigivelse af adrenalin og dets sympatiske virkninger. De hæmmer aktiviteten af forskellige vævsødelæggende enzymer - proteaser og nukleaser, matrixmetalloproteinaser, hyaluronidase, fosfolipase A2 og andre, hæmmer syntesen af prostaglandiner, kininer, leukotriener og andre inflammatoriske mediatorer fra arachidonsyre. De reducerer også permeabiliteten af vævsbarrierer og karvægge, hæmmer udskillelsen af væske og protein i inflammationsfokus, migrationen af leukocytter til fokus (kemotaksi) og spredningen af bindevæv i fokus, stabiliserer cellemembraner, hæmmer lipidperoxidation, dannelsen af frie radikaler i inflammationsfokus og mange andre processer, der spiller en rolle i inflammationsudviklingen. Manifestationen af immunstimulerende eller immunundertrykkende effekter afhænger af koncentrationen af glukokortikoidhormoner i blodet. Faktum er, at subpopulationen af T-suppressorer er betydeligt mere følsom over for de deprimerende virkninger af lave koncentrationer af glukokortikoider end subpopulationerne af T-hjælpere og T-dræbere samt B-celler.
Det er også værd at nævne, at da nikotin har en særlig vasokonstriktorisk effekt, kan nogle problemer være direkte relateret til utilstrækkelig blodforsyning til fosteret hos gravide kvinder. Der er en sammenhæng mellem rygning under graviditeten og fedmeudvikling hos barnet i gennemsnit i 9-årsalderen. Det vides ikke, om det skyldes nikotins virkning på den udviklende hypothalamus og dermed forstyrrelser i det endokrine system, men indtil videre er denne hypotese den mest almindelige. Et bekræftet eksempel på den endokrinologiske effekt af nikotin specifikt (i alle de præsenterede eksperimenter injiceres gravide/ammende kvinder med nikotinsalte på forskellige måder) på fosteret kan være det faktum, at det forårsager forstyrrelser i aktiviteten af biskjoldbruskkirtelceller hos fosteret sammen med en stigning i aktiviteten af skjoldbruskkirtelceller. Sammen med aktiveringen af både moderens og fosterets sympatiske system kan det forklare, hvorfor børn af mødre, der udsættes for nikotin, ofte er hyperaktive, lunefulde og irritable. Denne effekt er stadig tydelig i den første levemåned hos rotter, men der er ikke foretaget yderligere undersøgelser.
Der opstår andre problemer i forbindelse med hyperaktivitet i en tidlig alder: aktiviteten af neuronale promotorfunktioner hæmmes; barnet græder overdrevent og bliver derefter apatisk og sløvt; bleghed; i alvorlige tilfælde har barnet søvnmangel; forsinket hukommelse og indlæringsproblemer (ligesom hyperaktivitet anses astma hos børn også for at være forårsaget af nikotin. Det forekommer dog også hos børn af mødre, der oplevede stress under graviditeten).
Nikotin forårsager også en stigning i antallet af dopaminerge neuroner og dopaminreceptorer i den prænatale periode, hvilket ikke er en positiv begivenhed for fosteret: Efter fødslen, før eller senere (under amning og efter ophør, mens moderens nikotinforbrug fortsætter), vil indtaget ophøre, og mængden af dopamin vil falde, og det vil være skadeligt for alle involverede. Mødre, der udsættes for nikotin, føder børn med en reduceret kropsvægt. Men det er ikke så interessant som det faktum, at de også har et øget indhold af TGF-β og nitrogenoxid - markører for inflammation. Nitrogenoxid frigives formentlig ved hjælp af den mekanisme, der omtales i artiklen. De forsinkede konsekvenser omfatter også det faktum, at afkom af "nikotinbrugere" er mere tilbøjelige til at danne en hypertensiv fænotype: Prænatal eksponering for nikotin aktiverer mekanismen for DNA-methylering, som regulerer udtrykket af angiotensin-II-receptorgener (AT-1aR, men ikke AT-1bR).
Oxidativt stress og apoptose på grund af nikotinbrug.
I cigaretrøg er der nitrogen- og kulstofmonoxider samt en masse andre stoffer (blandt dem er der kun stoffer fra listen over kræftfremkaldende stoffer). Der er også harpiks, som simpelthen ikke tillader, at gasudvekslingen sker normalt i lungerne. Apoptose opstår specifikt på grund af aktivering af caspase-3 af aktive iltformer; forresten blokeres denne kaskade med succes af ascorbinsyre. Nikotin i sig selv er ikke på listen over kræftfremkaldende stoffer, og ikke alene forårsager det ikke apoptose, det forhindrer det også. Det har en mere cytobeskyttende effekt, især på neuroner. Rygning i sig selv er en slags immunosuppressiv faktor, og ved at undertrykke immunresponsen øges risikoen for at udvikle forskellige tumorer.
Dysplasiprocesserne udvikler sig hos patienter med rygehistorie på grund af det faktum, at harpikserne sætter sig på væggene i bronkierne, alveolerne, gasudvekslingen bliver vanskelig - og så begynder cellerne at sprede sig. Desuden er der en undersøgelse, der viser, at hvis en person fortsætter med at ryge under kemoterapi/strålebehandling, reduceres behandlingens effektivitet betydeligt på grund af nikotininduceret resistens. Ved at undertrykke immunforsvaret øger nikotin og andre tobaksforbrændingsprodukter risikoen for spredning af allerede eksisterende kræftceller, uanset hvor de befinder sig. Derudover lever tumorceller hovedsageligt af glykolyse, så vasokonstriktion forårsager hypoxi i organet, dets funktion forringes, mens kræftceller trives der. Den mest almindelige kræftform hos rygere er lungekræft, fordi det er her, de vigtigste forbrændingsprodukter sætter sig, foruden nikotin.
Blandt andet er nikotins virkning på immunsystemet af stor interesse. Du kan finde forskellige udsagn om dette emne, som let kan forvirre dig. Lad os prøve at finde ud af det nikotin reducerer den systemiske immunitet, men øger den lokale immunitet - for eksempel bruges nikotin til Crohns sygdom, det vil sige colitis forårsaget af toksinet Clostridium Difficile (men ikke fra ileitis), hvilket øger niveauet af IL-4, substans P og andre pro-inflammatoriske peptider. Men i tilfælde af forbrændinger reducerer det mængden af proinflammatoriske cytokiner, som dannes i overdreven grad ved termiske skader (vi mener kontrolgrupper, der havde forbrændinger på mindst 30 % af kropsoverfladen, så den proinflammatoriske reaktion havde en systemisk karakter). Toll-lignende receptorer spiller en vigtig rolle i udviklingen af sepsis, og ved intraperitoneal indgift af nikotin (400 µg/kg) fandt man ud af, at det hæmmer disse receptorer gennem a7nAchR ved at aktivere phosphoinositid-3-kinase. Det kan dog diskuteres, om det er godt eller skidt i forbindelse med en infektion. Ved hjælp af den samme a7nAchR reducerer det overraskende nok forløbet af fedme.
Desuden er det mindre sandsynligt, at rygende diabetikere/fede mennesker får colitis ulcerosa, som også opstår som følge af lokal inflammation. På samme antiinflammatoriske måde beskytter α7nAchR nyrerne mod iskæmi ved at reducere mængden af tumornekrosefaktor alfa, forskellige kemokiner og forhindrer også neutrofil infiltration. På trods af dette er spørgsmålet om fødslen af børn med et øget indhold af inflammatoriske markører stadig åbent.
Hvad angår genetik, indikerer aktuelle data, at nikotin kan regulere udtrykket af gener/proteiner, der er involveret i forskellige funktioner, såsom ERK1/2, CREB og C-FOS, og også modulere nogle biokemiske veje, for eksempel med mitogen-aktiveret proteinkinase A (MARK), signalering af phosphatidylinositolphosphatase, en signalerende vækstfaktor og ubiquitin-proteasom-veje. De tre gener, der er forbundet med nikotinafhængighed, er østrogenreceptor 1 (ESR1), arrestin beta 1 (ARRB1) og ARRB2. ESR1, som er en specifik nuklear kønshormonreceptor, er vidt udbredt i de dopaminerge neuroner i mellemhjernen og kan modulere frigivelsen af neurotransmittere i hjernens belønningssystem. Derudover spiller ESR1 også en vigtig rolle i apoptoseprocessen. ARRB1 og ARRB2 bruges i vid udstrækning som bygningsproteiner. De kan regulere flere intracellulære signalproteiner, der er involveret i celleproliferation og -differentiering, og spiller en afgørende rolle i nikotins mitogene og anti-apoptotiske egenskaber. Eksperimenter blev udført på rotter med eksponering for nikotin og derefter pludselig afbrydelse af indtaget (3,2 mg / kg / dag, 14 dage): intakte hunner viste angst og stigning i ekspression af CRF-, UCN- og DRD1-gener. Under nikotinadministration viste intakte hunner et fald i CRF-R1, CRF-R2, Drd3, Esr2 genekspression og en stigning i CRF-BP. Dette resultatmønster var fraværende hos kvinder med ovariektomi.
Disse processer er lokaliseret i nucleus accumbens. Med andre ord blev stress-associerede gener aktiveret i nucleus accumbens, da man stoppede med at give nikotin. Forholdet til nikotin er også i høj grad bestemt af en enkeltnukleotidpolymorfi i rs16969968-genet, et gen, der koder for α5-underenheden af acetylkolinreceptoren. Forsøgspersonerne blev bedt om regelmæssigt at ryge cigaretter, der indeholdt nikotin (0,60 mg) og placebo (<0,05 mg). Homozygoter, der bar den analyserede allel (G: G), viste en signifikant reduceret puff-volumen, mens bærere af polymorfe alleler (A: G eller A: A) inhalerede en tilsvarende volumen af både placebo og rigtige cigaretter. De opnåede data tyder på, at volumen af et pust kan være et mere nyttigt objektivt fænotypisk kriterium end antallet af cigaretter pr. dag.
Last edited by a moderator: