Introduktion
Pentazocin, der bl.a. sælges under varemærket Talwin, er et smertestillende middel, der bruges til at behandle moderate til stærke smerter. Det menes at virke ved at aktivere (agonisere) κ-opioidreceptorer (KOR) og μ-opioidreceptorer (MOR). Som sådan kaldes det et opioid, da det virker på smerter ved at interagere med opioidreceptorerne. Kemisk set er det klassificeret som en benzomorfan, og det findes i to enantiomerer, som er molekyler, der er nøjagtige (ikke-superimposable) spejlbilleder af hinanden. Det blev patenteret i 1960 og godkendt til medicinsk brug i 1964. Normalt kombineres det i sine orale formuleringer med naloxon for at forhindre folk i at knuse tabletterne, opløse dem i et opløsningsmiddel (som vand) og injicere dem for at opnå en rus (da oralt administreret naloxon ikke har nogen opioid-negerende virkning, hvorimod intravenøs eller intramuskulær administration har det).
Udstyr og glasvarer:- 2 L og 500 mL kolber med rund bund (RBF);
- Magnetisk omrører med varmelegeme;
- Glasstang og spatel;
- Retortstativ og klemme til fastgørelse af apparatur;
- Laboratorievægt (0,1 - 200 g er passende);
- Refluxkondensator;
- Buchner-kolbe og -tragt (Schott-filter kan bruges i stedet for Buchner-tragt);
- 1 L skilletragt;
- Rotovap-maskine;
- Vakuumkilde;
- Pasteur-pipette;
- Vandbad;
- 1 L x 1, 500 mL x 1, 250 mL x2, 100 mL x2 bægerglas.
Reagenser:
- 42,2 g 2-phenylchlorethan ( 1);
- 35,7 g 3,4-lutidin ( 2);
- 36,3 g p-methoxybenzylmagnesiumchlorid ( 4);
- 6,0 g 1-brom-3-methyl-2-buten ( 7);
- 14 g ammoniumchlorid (NH4Cl);
- 200 ml acetone;
- 1,5 L Diethylether (Et2O);
- ~2 l destilleret vand;
- ~300 mL etanol (EtOH);
- 3,9 g natriumborhydrid (NaBH4);
- 17,5 g fosforsyre 85 % (H3PO4);
- ~50 g natriumhydroxid;
- 9,1 g oxalsyre;
- 145 mL Eddikesyre (AcOH);
- 285 mL Brintoverilte 62 % (HBr);
- 800 mL isopropylalkohol (IPA; i-PrOH);
- 5,0 g natriumbicarbonat (NaHCO3);
- 125 mL Dimethylfomamid (DMF);
- 5 mL saltsyre (HCl) (25 mL aq. opløsning);
- ~50 mL Ammoniumhydroxid (NH4OH).
2-Dimethylallyl-5,9-dimethyl-2′-hydroxybenzomorphan:
Kogepunkt: 403,5 °C ved 760 mm Hg;
Smeltepunkt: 145,4-147,2 °C;
Molekylvægt: 285,42 g/mol;
Massefylde: 1,0±0,1 g/mL;
CAS-nummer: 359-83-1.
Fremgangsmåde
1-benzyl-3,4-dimethylpyridiniumchlorid (3)En opløsning af 42,2 g 2-phenylchlorethan ( 1) og 35,7 g 3,4-lutidin ( 2 ) i 100 mL acetone fik lov til at stå natten over ved stuetemperatur i en 500 mL rundbundet kolbe (RBF). Produktet ( 3), opnået i 81-89 % udbytte i to afgrøder, m.p. 196-197°С.
1-benzyl-2-(p-methoxybenzyl)-3,4-dimety-1,2,5,6-tetrahydropyridin (5)
Grignard-reagenset fra 36,3 g p-methoxybenzylchlorid ( 4) (under anvendelse af 3 L Et2O/mol for at reducere koblingen) i 600 ml blev tilsat til 32,8 g ( 3 ) i Et2O i 2 L RBF. Blandingen blev omrørt og tilbagesvalet i 1,5 timer med tilbagesvalingskondensator og hældt i en opløsning af NH4Cl 14 g i H2O. Rå bianisyl blev fjernet ved filtrering, Et2O-laget blev adskilt og vasket med H2O, og dihydropyridinet blev isoleret som en rå rest (57,5 g) ved fjernelse af Et2O. Dette blev reduceret i EtOH med 3,9 g NaBH4 i H2O. Reaktionsblandingen blev omrørt natten over ved stuetemperatur, og EtOH blev derefter fjernet i vakuum. Den vandige fase blev ekstraheret med Et2O, og sidstnævnte blev ekstraheret i flere portioner med i alt 17,5 g 85% H3PO4 i 400 mL H2O. Tilsætning af overskydende 35% vandig NaOH til syreekstrakterne, ekstraktion af den resulterende olie i Et2O, tørring, filtrering og koncentration gav 32,5 g rå base. Denne blev tilsat 9,1 g oxalsyre i 100 ml acetone for at udfælde 31,2 g ( 5)-oxalat, m.p. 153-158°С.
Grignard-reagenset fra 36,3 g p-methoxybenzylchlorid ( 4) (under anvendelse af 3 L Et2O/mol for at reducere koblingen) i 600 ml blev tilsat til 32,8 g ( 3 ) i Et2O i 2 L RBF. Blandingen blev omrørt og tilbagesvalet i 1,5 timer med tilbagesvalingskondensator og hældt i en opløsning af NH4Cl 14 g i H2O. Rå bianisyl blev fjernet ved filtrering, Et2O-laget blev adskilt og vasket med H2O, og dihydropyridinet blev isoleret som en rå rest (57,5 g) ved fjernelse af Et2O. Dette blev reduceret i EtOH med 3,9 g NaBH4 i H2O. Reaktionsblandingen blev omrørt natten over ved stuetemperatur, og EtOH blev derefter fjernet i vakuum. Den vandige fase blev ekstraheret med Et2O, og sidstnævnte blev ekstraheret i flere portioner med i alt 17,5 g 85% H3PO4 i 400 mL H2O. Tilsætning af overskydende 35% vandig NaOH til syreekstrakterne, ekstraktion af den resulterende olie i Et2O, tørring, filtrering og koncentration gav 32,5 g rå base. Denne blev tilsat 9,1 g oxalsyre i 100 ml acetone for at udfælde 31,2 g ( 5)-oxalat, m.p. 153-158°С.
5,9-dimethyl-2'-hydroxy-6,7-benzomorfan (6)
En blanding af 53,8 g rå ( 5) oxalat, 145 mL AcOH og 285 mL 62% HBr blev tilbagesvalet i 22 timer i 2 L RBF, koncentreret i vakuum og fortyndet med 800 mL i-PrOH. Opslæmningen blev omrørt, koncentreret til ca. 250 mL, afkølet og filtreret. Produktet blev taget op i EtOH og udfældet med ca. et lige stort volumen Et2O for at give 23,7 g ( 5) som hydrobromid, m.p. 259-262°С.
En blanding af 53,8 g rå ( 5) oxalat, 145 mL AcOH og 285 mL 62% HBr blev tilbagesvalet i 22 timer i 2 L RBF, koncentreret i vakuum og fortyndet med 800 mL i-PrOH. Opslæmningen blev omrørt, koncentreret til ca. 250 mL, afkølet og filtreret. Produktet blev taget op i EtOH og udfældet med ca. et lige stort volumen Et2O for at give 23,7 g ( 5) som hydrobromid, m.p. 259-262°С.
2-Dimethylallyl-5,9-dimethyl-2′-hydroxybenzomorphan (Pentazocin) (8)
En omrørt blanding af 9,7 g 5,9-dimethyl-2'-hydroxy-6,7-benzomorphan ( 6), 6,0 g 1-brom-3-methyl-2-buten ( 7), 5,0 g natriumbicarbonat og 125 mL dimethylfomamid (DMF) blev tilbagesvalet i 4,5 timer i 500 mL RBF med tilbagesvalingskondensator. Reaktionsblandingen blev filtreret, og filterkagen blev vasket med ethanol. Opløsningsmidlet blev fjernet i vakuum, og produktet blev opløst i ether og filtreret fra en lille mængde uopløseligt materiale. Etherlaget blev ekstraheret med 5 ml saltsyre i 20 ml vand. Tilsætning af fortyndet ammoniumhydroxid til den vandige fase udfældede 10,6 g råprodukt (8), m.p. 128-139°С. To omkrystalliseringer fra vandig methanol gav 8,2 g, m.p. 145-148°С. Et andet eksperiment i dobbelt så stor skala gav 18,2 g omkrystalliseret materiale.
En omrørt blanding af 9,7 g 5,9-dimethyl-2'-hydroxy-6,7-benzomorphan ( 6), 6,0 g 1-brom-3-methyl-2-buten ( 7), 5,0 g natriumbicarbonat og 125 mL dimethylfomamid (DMF) blev tilbagesvalet i 4,5 timer i 500 mL RBF med tilbagesvalingskondensator. Reaktionsblandingen blev filtreret, og filterkagen blev vasket med ethanol. Opløsningsmidlet blev fjernet i vakuum, og produktet blev opløst i ether og filtreret fra en lille mængde uopløseligt materiale. Etherlaget blev ekstraheret med 5 ml saltsyre i 20 ml vand. Tilsætning af fortyndet ammoniumhydroxid til den vandige fase udfældede 10,6 g råprodukt (8), m.p. 128-139°С. To omkrystalliseringer fra vandig methanol gav 8,2 g, m.p. 145-148°С. Et andet eksperiment i dobbelt så stor skala gav 18,2 g omkrystalliseret materiale.
Last edited:
