Psilocybin (3-[2-(Dimethylamino)ethyl]-1H-indol-4-yl dihydrogenphosphat) er et alkaloid i tryptaminfamilien, et phosphoryleret psilocinderivat, som har psykedeliske egenskaber. Ud af alle biologiske kilder til psilocybin indeholder svampearter af slægterne Psilocybe, Panaeolus, Stropharia, Gymnopilus, Inocybe den største mængde, men omkring 200 andre svampearter indeholder psilocybin. En svampefamilie, der indeholder psilocybin, og som er velkendt under navnet "magiske svampe", er blevet brugt for sine hallucinogene virkninger gennem historien. I slutningen af 1950'erne isolerede og syntetiserede Albert Hoffman fra firmaet Sandoz Laboratories de psykoaktive forbindelser psilocybin og psilocin fra psilocybinholdige svampe. Psilocybin blev solgt af Sandoz som indocybin til grundlæggende psykofarmakologiske og terapeutiske kliniske forsøg. I øjeblikket kendes der arter af Psilocybe i Asien, Australien, USA, Canada, Mexico, Mellem- og Sydamerika, Afrika og Europa. Meget tyder på, at de psilocybinholdige arter opstod i Afrika og Europa, og der er også tegn på, at Psilocybe var til stede i den gamle verden, før det moderne menneske opstod. Psilocybinholdige svampe kan findes i naturen eller dyrkes i et kontrolleret miljø ud fra sporeaftryk. Psilocybins popularitet voksede hurtigt i 1960'erne. I 1970 blev det opført som Schedule I, hvilket førte til en betydelig nedskæring i forskningen i psilocybin. Nylige indledende undersøgelser af psilocybin har dog vist, at det kan anvendes til behandling af obsessiv-kompulsiv lidelse, alkoholafhængighed, svær depression og depression hos patienter med uhelbredelig kræft. Psilocybin er klassificeret som et Schedule-I-stof i USA i henhold til Controlled Substances Act fra 1971; derfor må der kun produceres begrænsede mængder hvert år. På trods af sin Schedule-I-status har psilocybin været et populært rekreativt stof siden 1960'erne, og selv om brugen er aftaget, siden det blev et kontrolleret stof, fortsætter den rekreative brug. De fleste andre udviklede lande har også klassificeret psilocybin og psilocybinholdige svampe som ulovlige. Den største undtagelse er Holland, som har et juridisk smuthul, der tillader dyrkning, salg og indtagelse af psykoaktive "trøfler", der indeholder psilocybin. Der er fundet tidlige beviser på, at central- og sydamerikanske shamaner har brugt det mange steder. Moderne studier begyndte i slutningen af 1950'erne med etnomykologen R. Gordon Wasson og fortsatte med de berømte psykedeliske forskere Timothy Leary, Ralph Metzner og Ram Dass ved Harvard University, Albert Hofmann ved Sandoz Labs, Terrence McKenna og Jonathan Ott i 1960'erne og begyndelsen af 1970'erne. Interessen hos psykiatere og psykologer i 1950'erne fulgte på grund af det opfattede potentiale som et værktøj til at forkorte psykoterapi. Forskning, der var interesseret i psykedelisk behandling af afhængighed, begyndte allerede i 1950'erne. Ofte blev der observeret indsigtsfulde effekter, som hjalp med at blive ædru, hvilket fik Humphry Osmond til at opfatte begrebet "psykedelisk" som en måde at beskrive de "sindsmanifesterende" egenskaber ved denne klasse af stoffer." Den meste kliniske forskning blev udført i 1960'erne, hvor man ofte brugte den syntetiske version indocybin.
Syntese af pcilocybin
Syntese af pcilocin
Psilocybin er fundet i over 100 svampearter, hvoraf mange er inden for slægten Psilocybe. Alkaloidet psilocybin i familien Inocybeacede dukker op mellem 10 og 20 mya, og det er sandsynligt, at psilocybin i familien Psilocybe også dukkede op omkring det tidspunkt. I øjeblikket kendes der arter af Psilocybe i Asien, Australien, USA, Canada, Mexico, Mellem- og Sydamerika, Afrika og Europa. Meget tyder på, at de psilocybinholdige arter opstod i Afrika og Europa, og der er også tegn på, at Psiloche var til stede i den gamle verden, før det moderne menneske opstod. Psilocybinholdige svampe kan findes i naturen eller dyrkes i et kontrolleret miljø ud fra sporeaftryk, som skabes ved at placere hatten på en kendt svamp på et stykke vokspapir og lade sporerne falde ned på papiret, hvilket skaber et unikt svampefingeraftryk. Selv om sidstnævnte er betydeligt mere almindeligt og meget mere sikkert, er der stadig nogle brugere, der søger "magiske svampe" ude i naturen. Faren for fejlidentifikation er altid til stede, og det er en fejl, som selv de mest erfarne mykologer kan begå. Fejlidentifikation kan føre til en fejl, som selv de mest erfarne mykologer er modtagelige for. Fejlidentifikation kan føre til alt fra mildt ubehag til død. Pludselig død ses oftest hos amatørmykologer, der søger efter psilocybinholdige svampe og en anden type psykoaktiv svamp, der almindeligvis er kendt som "fluesvamp" (Amanita muscaria), som er den ikoniske rød- og hvidprikkede champignonhat, der ofte ses i eventyr (I stedet for psilocybin indeholder A. muscaria de psykoaktive stoffer muscimol og iboteniosyre). Desværre er flere Amanita-arter dødelige, herunder den passende navngivne "dødshat" (Amanita phalloides) og "ødelæggende engel" (Amanita virosa), som kan ligne Amanita muscaria og beslægtede arter meget. Arven og brugen af "magiske svampe" ses gennem hele den tidlige historie og fortsætter ind i den moderne æra. Tidlige beviser på brug af central- og sydamerikanske shamaner er blevet identificeret mange steder. Moderne studier begyndte i slutningen af 1950'erne med etnomykologen R. Gordon Wasson og fortsatte med de berømte psykedeliske forskere Timothy Leary, Ralph Metzner og Ram Dass ved Harvard University, Albert Hofmann ved Sandoz Labs, Terrence McKenna og Jonathan Ott i 1960'erne og begyndelsen af 1970'erne. Interessen hos psykiatere og psykologer i 1950'erne fulgte på grund af det opfattede potentiale som et værktøj til at forkorte psykoterapi. Forskning med interesse for psykedelisk behandling af afhængighed begyndte allerede i 1950'erne. Ofte blev der observeret indsigtsfulde effekter, som hjalp med at blive ædru, hvilket fik Humphry Osmond til at opfatte begrebet "psykedelisk" som en måde at beskrive de "sindsmanifesterende" egenskaber ved denne klasse af stoffer.
Strukturen af psilocybin og andre indolalkylamin-hallucinogener ligner den endogene neurotransmitter serotonin, hormonet melatonin og det formodede endogene psykedeliske stof N,N-dimethyltryptamin. De stammer alle fra den samme forbindelse - tryptamin. Psilocybin (O-phosphoryl-4-hydroxy-N, N-dimethyltryptamin) og dets aktive dephosphorylerede metabolit psilocin (N, N-dimetyltryptamin) hører strukturelt til gruppen af tryptamin/indolamin-hallucinogener og er strukturelt relateret til serotonin. En ækvimolar dosis til 1 mol psilocin er 1,4 mol psilocybin. Substitution af indolkernen i position 4 spiller sandsynligvis en væsentlig rolle i dets hallucinogene virkninger. Psilocybin og psilocin er i deres rene form hvide krystallinske pulvere. Mens psilocybin er opløseligt i vand, er psilocin på den anden side mere lipidopløseligt. Psilocin kan dog også fortyndes i en syrnet vandig opløsning og i dimethylsulfoxid (DMSO; op til 100 mM). Desuden er begge stoffer opløselige i methanol og ethanol, men næsten uopløselige i petroleumsether og chloroform. Begge stoffer er ustabile i lys (især i form af opløsninger), deres stabilitet ved lave temperaturer i mørke under en inert atmosfære er meget god. Psilocybin er en termolabil forbindelse, der er opløselig i vand, methanol, ethanol, men er uopløselig i organiske opløsningsmidler. Det har ekstremt lav aktivitet alene; det fungerer hovedsageligt som et prodrug af psilocin. Værdierne for pKa varierer fra 1,3 til 6,5. Når det udsættes for ultraviolet lys, forstyrres dets stabilitet i opløsning, hvilket forårsager oxidation. Opløselig i 120 dele kogende methanol; svært opløselig i ethanol; praktisk talt uopløselig i chloroform, benzen, damptryk - 1,9X10-12 mm Hg ved 25 °C. Molekylvægt er 285,25; det har ammoniaksmag, smeltepunkt på 224 grader Celsius, pH 5,2 i 50% vandethanol, TDLo 75 mkg/kg ved intramuskulær indgift i mennesker, TDLo 60 mkg/kg ved oral indgift i mennesker, LD50 280 mg/kg ved intravenøs indgift i rotter. Psilocybin anses for at have svært ved at trænge igennem blod-hjerne-barrieren sammenlignet med psilocin. Dette skyldes forskellen i hydrogenbindinger, som gør sidstnævnte mere lyophylisk, hvilket letter passagen gennem blod-hjerne-barrieren. Ved visuel undersøgelse kan man skelne mellem oprenset psilocybin og psilocin. Den ene ser ud som en hvid eller næsten hvid nålekrystal, den anden danner en olieagtig mørkebrun til sort farve.
Juridisk status.
Regeringen vedtog et forbud mod besiddelse af psilocybin og psilocin i 1968. I 1970 blev psilocybin og psilocin opført som Schedule I-stoffer. I USA har Denver, Oakland, Chicago, Ann Arbor og Santa Cruz afkriminaliseret besiddelse af magiske svampe, men det er stadig forbudt at sælge svampe. I 2020 legaliserede Oregon psilocybin, og District of Columbia afkriminaliserede brugen af magiske svampe. Det er ulovligt at sælge og transportere psilocybin fra Østrig. Besiddelse er blevet afkriminaliseret, og dyrkning er lovlig, så længe svampene ikke er beregnet til forbrug. De, der bliver taget i besiddelse af svampe til eget brug, kan blive bedt om at gennemgå gratis terapi. I Portugal er psilocybinsvampe ulovlige, men afkriminaliserede. Personer, der bliver taget med mængder beregnet til personlig brug, kan blive bedt om at gå i rehabilitering eller terapi. I Holland er psilocybinsvampe lovlige i form af trøfler. I overensstemmelse med FN's politik er psilocybin ulovligt i Italien; psilocybe-svampe er dog afkriminaliseret. Det er lovligt at sælge og få fat i dyrkningssæt og sporer, men administrative straffe som f.eks. at miste kørekortet kan være konsekvensen af at blive taget med svampe. Spanien har afkriminaliseret personlig besiddelse og forbrug af psilocybinsvampe, mens selve psilocybinen fortsat er ulovlig. Dyrkning og salg er ulovligt, og lovligheden af sporer og dyrkningssæt er uklar. De Britiske Jomfruøer tillader besiddelse og dyrkning af psilocybinsvampe. Det er dog ulovligt (men ikke håndhævet) at sælge eller transportere dem. Besiddelse, salg, transport og dyrkning af psilocybinsvampe er alle lovlige på Jamaica. Jamaica sælger åbent psilocybinsvampe. Det er lovligt at besidde, sælge, transportere og dyrke magiske svampe i Brasilien. Psilocybin og psilocin er opført som ulovlige, men selve svampene betragtes ikke som ulovlige. Besiddelse af magiske svampe er ulovligt i Mexico, selvom der ikke er nogen håndhævelse, hvis de magiske svampe findes i oprindelige kulturer. Dyrkning af svampe er ulovligt, medmindre svampene er dyrket i naturen. Salg og transport er ulovligt. Magiske svampe er lovlige i Samoa. Fra 2018 er de ulovlige i Vietnam.
I øjeblikket er de klassificeret som et Schedule I-stof, men forskere ved Johns Hopkins University hævder, at psilocybinsvampe bør nedgraderes fra et Schedule I- til et Schedule IV-stof. I 2019 stemte byen Oakland i Californien for at afkriminalisere magiske svampe blot en måned efter, at Denver i Californien havde besluttet at gøre det samme. Der er et pres i Californien for at afkriminalisere psilocybinsvampe på statsniveau, og mange psykedeliske bevidstheds- og fortalergrupper støtter denne ændring. Desuden overvejer Oregons lovgivende forsamling at vedtage et lovforslag om at afkriminalisere psilocybinsvampe og tilbyde licenser til dyrkning. Meget af denne lovende forskning sker på grund af Multidisciplinary Association of Psychedelic Studies (MAPS). MAPS udfører i øjeblikket medicinsk forskning med MDMA, psilocybin, LSD, marihuana, ibogaine og ayahuasca. En anden organisation, Heffter Research Institute, har specialiseret sig i psilocybinforskning. Blandt Heffter Research Institutes bestyrelse er medstifter Dr. David Nichols, en meget berømt forsker, professor og ekspert i hallucinogenernes kemi. Andre forskere omfatter Dr. Dennis McKenna, en anerkendt forfatter, etnofarmakolog, psykonaut og bror til afdøde Terrence McKenna, og Dr. Roland Griffiths, som udfører fænomenal forskning på Johns Hopkins i psilocybin og afhængighed. Der er også flere psilocybin-studier i gang internationalt. Beckley Foundation, der er baseret i Storbritannien, sponsorerer noget af den mest progressive psilocybinforskning, der findes i dag. Beckley Foundation blev grundlagt i 1996 af Amanda Fielding - en anerkendt psykonaut og videnskabsmand - og sponsorerer i øjeblikket forskning i psilocybins neurovidenskab sammen med MAPS og Heffter. Denne forskning finder sted på Imperial College London med Dr. David Nutt og Dr. Robin Carhart-Harris, som begge tidligere har offentliggjort psilocybinforskning, nemlig "Entropic Brain Model". Heffter sponsorerer også en undersøgelse i Schweiz med titlen "Psilocybin Effects on Attention, Perception, and Cognition". På samme måde sponsorerer MAPS en undersøgelse med titlen "Experimental Studies on the Effects of Psilocybin on Binocular Depth Inversion, Binocular Rivalry" (Eksperimentelle undersøgelser af psilocybins virkning på binokulær dybdeinversion og binokulær rivalisering) i Tyskland.
Farmakokinetik og farmakodynamik.
Når psilocybin indtages, gennemgår det en biotransformation i leveren, hvor det dephosphoryleres til psilocin af et ukendt enzym. Når psilocin er kommet ind i den systemiske blodgennemstrømning, kommer det ind i hjernen, hvor det har psykoaktiv effekt. Ifølge andre data bliver psilocybin efter oral indtagelse hurtigt dephosphoryleret i det sure miljø i maven eller under påvirkning af alkalisk phosphatase (og andre uspecifikke esteraser) i tarmene, nyrerne og muligvis i blodet med dannelse af en phenolforbindelse psilocin, som let kan passere gennem blod-hjerne-barrieren. Det er bemærkelsesværdigt, at den relative styrke af psilocin i forhold til psilocybin er næsten identisk med forholdet mellem molekylvægten af disse forbindelser. Blokering af alkalisk fosfotase med konkurrencedygtige β-glycerofosfatsubstrater reducerer symptomer på forgiftning. Psilocin gennemgår begge faser af metabolismen. Første fase af metabolismen omfatter oxidativ deaminering af psilocin til 4-hydroxyindol-3-acetaldehyd katalyseret af levermonoaminoxidase eller aldehyddehydrogenase med efterfølgende oxidation til 4-hydroxyindol-3-eddikesyre, 4-hydroxyindol-3-acetaldehyd og 4-hydroxytryptofol. De enzymer, der deltager i denne proces, er ikke blevet identificeret. Derfor kan MAO-hæmmere forstærke psilocybins hallucinogene virkninger, ligesom ethanol kan forstærke trippet, fordi dets primære metabolit acetaldehyd reagerer in vivo med endogene aminer, hvilket resulterer i dannelsen af MAO-hæmmere, tetrahydroisoquinoliner og β-carboliner. Da psilocybin inducerer kompetitiv hæmning af MAO (som metaboliserer serotonin), stiger serotoninniveauet i hjernen, og samtidig falder 5-HIAA-koncentrationen. Der er også en ubetydelig metabolisk vej med hensyn til kliniske virkninger, som involverer oxidation, der resulterer i dannelsen af et mørkeblåt produkt, som har strukturen af o-kinon eller imino-kinon. Denne vej katalyseres af hydroxyindoloxidaser (ceruloplasmin, den kobberholdige oxidase i pattedyrs plasma og cytokromoxidase). Ovenstående metabolitter udviser ubetydelig fysiologisk aktivitet. Når psilocybin administreres parenteralt, har vævsfosfataser den samme rolle, og dem i nyrerne er blandt de mest aktive. I betragtning af at den konkurrerende blokade af dephosphorylering blokerer for psilocybins psykotrope virkning, er det klart, at psilocin er den vigtigste aktive metabolit af psilocybin. Inden for 5 timer efter oral indtagelse af psilocybin er op til 80 % af psilocin til stede i blodet som et konjugeret O-glucuronid og udskilles uændret i urinen. Glucuronidering af hydroxylgruppen til psilocin-O-glucuronid er et vigtigt trin i afgiftningen, og derfor øger enzymatisk hydrolyse tiden for påvisning i urinprøver. Mens psilocin gennemgår omfattende glukoronidering af UDP-glukuronosyltransferaser (UGT)1A10 i tyndtarmen, yder UGT1A9 det største bidrag til glukoronidering efter optagelsen i blodet. N-glucuronidering forekommer ikke i hele metabolismen i dette tilfælde. Udover den ovennævnte vej gennemgår psilocin selv også oxidativ metabolisme. Demethylering og desaminering af 4-hydroxyindol-3-yl-acetaldehyd (4-HIA) med efterfølgende oxidation (formodentlig af hepatisk aldehyddehydrogenase og monoaminoxidase) resulterer i dannelsen af 4-hydroxyindol-3-eddikesyre (4-HIAA) og 4-hydroxytryptofol (4-HT). Disse ubetydelige metabolitter (ca. 4 % opløses på den ovenfor beskrevne måde) kan påvises i humant blodplasma. Den tredje måde at metabolisere psilocin på involverer oxidation af hydroxyindoloxidaser, som det blev nævnt ovenfor. Psilocin distribueres til alle væv, inklusive hjernen, og det elimineres inden for 24 timer. Størstedelen udskilles inden for de første 8 timer (ca. 65 % i urinen og 15-20 % med galden og fæces). Det kan spores i urinen i 2 uger. De højeste koncentrationer af psilocin findes i neocortex, hippocampus, det ekstrapyramidale motoriske system og den retikulære formation. Hos mennesker kan psilocybin og psilocin påvises i blodplasma efter 20-40 minutter efter oral indtagelse. De maksimale koncentrationer nås efter 80-100 minutter og kan påvises inden for seks timer. Halveringstiden for psilocin i blodplasma er ca. 2/5 timer efter oral administration og 1,23 timer - efter parenteral administration. Som det allerede er nævnt, er ca. 80 % af psilocin i plasma i konjugeret form. Psilocin (90-97%) og psilocybin (3-10%) kan påvises i urinen uændret eller konjugeret med glucoronsyre. Halveringstiden for udskillelse er ca. 50 minutter, og udskillelseskonstanten er 0,307/t. Det meste af stoffet elimineres inden for de første tre timer efter oral indtagelse og udskilles fuldstændigt i urinen inden for 24 timer. Den komplette metaboliske vej for psilocybin er blevet undersøgt meget lidt, og der er stadig meget information, der skal indsamles for at bestemme de nøjagtige mekanismer, der er involveret i dets metabolisme.
Psilocybins farmakologi er meget kompleks og er ikke blevet undersøgt tilstrækkeligt. Psilocybin kan formodentlig have sin egen ubetydelige aktivitet, men det fungerer for det meste som et prodrug af psilocin. Sidstnævnte passerer let gennem blod-hjerne-barrieren og har sin psykoaktive effekt der. De vigtigste bindingssteder er opsummeret i tabellen ovenfor. Psilocin har den stærkeste binding til serotoninreceptorer: 5-HT1D,2B,2C,5,6,7), og det har også et moderat bindingspotentiale til serotoninreceptorer (5-HT1A, 1B, 2A). Bortset fra serotoninreceptorer har psilocin en vis affinitet til histaminreceptorer af den første type (H1), alfa-2A- og -2B-receptorer og til dopaminreceptorer af den tredje type (D3). I neuroner, der udtrykker 5HT2A-receptoren, men ikke i 5HT2A-knockouts, øger psilocybin udtrykket af tidlige gener (erg-1, erg-2, c-fos, jun-B, period-1, gpcr-26, fra-1, N- 10, I-κBα) og reducerer udtrykket af sty-kinase. Naturligvis er den præcise signalvej, der fører fra receptoren til aktivering af tidlige gener, endnu ikke kendt. Da et ikke-hallucinogent lisurid også aktiverer c-fos, er det sandsynligt, at udtrykket af c-fos kun afspejler øget neuronal aktivitet, mens udtrykket af egr-1/ egr-2 er specifikt for den hallucinogene effekt. Gonzales-Meaeso forklarede denne selektivitet med "agonist trafficking of receptor signaling theory", hvor hallucinogener aktiverer 5HT2A/mGlu2-receptor heterokomplekset og forskellige G-proteiner sammenlignet med ikke-halucinogene 5-HT2A-agonister. Denne hypotese understøttes i en undersøgelse, hvor mus med knockout-genet for mGlu2-receptoren ikke udviser nogen hovedtrækningsadfærd. Psilocilin har vist sig at hæmme den natriumafhængige serotonintransportør (SERT), hvilket fører til en stigning i serotoninkoncentrationen. Serotonin forbliver i den synaptiske spalte efter frigivelsen, hvilket i sidste ende fører til gentagen aktivering af serotonerge postganglionære neuroner. Hvad angår vurderingen af bindingsaffinitet til receptorer, er de ordnet som følger: 5HT2B > 5HT1D > D1 > 5HT1E > 5HT1A > 5HT5A > 5HT7 > 5HT6 > D3 > 5HT2C > 5HT1B > 5HT2A. Binding til imidazolinreceptorer af den første type er også blevet bevist. Det er interessant at bemærke, at psilocybins affinitet til humane 5-НТ2А-receptorer er 15 gange højere end hos rotter. Agonisme af 5НТ2А-receptorer og aktivering af et for stort antal af disse receptorer og receptorundertyper er ansvarlig for de unikke og intense psykedeliske effekter forårsaget af psilocybin. Tidligere har der været mange diskussioner om, hvorvidt 5-НТ2А eller 5-НТ2С-receptorer er ansvarlige for isolerede hallucinationer efter indtagelse af psilocybinholdige svampe. Undersøgelserne har vist, at 5-НТ2А-antagonister undertrykker hallucinationer, mens antagonister af 5-НТ2С hverken har forstærkning af hallucinationer eller udjævningseffekten på dem. Således er agonisme til 5-НТ2А-receptorer forbundet med generel neuron excitation, forbedring af hukommelse og indlæring, sammentrækninger af vaskulært glat muskelvæv, mave-tarmkanal og bronkier, visse antiinflammatoriske aktiviteter, øget produktion af prolaktin og oxytocin, adrenokortikotropisk hormon og renin ved aktivering af renin-angiotensin-aldosteronsystemet. Hvad angår 5-НТ2С-aktiveringen af psilocin, sker der en aktivering af proopiomelanocortin (forløberen for α-, β- og γ-melanocytstimulerende hormon og adrenokortikotropt hormon) og frigivelse af kortisol. Disse hormoner giver øget appetit, insulinfølsomhed, glukosemetabolisme og stabilisering over for angstfremkaldende og stressende stimuli. Psilocin virker som en delvis agonist af 5-НТ1А-receptorer, som hovedsageligt udtrykkes i raphe-kernen (DRN) og den mediane raphe-kerne (MRN), der ligger nær hjernestammens midtlinje langs hele dens rostro-caudale forlængelse, som somatodendritiske autoreceptorer. MRN fremmer aktiveringen af hukommelseskonsolideringsprocesser og projiceres til hippocampus, mens VRN er en af de største serotonerge kerner i den menneskelige hjerne, som giver en betydelig mængde serotonerg innervation af forhjernen; desuden har MRN projektionsfibre i amygdala og hypothalamus, som er forbundet med regulering af døgnrytmen og af flere typer celler, der producerer katekolamin og substans-P. DRN og MRN er rige på præsynaptiske 5-НТ1А-receptorer, og psilocin har flere gange (5-6 gange) en stærkere effekt især på de præsynaptiske steder sammenlignet med de postsynaptiske. Denne præference forklares med en høj tæthed af 5-НТ1А-receptorer, som er placeret i disse områder. Denne særlige type receptorer, som sidder på de serotonerge celler i raphe-zonen, findes f.eks. ikke på postsynaptiske membraner. I studier med fMRI blev det afsløret, at psilocybin reducerer blodgennemstrømningen og den venøse iltning i hjernen betydeligt. Denne kendsgerning korrelerer med dens subjektive effekt og reducerer signifikant den positive forbindelse mellem to vigtige strukturelle knudepunkter (mPFC og PCC). Psilocybin har vist sig at øge glukosemetabolismen i hjernen. Det er også blevet bevist ved nogle eksperimenter, at DMN også er afgørende for at opretholde kognitiv integration og begrænsninger under normale forhold. Når psilocin binder sig til præsynaptiske 5-НТ1А-receptorer i DRN-området, undertrykker det virkningerne af dette område, mens de underliggende celler forbliver intakte og øger den sympatiske aktivitet, der er forbundet med locus coeruleus. Andre lokaliseringer af 5-НТ2А-receptorer viser et hurtigt fald i aktiviteten af denne receptor og et fald i deres tæthed ved aktivering af psilocin. Så psilocybin har ingen tolerance over for at hæmme virkningen af DRN. Det er vigtigt at bemærke, at selektive agonister af 5-НТ1а-receptorer ikke er hallucinogene i deres kerne, men de har en rolle i at påvirke hæmmende effekter, som er identificeret i DRN.
Selvom dopaminreceptorer af den anden type spiller en væsentlig rolle i hallucinationer, der opstår ved forskellige psykiske sygdomme, antages det, at de ikke har noget aktivt og indirekte forhold til psilocins virkning. Denne hypotese blev først bevist af Vollenweider et al., da de fandt ud af, at galoperidoladministration (agonist af D2R) ikke svækker de psykoaktive virkninger af psilocin. Selvom dopaminerge virkninger af psilocin anses for at være minimale, har det relativt høj bindingsevne til D3-receptor sammenlignet med andre dopaminreceptorundertyper. På trods af at virkningerne medieret gennem D3R kun er blevet undersøgt lidt, bidrager det formodentlig til de karakteristiske psykoaktive egenskaber ved psilocybin og dets evne til at forårsage afhængighed. Den kemiske forløber for psilocin, 4-acetoxy-N,N-dimethyltryptamin, har en phosphoryloxygruppe, der er erstattet af en acetoxygruppe. Den metaboliseres på samme måde som phosphoryloxygruppen, og denne modifikation gør det muligt at omgå nogle af de metaboliske processer i den første fase. På trods af at psilacetin er den samme farmakologiske substitution som psilocybin, rapporterer mange brugere, at der er nogle ubetydelige, men mærkbare forskelle mellem dem. Psilacetin beskrives ofte som et stof med hurtigere virkning, som ikke involverer angst og kvalme (som er forbundet med brug af psilocybin på grund af mangel på chitin, der normalt er indeholdt i svampene) og har kortere varighed. Det er velkendt, at den mediane dødelige dosis hos rotter er ca. 293 mg/kg, hvilket indikerer et stort terapeutisk vindue for psilocin. Tachyphylaxis, hurtig desensibilisering til et stof, der fører til et fald i den fysiologiske effekt, er et fænomen, der er forbundet med brugen af mange hallucinogener. Tolerance over for psilocybin begynder at udvikle sig lige efter den første enkeltstående brug. Mekanismen involverer fysiologisk respons på overdreven stimulering af 5-НТ2А-receptorer ved hurtig reduktion af receptorsteder og et fald i tætheden af receptorer på cellen. Generelt mener man, at disse receptorsteder vender tilbage til halvtreds procent af det oprindelige niveau i løbet af 3-7 dage efter den første brug. De vender tilbage til deres oprindelige mængde i løbet af 4 uger, afhængigt af dosis og varighed af gentagen brug. Desuden er der krydstolerance mellem indolalkylamin- og phenylalkylaminklasser af hallucinogener.
Attachments
Last edited by a moderator: