Proces til udvinding og rensning af morfin fra opium
Resumé
En proces til udvinding af morfin fra opium er beskrevet. I processen ekstraheres opium med en basisk alkoholisk opløsning. Den basiske alkoholiske opløsning filtreres, og alkoholen fjernes fra filtratet, så der bliver en rest tilbage. Resten ekstraheres derefter med en basisk vandig opløsning med en pH-værdi på mindst 11. Den basiske vandige opløsning kan filtreres for at fjerne eventuelle faste stoffer, der er tilbage efter det vandige ekstraktionstrin, og derefter omrøres med en tilstrækkelig mængde af et salt for at undgå emulsionsdannelse. Den basiske vandige opløsning eller filtratet ekstraheres derefter med benzen eller toluen. Dernæst justeres pH i det basiske vandige filtrat til pH 8,5 til 9,5, så morfinen kan udfældes og udvindes.
Opfindelsens genstandsfelt
Denne opfindelse vedrører en forbedret proces til ekstraktion og rensning af morfin fra opium. Formålet med denne opfindelse er at tilvejebringe en mere økonomisk metode til fremstilling af morfin, der anvender mindre miljøtoksiske opløsningsmidler.
Baggrund
Morfin er nyttigt som et smertestillende lægemiddel. Det bruges også som udgangsmateriale til fremstilling af kodein, som er et andet smertestillende og hostestillende stof. Morfin forekommer naturligt i opium i et omfang på 9 til 17 vægtprocent, afhængigt af opiumskilden. Der findes mange alternative metoder til at udvinde og rense morfin fra opium. Disse metoder har dog flere ulemper, såsom lange ekstraktionstider, lav effektivitet og brug af farlige kemikalier som chloroform og svovldioxid. Der er brug for en omkostningseffektiv proces, som ikke kræver store mængder potentielt giftige eller farlige opløsningsmidler. Set ud fra dette perspektiv er ingen af de nuværende metoder helt tilfredsstillende.
Generelt udtrækker de nuværende metoder alkaloiderne i opium med enten vand eller en syreopløsning (f.eks. oxalsyre). På grund af alkaloidernes begrænsede opløselighed i vandige opløsninger er ekstraktet meget fortyndet. Dette resulterer i en stor mængde vandigt ekstrakt. Udvinding af alkaloiderne fra det vandige ekstrakt kræver også store mængder organiske opløsningsmidler. Processen er også langvarig og arbejdskrævende. Et parti opium skal normalt ekstraheres fire gange over en periode på fire dage for at få et fuldstændigt udbytte af alkaloiderne. Separering og rensning af morfin fra de andre alkaloider i det vandige ekstrakt er også tidskrævende og relativt kompliceret på grund af ekstraktets fysiske egenskaber og arten af de tilstedeværende stoffer.
Resumé af opfindelsen
Den foreliggende opfindelse vedrører en proces til udvinding af morfin fra opium. Opfindelsens proces afhjælper manglerne ved tidligere kendte processer. I processen ekstraheres opium med en basisk alkoholisk opløsning. Den basiske alkoholiske opløsning filtreres, og alkoholen fjernes fra filtratet, så der bliver en rest tilbage, som derefter ekstraheres med en basisk vandig opløsning med en pH-værdi på mindst 11. Den basiske vandige opløsning kan filtreres for at fjerne eventuelle faste stoffer, der er tilbage efter det vandige ekstraktionstrin, og kan derefter omrøres med en tilstrækkelig mængde af et salt for at undgå emulsionsdannelse. Den basiske vandige opløsning ekstraheres derefter med et opløsningsmiddel, der stort set ikke kan blandes med vand, f.eks. benzen eller toluen. Dernæst justeres pH-værdien af den basiske vandige opløsning til pH 8,5 til 9,5, så morfinen kan udfældes og udvindes.
Beskrivelse af opfindelsen
Ifølge den her beskrevne opfindelse ekstraheres morfin fra opium ved omrøring og/eller opvarmning, eller helst tilbagesvaling, af opium i en basisk opløsning af en alkohol, helst methanol, ved ca. pH 9. pH-værdien kan justeres ved tilsætning af en uorganisk base (alkalihydroxid eller karbonat), ammoniak og lignende. Foretrukne uorganiske baser omfatter, men er ikke begrænset til, natriumhydroxid og kaliumhydroxid. Når ekstraktionen er færdig, filtreres alkoholekstraktet for at fjerne de uopløste partikler. Selve alkoholen fjernes derefter fra de ekstraherede alkaloider, fortrinsvis ved inddampning under reduceret tryk. Den resulterende rest, som indeholder alkaloiderne, blandes eller ekstraheres med en basisk vandig opløsning med en pH på mindst 11, fortrinsvis en vandig opløsning af et alkalihydroxid. Dette omdanner den tilstedeværende frie morfinbase til dens anioniske (morfinat) form, som er opløselig i basiske opløsninger med en pH-værdi på 11 eller derover. Andre opiumalkaloider er relativt uopløselige og udfældes generelt i det mindste delvist fra den basiske vandige opløsning. Efter fjernelse af bundfald, fortrinsvis ved filtrering, adskilles de resterende alkaloider fra den morfinholdige basiske vandige opløsning ved ekstraktion med et opløsningsmiddel, der stort set ikke kan blandes med vand, f.eks. toluen eller benzen. Til sidst udfældes den morfinfri base fra den resulterende vandige opløsning ved at justere pH i det vandige filtrat til pH 8,5 til 9,5. Fortrinsvis er pH-værdien til udfældning af morfinen mellem ca. 9 og 9,3, og mest foretrukket er ca. 9,1. Dette opnås ved at tilsætte enten en organisk syre eller en mineralsyre. Udbyttet og renheden af morfin produceret ved denne procedure er økonomisk tilfredsstillende. Morfinen fra denne proces kan derefter renses yderligere ved hjælp af kendte metoder eller bruges direkte i en yderligere proces til at omdanne den til kodein.
Som beskrevet ovenfor kan ekstraktionen af morfin fra opium udføres ved omrøring og/eller opvarmning, helst tilbagesvaling, af opium med en basisk opløsning af en alkohol, der er i stand til at opløse morfin i sin neutrale, kationiske og/eller anioniske form. Alkoholen er fortrinsvis en C1-C4-alkohol. Særligt foretrukne alkoholer omfatter methanol, ethanol og isopropanol. Blandinger af alkoholer kan også anvendes. Methanol, som er det foretrukne opløsningsmiddel til opfindelsen, er et fremragende opløsningsmiddel til udvinding af alkaloider fra opium. Næsten alle alkaloiderne, især morfin, er meget opløselige i methanol. Det er en fordel, at alkaloiderne er opløselige i methanol i deres neutrale, kationiske eller anioniske form. Tilsætning af alkali, jordalkali eller en anden egnet base for at justere alkoholens pH-værdi til ca. 9 gør ekstraktionsprocessen mere effektiv. Det resulterer i, at flere alkaloider og færre urenheder udvindes i alkoholen. Ved at lade opium koge i en basisk opløsning af alkoholen, fortrinsvis methanol ved en pH-værdi på ca. 9, i ca. en til to timer, udvindes mere end 90 % af den tilstedeværende morfin.
I en foretrukken udførelsesform kan 5 g opium, skåret i små stykker, ekstraheres ved tilbagesvaling med 0,2 til 0,6 g, fortrinsvis 0,4 g, natriumhydroxid i 25 ml methanol i 1 til 2 timer. En yderligere ekstraktion af opiummet med en basisk alkohol, som f.eks. methanol ved pH 9, kan genvinde stort set alle alkaloiderne fra opiummet. Det andet ekstrakt kan enten kombineres med det første ekstrakt eller bruges til at ekstrahere et andet parti opium. Det er generelt nemt og hurtigt at adskille alkoholekstraktet fra den uopløste rest ved hjælp af filtrering eller andre lignende midler. I modsætning til en vandig ekstraktionsproces er det generelt unødvendigt at bruge filterhjælpemidler i dette trin.
Fjernelse af alkohol ved destillation, under reduceret tryk, ved forhøjede temperaturer eller ved andre kendte teknikker er meget nemmere og hurtigere end koncentrationen af vandige ekstrakter eller organiske opløsninger (f.eks. toluen), der normalt kræves i tidligere kendte metoder. En lille mængde filterhjælpemiddel kan tilsættes alkoholekstraktet før destillation for at forhindre, at alkoholekstraktet skummer og støder sammen. En anden fordel er, at den genvundne alkohol, især methanol, kan genbruges og bruges til en anden ekstraktion uden yderligere rensning.
I de kendte ekstraktionsmetoder opbevares morfin normalt som et syresalt på grund af bekymring for morfinens stabilitet i basiske opløsninger. For at teste morfinats stabilitet i basiske vandige opløsninger blev morfinat analyseret ved hjælp af High Performance Liquid Chromatography (HPLC) og fik derefter lov til at overnatte ved stuetemperatur. Morfinatet blev derefter analyseret igen ved hjælp af HPLC. Der blev ikke fundet noget tab af morfin.
Ifølge opfindelsen ekstraheres den rest, der er tilbage efter fjernelse af alkoholen, derefter med en basisk vandig opløsning med en pH på mindst 11. Den basiske vandige opløsning er fortrinsvis en opløsning af et alkalihydroxid som f.eks. natriumhydroxid eller kaliumhydroxid. Opløsninger af andre baser kan også bruges. Ved at holde pH-værdien i det vandige ekstrakt på dette niveau og helst inden for et relativt snævert område, kan man opnå morfin af høj kvalitet med god genvinding. Ved lavere pH-værdier kan større mængder morfin gå tabt i det oprindelige bundfald. Ved højere pH-værdier kan færre urenheder udvindes i toluen. Det foretrækkes derfor at holde pH-værdien i området 11,5 til 11,9.
Den basiske vandige opløsning kan eventuelt filtreres for at fjerne eventuelt fast materiale, der er tilbage efter det vandige ekstraktionstrin. Filtrering af den basiske vandige opløsning på dette tidspunkt fjerner uopløselige ikke-morfinalkaloider. Ethvert bundfald kan vaskes med en yderligere mængde af den basiske vandige opløsning for at sikre øget genvinding af morfinen.
Den basiske vandige opløsning eller filtratet, hvis det filtreres, ekstraheres derefter med et organisk opløsningsmiddel, der stort set ikke kan blandes med vand, for at fjerne de resterende alkaloider fra det basiske vandige filtrat. Egnede opløsningsmidler omfatter, men er ikke begrænset til, benzen, toluen, xylen, diethylether og chloroform. Adskillelse af de resulterende vandige og organiske faser kan udføres ved hjælp af teknikker, der er kendt på området.
Teoretisk set skulle ikke-morfinalkaloider udfældes fra koncentrerede vandige opløsninger ved pH-værdier omkring 11-12. Tilstedeværelsen af koncentrerede morfinat-ioner kan dog øge opløseligheden af de andre alkaloider. Således kan betydelige mængder af ikke-morfinalkaloider forblive i opløsning. Direkte ekstraktion af den basiske vandige opløsning eller filtratet, hvis det er filtreret, med et opløsningsmiddel, der stort set ikke kan blandes med vand, kan fjerne disse alkaloider, men kan resultere i dannelse af en emulsion. For at undgå emulsionsdannelse kan den vandige opløsning/det vandige filtrat inden ekstraktion med det i det væsentlige ikke-blandbare opløsningsmiddel først behandles med en tilstrækkelig mængde af et alkalimetalsalt eller jordalkalimetalsalt, f.eks. 0,5 til 5 gram salt for hver 5 gram opium. Foretrukne salte er for eksempel lithiumchlorid, lithiumbromid, lithiumacetat, natriumchlorid, natriumbromid, natriumacetat, kaliumchlorid, kaliumbromid eller kaliumacetat. En foretrukken mængde af saltet er 0,5 til 2 gram pr. 5 gram opium. Natriumchlorid og natriumacetat er foretrukne salte, hvor natriumacetat er særligt foretrukket. Ekstraktet kan derefter helst filtreres igen for at slippe af med gummiagtigt eller andet bundfald, før det ekstraheres med et opløsningsmiddel, der i det væsentlige ikke kan blandes med vand, såsom benzen eller toluen.
Rækkefølgen af morfinoprensningsproceduren kan dog påvirke genvindingen af morfin. Hvis der f.eks. for at undgå emulsionsdannelse ved ekstraktion tilsættes et salt til den basiske vandige opløsning, før den filtreres efter det vandige ekstraktionstrin, kan så meget som ca. 20 % af morfinen udfældes sammen med de andre alkaloider. Derfor vil genvindingen af morfin være væsentligt lavere.
Når den vandige opløsning/det vandige filtrat ekstraheres med et opløsningsmiddel, der ikke kan blandes med vand, f.eks. toluen eller benzen, kan en lille mængde, generelt ca. 8 %, af morfinen ekstraheres i opløsningsmidlet. Dette kan genvindes ved tilbageekstraktion med yderligere basisk opløsning, f.eks. en natriumhydroxidopløsning. Ethvert tab af morfin i den vandige moderlud, ca. 2 %, kan genvindes ved yderligere ekstraktion med opløsningsmidlet. Af sundhedsmæssige årsager foretrækkes brugen af toluen, især frem for benzen, i opfindelsens proces. Eventuelle alkaloider, der udfældes på et filterhjælpemiddel eller papir i processen, kan genvindes ved ekstraktion med en alkohol, fortrinsvis methanol. Filtermaterialet kan bruges igen uden yderligere rensning. De andre opiatalkaloider, der blev ekstraheret i det i det væsentlige ikke-vandblandbare opløsningsmiddel, kan kombineres med de alkaloider, der blev udfældet fra det vandige ekstrakt ved pH 11,5 til 11,9, og renses yderligere ved andre kendte metoder.
Efter ekstraktion med det stort set vandblandbare opløsningsmiddel justeres pH i den basiske vandige opløsning/det basiske filtrat til ca. 8,5 til 9,5 for at udfælde morfinen. Fortrinsvis justeres pH til 9 til 9,3 og mere foretrukket til 9,1. pH-værdien kan justeres ved hjælp af en syre som f.eks. svovlsyre, saltsyre eller eddikesyre. Der anvendes fortrinsvis en opløsning med 50 % eddikesyre i vand.
Den udfældede morfin kan derefter udvindes ved hjælp af teknikker, der er kendt på området, såsom filtrering eller dekantering. Den genvundne morfin vaskes fortrinsvis med vand før tørring.
Ovenstående procedure giver en omkostningseffektiv proces til isolering af morfin fra opium. Denne procedure giver et godt udbytte og et produkt af høj kvalitet FIG. 1 viser en foretrukken proces i henhold til opfindelsen. Hele processen, fra udvinding af opium til udfældning af renset morfin, kan generelt gennemføres på én dag. Det er meget mere effektivt end andre eksisterende kommercielle oprensningsmetoder.
Følgende specifikke eksempel illustrerer opfindelsen, men har ikke til hensigt at begrænse omfanget af opfindelsen.
Eksempel
5 g opium blev skåret i små stykker og ekstraheret ved tilbagesvaling med 0,4 g natriumhydroxid i 25 ml methanol i 1 til 2 timer. Methanolekstraktet blev derefter filtreret for at fjerne partikelformige materialer. Efter tilsætning af 1 g filterhjælpemiddel til methanolekstraktet, som indeholdt 465 til 485 mg morfin, blev methanolen fjernet under reduceret tryk. Resten blev derefter blandet med 5,5 ml 1,0 N natriumhydroxidopløsning ved 35 °C i 10 minutter, og pH-værdien blev justeret til ca. 11,5 til 11,9 med 50 % eddikesyre i vand. Dette vandige ekstrakt blev derefter filtreret, og bundfaldet blev vasket med 5,5 ml 0,01 N natriumhydroxidopløsning. Det kombinerede vandige filtrat blev omrørt med 0,5 g natriumacetat i 10 minutter og filtreret igen. Filtratet blev derefter ekstraheret to gange med 5 ml toluen, og pH i det vandige filtrat blev derefter justeret til pH 9,1 med 50 % eddikesyre i vand. Blandingen fik lov til at stå i 6-10 timer ved stuetemperatur for at opnå fuldstændig udfældning og blev derefter filtreret. Bundfaldet blev vasket med vand og tørret ved stuetemperatur. Dette endelige bundfald indeholdt 400-426 mg morfin, hvilket repræsenterede en genvinding på 86-88 % baseret på mængden af morfin i det oprindelige methanolekstrakt. Renheden af morfin efter denne procedure var 84 til 86 vægtprocent.
erowid
