Jeg har uploadet en PDF af publikationen, og formålet med dette indlæg er at gennemgå nogle nøgleoplysninger, der vedrører den hemmelige kemiker inden for benzosyntese. Jeg udførte en række eksperimenter i dag, som involverede omkrystallisering af nordiazepam i methanol og ethanol. Jeg forsøgte mig med en mellemstor batch af en populær synteserute for alprazolam, men fokuserede på nordiazepam-syntesedelen.
Del I: Lille rapport om dagens batch, som indebar et problem, der skulle løses.
Metode til syntese:
"Chloracetylchlorid (316 mL) blev tilsat dråbevis til et 500 mL bægerglas indeholdende 2-amino-5-chlorbenzophenon (62,68 g). Denne tilsætning fandt sted ved stuetemperatur, og efter 45 minutter var al 2-amino-5-chlorbenzophenon opløst. Efter afslutning af reaktionen blev NH4OAc (62 g, 3 mmol) og K2CO3 (113,43 g, 3 mmol) tilsat til blandingen ved stuetemperatur under opløsningsmiddelfri tilstand og omrørt i 2,5 timer. Efter 2,5 timer blev 100 mL vand tilsat, og de faste stoffer blev filtreret af. De faste stoffer blev derefter tritureret i en 2L-kolbe med vand, filtreret og tørret i en vakuumovn ved 60 C i 3 timer."
Den oprindelige procedure er meget lille (de starter med 0,213 g 2-amino-5-chlorbenzophenon og 1,2 mL chloracetylchlorid. Nu til det punkt, hvor jeg begik en fejl (markeret med fed skrift). Jeg tilsatte NH4OAc først, og der opstod ingen problemer. Da jeg tilsatte K2CO3, begyndte problemerne. Den oprindelige procedure nævnte ikke, at tilsætningen af K2CO3 skulle ske LANGSOMT (jeg tilsatte ikke det hele på én gang, men jeg skulle have tilsat det langsommere). Da K2CO3 blev tilsat, begyndte reaktionen at koge og producere hvid damp. Desværre dannede den sort slam. Jeg troede, at syntesen var færdig, men jeg fortsatte alligevel. Efter vandvasken endte jeg med et lys til mørkebrunt, halvkrystallinsk materiale. Min første tanke var at omkrystallisere.
Del II: Brug af den vedhæftede publikation til at hjælpe med fejlfinding
LogP for alprazolam: 2,37
LogP af nordiazepam: 3.21
Fra publikationen:
"Pladeformede krystaller af vandfri alprazolam (kendt som form I eller b-alprazolam, smeltepunkt: 224-228C) opnås ved omkrystallisation fra tør methanol, mens der dannes et dihydrat, når denne omkrystallisation omkrystallisation forekommer i nærvær af ikke godt tørret methanol. På den anden side fører desolvering af acetonitril-solvatet til dannelse af en uidentificeret polymorf. I en relateret undersøgelse blev enkeltkrystalstrukturer og pulverdiffraktionsdata for form I, dihydratet og en anden polymorfe (form II eller a-alprazolam, som de kaldte det) af dette lægemiddel. Disse forfattere rapporterede, at form II kan opnås ved omkrystallisering i ethylacetat og form I ved flash-køling af en isopropanol-opløsning."
Del III: Løsning af problemet
Det var planen: Jeg ville omkrystallisere min beskidte nordiazepam med methanol og ethanol (prøverne A1 og B1). For at rette op på farven forberedte jeg to omkrystalliseringer (methanol og ethanol) og tilføjede også aktivt kul (prøverne A2 og B2). Da jeg havde fundet en kombination, jeg kunne lide, brugte jeg metoden til en mellemstor omkrystallisering (prøve C1) og en stor omkrystallisering (C2). Jeg kan måske sende billeder af prøverne i morgen. Alle prøverne fik lov til at køle af ved stuetemperatur og blev derefter lagt i fryseren i 10 minutter, hvorefter de blev filtreret og tørret.
Prøve A1 (omkrystallisering med methanol):
Nordiazepam (300 mg) blev anbragt i en Erlenmeyer-kolbe, og varm methanol blev tilsat, indtil den var helt opløst.
-Efter den endelige filtrering var denne prøve lysrød og bestod af korte nålelignende krystaller.
-270 mg blev genvundet (90 % genvinding).
Prøve A2 (omkrystallisering af methanol med aktivt kul via varmfiltrering)
Nordiazepam (300 mg) blev anbragt i en Erlenmeyer-kolbe, og varm methanol blev tilsat, indtil der opstod kogning, 15 % w/w aktivt kul blev tilsat til den kogende opløsning. Varmfiltrering blev udført bagefter og derefter placeret i fryseren,
-efter endelig filtrering var denne prøve lysegul og bestod af korte nålelignende krystaller.
-240 mg blev genvundet (80 % genvinding).
Prøve B1 (omkrystallisering med ethanol)
Nordiazepam (300 mg) blev anbragt i en Erlenmeyer-kolbe, og varm ethanol blev tilsat, indtil den var helt opløst.
-Efter den endelige filtrering var denne prøve lysebrun og bestod af fiberlignende krystaller.
-270 mg blev genvundet (90 % genvinding).
Prøve B2 (omkrystallisering med ethanol og aktivt kul via varmfiltrering)
Nordiazepam (300 mg) blev anbragt i en Erlenmeyer-kolbe, og varm ethanol blev tilsat, indtil der opstod kogning, 15 % w/w aktivt kul blev tilsat til den kogende opløsning. Varmfiltrering blev udført bagefter og derefter placeret i fryseren,
-Efter den endelige filtrering var denne prøve lysegul og bestod af korte nålelignende krystaller.
-240 mg blev genvundet (80 % genvinding)
Min yndlingsprøve og -metode : prøve A2 (methanolrekrystilering med aktivt kul via varmfiltrering)
Jeg var ikke fan af de fibrøse nåle, der blev produceret ved brug af ethanol
Prøve C1 (mellemstor methanolrekrystilering med aktivt kul via varm filtrering)
Nordiazepam (5 g) blev anbragt i en Erlenmeyer-kolbe, og varm methanol blev tilsat, indtil der opstod kogning, 15 % w/w aktivt kul blev tilsat til den kogende opløsning. Varmfiltrering blev udført bagefter og derefter placeret i fryseren,
-efter den endelige filtrering var denne prøve lysegul og bestod af korte nålelignende krystaller.
-3,75 g blev udvundet (75 % genvinding).
Det er nu, jeg bliver overmodig...
Prøve C2 (methanolrekrystilering i stor størrelse med aktivt kul via varmfiltrering)
Nordiazepam (20 g) blev anbragt i en Erlenmeyer-kolbe, og varm methanol blev tilsat, indtil der opstod kogning, 20 % w/w aktivt kul blev tilsat til den kogende opløsning. Varmfiltrering blev udført bagefter og derefter placeret i fryseren,
-Efter den endelige filtrering var denne prøve lys gulbrun og bestod af korte nålelignende krystaller.
-10 g blev genvundet (50% genvinding), det meste gik tabt i afgrunden af det sorte kulstof RIP.
Resumé: Jeg har stadig 50 g af det rå nordiazepam, så jeg vil blive ved med at tilsætte 15 % w/w aktivt kul. Jeg må sige, at prøve C1 ser fantastisk ud! Korte, gule nålekrystaller. Jeg vil gøre dette i morgen.
Lykkedes det mig at producere polymorf X med EtOH og polymorf Z med MeOH? Jeg kan ikke sige det med sikkerhed (jeg ville ønske, jeg havde en DSC), men at dømme efter forskellene i krystaludseende (fibrøst vs. nålelignende) er der sandsynligvis tale om forskellige polymorfer!
Jeg vil også lege med ethylacetat- og ACN-rekrystileringer.
EKSTRA:
Det lykkedes mig at omdanne 1,08 g nordiazepam til 0,88 g 1-acetyl-7-chlor-5-phenyl-1H-benzo[e][1,4]- diazepin-2(3H)-one (den endelige forløber for alprazolam!!).
Jeg håber, I nød det, og at jeg snart kan sende en fuld rapport om syntesen af alprazolam (i stor skala) med udgangspunkt i 2-amino-5-chlorbenzofenon.
Jeg ønsker, at der skal være mere hemmelig produktion af alprazolam, da de fleste er bekendt med dette stof i forhold til nogle obskure RC.
Jeg vil også begynde at udvikle en sugetablet med vedvarende frigivelse af alprazolam og også et 24 timers transdermalt plaster i den nærmeste fremtid.
Del I: Lille rapport om dagens batch, som indebar et problem, der skulle løses.
Metode til syntese:
"Chloracetylchlorid (316 mL) blev tilsat dråbevis til et 500 mL bægerglas indeholdende 2-amino-5-chlorbenzophenon (62,68 g). Denne tilsætning fandt sted ved stuetemperatur, og efter 45 minutter var al 2-amino-5-chlorbenzophenon opløst. Efter afslutning af reaktionen blev NH4OAc (62 g, 3 mmol) og K2CO3 (113,43 g, 3 mmol) tilsat til blandingen ved stuetemperatur under opløsningsmiddelfri tilstand og omrørt i 2,5 timer. Efter 2,5 timer blev 100 mL vand tilsat, og de faste stoffer blev filtreret af. De faste stoffer blev derefter tritureret i en 2L-kolbe med vand, filtreret og tørret i en vakuumovn ved 60 C i 3 timer."
Den oprindelige procedure er meget lille (de starter med 0,213 g 2-amino-5-chlorbenzophenon og 1,2 mL chloracetylchlorid. Nu til det punkt, hvor jeg begik en fejl (markeret med fed skrift). Jeg tilsatte NH4OAc først, og der opstod ingen problemer. Da jeg tilsatte K2CO3, begyndte problemerne. Den oprindelige procedure nævnte ikke, at tilsætningen af K2CO3 skulle ske LANGSOMT (jeg tilsatte ikke det hele på én gang, men jeg skulle have tilsat det langsommere). Da K2CO3 blev tilsat, begyndte reaktionen at koge og producere hvid damp. Desværre dannede den sort slam. Jeg troede, at syntesen var færdig, men jeg fortsatte alligevel. Efter vandvasken endte jeg med et lys til mørkebrunt, halvkrystallinsk materiale. Min første tanke var at omkrystallisere.
Del II: Brug af den vedhæftede publikation til at hjælpe med fejlfinding
LogP for alprazolam: 2,37
LogP af nordiazepam: 3.21
Fra publikationen:
"Pladeformede krystaller af vandfri alprazolam (kendt som form I eller b-alprazolam, smeltepunkt: 224-228C) opnås ved omkrystallisation fra tør methanol, mens der dannes et dihydrat, når denne omkrystallisation omkrystallisation forekommer i nærvær af ikke godt tørret methanol. På den anden side fører desolvering af acetonitril-solvatet til dannelse af en uidentificeret polymorf. I en relateret undersøgelse blev enkeltkrystalstrukturer og pulverdiffraktionsdata for form I, dihydratet og en anden polymorfe (form II eller a-alprazolam, som de kaldte det) af dette lægemiddel. Disse forfattere rapporterede, at form II kan opnås ved omkrystallisering i ethylacetat og form I ved flash-køling af en isopropanol-opløsning."
Del III: Løsning af problemet
Det var planen: Jeg ville omkrystallisere min beskidte nordiazepam med methanol og ethanol (prøverne A1 og B1). For at rette op på farven forberedte jeg to omkrystalliseringer (methanol og ethanol) og tilføjede også aktivt kul (prøverne A2 og B2). Da jeg havde fundet en kombination, jeg kunne lide, brugte jeg metoden til en mellemstor omkrystallisering (prøve C1) og en stor omkrystallisering (C2). Jeg kan måske sende billeder af prøverne i morgen. Alle prøverne fik lov til at køle af ved stuetemperatur og blev derefter lagt i fryseren i 10 minutter, hvorefter de blev filtreret og tørret.
Prøve A1 (omkrystallisering med methanol):
Nordiazepam (300 mg) blev anbragt i en Erlenmeyer-kolbe, og varm methanol blev tilsat, indtil den var helt opløst.
-Efter den endelige filtrering var denne prøve lysrød og bestod af korte nålelignende krystaller.
-270 mg blev genvundet (90 % genvinding).
Prøve A2 (omkrystallisering af methanol med aktivt kul via varmfiltrering)
Nordiazepam (300 mg) blev anbragt i en Erlenmeyer-kolbe, og varm methanol blev tilsat, indtil der opstod kogning, 15 % w/w aktivt kul blev tilsat til den kogende opløsning. Varmfiltrering blev udført bagefter og derefter placeret i fryseren,
-efter endelig filtrering var denne prøve lysegul og bestod af korte nålelignende krystaller.
-240 mg blev genvundet (80 % genvinding).
Prøve B1 (omkrystallisering med ethanol)
Nordiazepam (300 mg) blev anbragt i en Erlenmeyer-kolbe, og varm ethanol blev tilsat, indtil den var helt opløst.
-Efter den endelige filtrering var denne prøve lysebrun og bestod af fiberlignende krystaller.
-270 mg blev genvundet (90 % genvinding).
Prøve B2 (omkrystallisering med ethanol og aktivt kul via varmfiltrering)
Nordiazepam (300 mg) blev anbragt i en Erlenmeyer-kolbe, og varm ethanol blev tilsat, indtil der opstod kogning, 15 % w/w aktivt kul blev tilsat til den kogende opløsning. Varmfiltrering blev udført bagefter og derefter placeret i fryseren,
-Efter den endelige filtrering var denne prøve lysegul og bestod af korte nålelignende krystaller.
-240 mg blev genvundet (80 % genvinding)
Min yndlingsprøve og -metode : prøve A2 (methanolrekrystilering med aktivt kul via varmfiltrering)
Jeg var ikke fan af de fibrøse nåle, der blev produceret ved brug af ethanol
Prøve C1 (mellemstor methanolrekrystilering med aktivt kul via varm filtrering)
Nordiazepam (5 g) blev anbragt i en Erlenmeyer-kolbe, og varm methanol blev tilsat, indtil der opstod kogning, 15 % w/w aktivt kul blev tilsat til den kogende opløsning. Varmfiltrering blev udført bagefter og derefter placeret i fryseren,
-efter den endelige filtrering var denne prøve lysegul og bestod af korte nålelignende krystaller.
-3,75 g blev udvundet (75 % genvinding).
Det er nu, jeg bliver overmodig...
Prøve C2 (methanolrekrystilering i stor størrelse med aktivt kul via varmfiltrering)
Nordiazepam (20 g) blev anbragt i en Erlenmeyer-kolbe, og varm methanol blev tilsat, indtil der opstod kogning, 20 % w/w aktivt kul blev tilsat til den kogende opløsning. Varmfiltrering blev udført bagefter og derefter placeret i fryseren,
-Efter den endelige filtrering var denne prøve lys gulbrun og bestod af korte nålelignende krystaller.
-10 g blev genvundet (50% genvinding), det meste gik tabt i afgrunden af det sorte kulstof RIP.
Resumé: Jeg har stadig 50 g af det rå nordiazepam, så jeg vil blive ved med at tilsætte 15 % w/w aktivt kul. Jeg må sige, at prøve C1 ser fantastisk ud! Korte, gule nålekrystaller. Jeg vil gøre dette i morgen.
Lykkedes det mig at producere polymorf X med EtOH og polymorf Z med MeOH? Jeg kan ikke sige det med sikkerhed (jeg ville ønske, jeg havde en DSC), men at dømme efter forskellene i krystaludseende (fibrøst vs. nålelignende) er der sandsynligvis tale om forskellige polymorfer!
Jeg vil også lege med ethylacetat- og ACN-rekrystileringer.
EKSTRA:
Det lykkedes mig at omdanne 1,08 g nordiazepam til 0,88 g 1-acetyl-7-chlor-5-phenyl-1H-benzo[e][1,4]- diazepin-2(3H)-one (den endelige forløber for alprazolam!!).
Jeg håber, I nød det, og at jeg snart kan sende en fuld rapport om syntesen af alprazolam (i stor skala) med udgangspunkt i 2-amino-5-chlorbenzofenon.
Jeg ønsker, at der skal være mere hemmelig produktion af alprazolam, da de fleste er bekendt med dette stof i forhold til nogle obskure RC.
Jeg vil også begynde at udvikle en sugetablet med vedvarende frigivelse af alprazolam og også et 24 timers transdermalt plaster i den nærmeste fremtid.
