Syntese af phenazocin (Prinadol, Narphen)

[G.Patton]

Introduktion

Phenazocin (mærkenavn Prinadol, Narphen) er et opioidanalgetikum, som er beslægtet med pentazocin og har en lignende virkningsprofil. Virkningerne af phenazocin omfatter analgesi og eufori, men kan også omfatte dysfori og hallucinationer ved høje doser, sandsynligvis på grund af virkning på κ-opioid- og σ-receptorer. Phenazocin ser ud til at være et meget stærkere smertestillende middel med færre bivirkninger end pentazocin, sandsynligvis på grund af et mere gunstigt μ/κ-bindingsforhold. Phenazocin er et meget mere potent analgetikum end pentazocin og andre lægemidler i benzomorphan-serien, sandsynligvis på grund af tilstedeværelsen af en N-phenethylsubstitution, som er kendt for at øge μ-opioidaktiviteten i mange klasser af opioidanalgetika. Derfor er phenazocin ca. 4 gange så stærkt som morfin som smertestillende middel.

Udstyr og glasvarer:

• 250 og 100 mL rundbundet kolbe;
• 50 mL rundbundskolber med to halse;
• Magnetisk omrører;
• Buchner-kolbe og tragt (Schott-filter kan bruges i stedet for Buchner-tragt) 100-500 ml;
• Glasstang og spatel;
• Retortstativ og klemme til fastgørelse af apparatur;
• Laboratorievægt (0,01 - 100 g er passende);
• 500 ml x 1, 250 ml x2; 100 ml x2 bægerglas;
• Isvandsbad;
• Pasteur-pipette;
• Refluxkondensator;
• Skilletragt, 500 ml;
• Septumhætte;
• Nitrogenbobler med ballon ~10-20 L (1 atm);
• Laboratorietermometer (-20 °C til 200 °C) med adapter til trehalset kolbe;
• Dewar-bad (til fremstilling af -78 grader) og tøris (CO2);
• Flash-kromatografisæt (kolonne og silicagel);
• Rotovap-maskine;
• Vakuumkilde.

Reagenser.

• 3,4-lutidin ( 1 ) 5 mL, 4,7 g, 44,5 mmol;
• Diethylether (Et2O) 450 mL;
• 2-Phenylethylbromid ( 2) 8,25 g, 44,5 mmol;
• Natriumborhydrid (NaBH4) 2,98 g, 80 mmol;
• Methanol (MeOH) 100 mL;
• Destilleret vand (H2O) 300 mL;
• Natriumsulfat (Na2SO4) vandfrit ~100 g;
• Natriumklorid ~50 g;
• Bortrifluoridetherat (BF3*OEt2 0,35 g) 0,33 mL, 4,91 mmol;
• sec-Butyllithium (s-BuLi) 1,8 mL, 2,6 N, 4,70 mmol;
• p-Methoxybenzylchlorid 0,72 g, 0,62 mL, 4,7 mmol;
• Saltsyre 5% (HCl);
• Natriumkarbonat (Na2CO3);
• Chloroform (CHCl3) 140 mL;
• Hexan ~200 mL;
• Ethylacetat (EtOAc) ~200 mL;
• Brintoverilte 48% (HBr) 10 mL;
• Ammoniumhydroxid (NH4OH);
• Triethylamin ~10 ml;

2′-Hydroxy-5,9-dimethyl-2-phenethyl-6,7-benzomorphan:
Kogepunkt: 461,0 ± 45,0 °C ved 760 mm Hg;
Smeltepunkt: 181-182 °C;
Molekylvægt: 321,46 g/mol;
Densitet: 1,1 ± 0,1 g/mL;
CAS-nummer:127-35-5.

Fremgangsmåde

N-(2-phenylethyl)-3,4-dimethyl-1,2,5,6-tetrahydropyridin (3)

Til en iskold omrørt opløsning af 3,4-lutidin ( 1 ) (5 mL, 4,7 g, 44,5 mmol) i tør diethylether (100 mL) blev 2-phenylethylbromid ( 2 ) (8,25 g, 44,5 mmol) tilsat, og den resulterende opløsning blev omrørt i 24 timer ved omgivelsestemperatur i 250 ml rundbundet kolbe. Pyridiniumsaltet, der blev udfældet, blev filtreret og vasket grundigt med diethylether. Til en iskold opløsning af dette salt (10 g, 40,1 mmol) i 80 % vandig methanol (100 ml) blev der tilsat natriumborhydrid (2,98 g, 80 mmol) i små portioner. Efter endt tilsætning blev opløsningen opvarmet under tilbagesvaling i 1 time. Metanol blev fjernet under reduceret tryk, og vand (50 mL) blev tilsat til restmassen. Det blev ekstraheret med diethylether (5 x 40 mL), og det kombinerede organiske lag blev vasket med saltvand og tørret over vandfrit natriumsulfat og koncentreret i vakuum. Resten blev destilleret under reduceret tryk for at give ( 3) som enlysegul væske (6,5 g, 70 %), bp 110-115°С/4 Torr.

N-(2-phenylethyl)-2-(4'-methoxybenzyl)-3,4-dimethyl-1,2,5,6-tetrahydropyridin(4)

I en flammetørret 50 ml tohalset rundbundskolbe udstyret med en omrøringsstang, septumhætte og nitrogenbobler blev en opløsning af aminen ( 3) (0,5 g, 2,35 mmol) afkølet til -78 ° С under nitrogenatmosfære, og BF3 * OET2 (0,35 g, 0,33 mL, 4,91 mmol) blev tilsat. Indholdet blev omrørt i 10 minutter, og s-BuLi (1,8 mL, 2,6 N, 4,70 mmol) blev tilsat, og omrøringen fortsatte i 30 minutter. Reaktionsblandingen blev slukket med p-methoxybenzylchlorid (0,72 g, 0,62 mL, 4,7 mmol). Efter 10 minutters omrøring ved -78°С fik temperaturen lov til at stige til -30°С over en periode på 30 minutter. Indholdet blev derefter hældt i diethylether (50 mL) og ekstraheret med 5% HCl (4 x 10 mL). Det kombinerede sure lag blev gjort basisk med fast Na2CO3 og ekstraheret med chloroform (3 x 20 mL). Det kombinerede organiske lag blev vasket med vand, saltlage og tørret over vandfrit natriumsulfat. Opløsningsmidlet blev inddampet i vakuum, og den resterende olie blev udsat for søjlekromatografi over silicagel. Eluering med hexan-ethylacetat (6:4) gav a-alkyleret amin ( 3 ) (0,49 g, 64 %) som en tyktflydende væske.

(+/-)-Phenazocin (5)

Reaktion af amin ( 4 ) (0,3 g, 8,9 mmol) med 48 % HBr (10 mL) blev opvarmet ved 135°С i 24 timer i en 100 mL rundbundet kolbe. Den afkølede opløsning blev fortyndet med vand (20 mL) og gjort basisk med ammoniumhydroxid. Blandingen blev ekstraheret med chloroform (4 x 20 mL), og det kombinerede organiske lag blev vasket med saltvand og tørret over vandfrit natriumsulfat. Opløsningsmidlet blev fjernet i vakuum, og resten blev oprenset ved søjlekromatografi over silicagel. Eluering med hexan-ethylacetat-triethylamin (60:35:5) gav (+/-)-Phenazocine ( 5 ) (0,16 g, 59 %), smp 179-181°С, lit. smp 181-182°С.

 

[1thejew1]

Dette kunne faktisk være en god syntese, da reagens ser ud til at være let at skaffe hmmm