Har ibogain potentiale mod afhængighed?
Ibogain er det vigtigste alkaloid i busken Tabernanthe iboga. Lave doser bruges af nogle ækvatoriale afrikanske stammer som et stimulerende middel til at forhindre træthed, sult og tørst på jagten, og høje doser i religiøse ritualer (figur 7).
Ibogain har dog også negative bivirkninger som takykardi, hypotension, kvalme, opkastning og endda død. Nogle forfattere foreslår, at noribogain, den vigtigste metabolit, kan stå bag dødsfaldene hos mennesker, fordi ibogain har en halveringstid på 4-7 timer, og døden indtræffer ≥8 timer og 24-48 timer efter indtagelse.
Ibogain er det vigtigste alkaloid i busken Tabernanthe iboga. Lave doser bruges af nogle ækvatoriale afrikanske stammer som et stimulerende middel til at forhindre træthed, sult og tørst på jagten, og høje doser i religiøse ritualer (figur 7).
Ibogain har dog også negative bivirkninger som takykardi, hypotension, kvalme, opkastning og endda død. Nogle forfattere foreslår, at noribogain, den vigtigste metabolit, kan stå bag dødsfaldene hos mennesker, fordi ibogain har en halveringstid på 4-7 timer, og døden indtræffer ≥8 timer og 24-48 timer efter indtagelse.
Tabernanthe iboga blev bragt til Frankrig i midten af det 19. århundrede, og dens psykoaktive komponent blev isoleret i 1901 fra rodbarken. Mellem 1939 og 1970 blev ibogain markedsført som et neuromuskulært stimulerende middel under handelsnavnet Lambarene, der blev anbefalet til behandling af træthed, depression og helbredelse efter infektionssygdomme. En stor del af ibogains popularitet skyldes dog plantens vanedannende virkning, som var kendt før, men som blev særlig populær takket væreHoward Lotsoff.
Den unge mand studerede sammen med en gruppe venner i 1960'erne ibogains virkninger på psyken - vi kan antage, at den slags sammenkomster med venner ikke var overraskende på det tidspunkt. Desuden fandt disse begivenheder sted et par år før ibogain ikke længere var lovligt, og salget af Lambarene blev stoppet.
Blandt de uventede effekter var et manglende ønske om at bruge heroin, selv om G. Lotsof før det havde en opioidafhængighed. Under turen, som varede omkring en dag, fik han besøg af syner, og til sidst kom der en indsigt: "Hvis jeg før så heroin som et stof, der gav mig en følelse af tryghed, så er det syn nu ændret - heroin var noget, der bringer døden med sig. Detnæste, jeg vidste, var, at jeg foretrak livet frem for døden".
Tyve år efter sin psykedeliske oplevelse og intensive arbejde grundlagde G. Lotsof Dora Weiner Foundation, en non-profit organisation, hvis mål var at fremme ibogain-terapi.
I samme periode fik G. Lotsof patent på brugen af ibogain som hjælpemiddel til abstinenser. Senere blev der opnået patenter til behandling af kokain-, alkohol-, nikotin- og polyafhængighed, og et fransk patent blev opnået af psykiateren Claudio Naranjo til psykoterapeutisk brug af ibogain. I 1991 påbegyndte National Institute on Abuse (NIDA) et projekt med henblik på toksikologisk evaluering af ibogain og udarbejdelse af en forskningsprotokol på frivillige. Selv om der blev afholdt møder for at udvikle kliniske fase 1- og fase 2-forsøg ,lukkede NIDA projektet på grund af kritik fra medlemmer af den farmakologiske industri.
18-methoxycoronaridine
Som alle psykedeliske stoffer, der kendes i dag, blev ibogaine til sidst placeret på listen over kategori 1-stoffer i USA og flere andre lande. Lotsof gav dog ikke op i sine forsøg på at bruge ibogain som afhængighedsbehandling og overtalte farmakologen Stanley Glick til at teste stoffet på morfinafhængige rotter. Pilotundersøgelsen viste, at ibogain reducerede selvadministrationen af morfin (i hvert fald den næste dag). Gennem yderligere samarbejde mellem S. Glick ,M. Kühne ogJ. Bandaraj syntetiserede forskerne forbindelsen 18-methoxycoronaridin (figur 9), som var effektiv til behandling af morfin- og kokainafhængighed hos rotter, idet den både var mindre neurotoksisk og ikke-tremor-inducerende sammenlignet med ibogain.
18-MC testes i øjeblikket på raske frivillige med henblik på sikkerhedsvurdering og i fremtiden til behandling af opioidafhængighed. De fleste af de syntetiserede analoger af 18-MC hæmmede den nyktoniske acetylkolinreceptor α3β4 (hovedsageligt placeret i den medullære-medullære vej), der fungerer som et andet belønningssystem - adskilt fra det mesolimbiske. Det antages, at de er gensidigt forbundne og kan hæmme hinandens aktivitet. Glick et al. foreslog, at 18-MC, mens det er i den medullære-cerebellare bane, kan dæmpe mesolimbisk aktivitet og derved reducere eufori fra stofbrug.
Molekylære perversioner
På nuværende tidspunkt er der ingen klar forståelse af, om ibogain har en "yndlingsreceptor", fordi det binder sig til mange med forskellig affinitet. Ibogain, noribogain og 18-MC binder sig til μ-opioidreceptorer (MOR) i det mikromolære område. På egen hånd udviser ibogain ikke den klassiske MOR-medierede effekt af analgesi, men forbedrer den i nærvær af morfin. Noribogain binder mere til κ-receptorer end til MOP.
Ibogain hæmmer bindingen af det radioligand-mærkede disocilpin (MK-801) hos rotter, som er en ikke-kompetitiv NMDA-antagonist. NMDA-antagonister blokerer virkningerne af "belønning" (hvor miljømæssige stimuli fremkalder et ønske om at bruge) og forstærkning (hvor visse stimuli forstærker dette ønske) fra stoffer som morfin og kokain. Det kan antages, at NMDA-receptorhæmning spiller en rolle i behandlingen af afhængighed.
Ikke-kompetitive antagonister er molekyler, der irreversibelt binder sig til en receptor med en hvilken som helst mængde af en agonist (et stof, der forårsager en fysiologisk reaktion, når det binder sig til receptoren).
Den unge mand studerede sammen med en gruppe venner i 1960'erne ibogains virkninger på psyken - vi kan antage, at den slags sammenkomster med venner ikke var overraskende på det tidspunkt. Desuden fandt disse begivenheder sted et par år før ibogain ikke længere var lovligt, og salget af Lambarene blev stoppet.
Blandt de uventede effekter var et manglende ønske om at bruge heroin, selv om G. Lotsof før det havde en opioidafhængighed. Under turen, som varede omkring en dag, fik han besøg af syner, og til sidst kom der en indsigt: "Hvis jeg før så heroin som et stof, der gav mig en følelse af tryghed, så er det syn nu ændret - heroin var noget, der bringer døden med sig. Detnæste, jeg vidste, var, at jeg foretrak livet frem for døden".
Tyve år efter sin psykedeliske oplevelse og intensive arbejde grundlagde G. Lotsof Dora Weiner Foundation, en non-profit organisation, hvis mål var at fremme ibogain-terapi.
I samme periode fik G. Lotsof patent på brugen af ibogain som hjælpemiddel til abstinenser. Senere blev der opnået patenter til behandling af kokain-, alkohol-, nikotin- og polyafhængighed, og et fransk patent blev opnået af psykiateren Claudio Naranjo til psykoterapeutisk brug af ibogain. I 1991 påbegyndte National Institute on Abuse (NIDA) et projekt med henblik på toksikologisk evaluering af ibogain og udarbejdelse af en forskningsprotokol på frivillige. Selv om der blev afholdt møder for at udvikle kliniske fase 1- og fase 2-forsøg ,lukkede NIDA projektet på grund af kritik fra medlemmer af den farmakologiske industri.
18-methoxycoronaridine
Som alle psykedeliske stoffer, der kendes i dag, blev ibogaine til sidst placeret på listen over kategori 1-stoffer i USA og flere andre lande. Lotsof gav dog ikke op i sine forsøg på at bruge ibogain som afhængighedsbehandling og overtalte farmakologen Stanley Glick til at teste stoffet på morfinafhængige rotter. Pilotundersøgelsen viste, at ibogain reducerede selvadministrationen af morfin (i hvert fald den næste dag). Gennem yderligere samarbejde mellem S. Glick ,M. Kühne ogJ. Bandaraj syntetiserede forskerne forbindelsen 18-methoxycoronaridin (figur 9), som var effektiv til behandling af morfin- og kokainafhængighed hos rotter, idet den både var mindre neurotoksisk og ikke-tremor-inducerende sammenlignet med ibogain.
18-MC testes i øjeblikket på raske frivillige med henblik på sikkerhedsvurdering og i fremtiden til behandling af opioidafhængighed. De fleste af de syntetiserede analoger af 18-MC hæmmede den nyktoniske acetylkolinreceptor α3β4 (hovedsageligt placeret i den medullære-medullære vej), der fungerer som et andet belønningssystem - adskilt fra det mesolimbiske. Det antages, at de er gensidigt forbundne og kan hæmme hinandens aktivitet. Glick et al. foreslog, at 18-MC, mens det er i den medullære-cerebellare bane, kan dæmpe mesolimbisk aktivitet og derved reducere eufori fra stofbrug.
Molekylære perversioner
På nuværende tidspunkt er der ingen klar forståelse af, om ibogain har en "yndlingsreceptor", fordi det binder sig til mange med forskellig affinitet. Ibogain, noribogain og 18-MC binder sig til μ-opioidreceptorer (MOR) i det mikromolære område. På egen hånd udviser ibogain ikke den klassiske MOR-medierede effekt af analgesi, men forbedrer den i nærvær af morfin. Noribogain binder mere til κ-receptorer end til MOP.
Ibogain hæmmer bindingen af det radioligand-mærkede disocilpin (MK-801) hos rotter, som er en ikke-kompetitiv NMDA-antagonist. NMDA-antagonister blokerer virkningerne af "belønning" (hvor miljømæssige stimuli fremkalder et ønske om at bruge) og forstærkning (hvor visse stimuli forstærker dette ønske) fra stoffer som morfin og kokain. Det kan antages, at NMDA-receptorhæmning spiller en rolle i behandlingen af afhængighed.
Ikke-kompetitive antagonister er molekyler, der irreversibelt binder sig til en receptor med en hvilken som helst mængde af en agonist (et stof, der forårsager en fysiologisk reaktion, når det binder sig til receptoren).
Ibogain stabiliserer den indadgående konformation af dopamin- (DAT) og serotonintransportørerne (SERT) in vitro og virker modsat amfetamin. Sidstnævnte får ved at binde sig til DAT dopamin til at strømme ud af cellen og ind i den synaptiske spalte, mens ibogain derimod reducerer frigivelsen af dopamin.
Blokering af serotonin-genoptagelse fører til en øget mængde i den synaptiske spalte; dets antidepressive virkning samt virkningen af mange stimulanser kan være relateret til dette. Hos rotter har ibogain vist sig at blokere stigningen i den ekstracellulære dopaminkoncentration forårsaget af kokain, morfin og nikotin, hvilket kan være den mekanisme, der hæmmer brugen.
Ibogain og dets analoger har også den usædvanlige egenskab, at de fungerer som "farmakoshaperoner" af DAT: Når ibogain blev føjet til muterede transportører, forvandlede det umodne proteiner til modne, og muterede til fungerende igen. Denfranske kemiker Robert Gutarel antog, at ibogainbehandling inducerer en tilstand, der funktionelt svarer til søvnens REM-fase. I denne fase sker der en rekonsolidering af indlærte informationer: Alt, hvad der er sket i løbet af dagen, bliver genkomponeret i hjernen, og der opstår nye associationer. Gutarel foreslog, at dette svarer til en periode med øget plasticitet, hvor patologiske forbindelser mellem nøglestimuli forbundet med blandt andet forbrug kan svækkes.
Howard Lotsof about the tabernantalogue
Men hvad er mysteriet med ibogains farmakologiske egenskaber?
Forskerne i David Olsons laboratorium ønskede at forstå, hvilken farmakofor der var nødvendig for at udvise psykoplastiske egenskaber (figur 12). En mellemliggende analog, der manglede isoquinuclidin, blev kaldt ibogainalog (herefter IBG). Det virkede som ibogain, men havde en forenklet kemisk struktur. Det valgte molekyle havde også lavere lipofilicitet, hvilket betyder (og blev vist i in vitro-tests) lavere kardiotoksicitet. Den sidste variant var et molekyle kaldet tabernanthalog (TBG). Det blev syntetiseret i lighed med 6-MeO-DMT, en analog til det stærke hallucinogen dimethyltryptamin, et molekyle, der angiveligt er blottet for hallucinogene virkninger (ifølge dyreforsøg forårsagede det ikke hovedrystelser hos rotter).
Head twitch response (HTR) er et adfærdsmønster for hallucinogenvirkning, der manifesterer sig ved hurtige side-til-side hovedbevægelser hos mus og rotter efter aktivering af serotonin 5-HT2A-receptoren.Nogle forbindelser (f.eks. lysurid) fremkalder dog ikke HTR, selvom de sandsynligvis binder til de samme receptorer.
Blokering af serotonin-genoptagelse fører til en øget mængde i den synaptiske spalte; dets antidepressive virkning samt virkningen af mange stimulanser kan være relateret til dette. Hos rotter har ibogain vist sig at blokere stigningen i den ekstracellulære dopaminkoncentration forårsaget af kokain, morfin og nikotin, hvilket kan være den mekanisme, der hæmmer brugen.
Ibogain og dets analoger har også den usædvanlige egenskab, at de fungerer som "farmakoshaperoner" af DAT: Når ibogain blev føjet til muterede transportører, forvandlede det umodne proteiner til modne, og muterede til fungerende igen. Denfranske kemiker Robert Gutarel antog, at ibogainbehandling inducerer en tilstand, der funktionelt svarer til søvnens REM-fase. I denne fase sker der en rekonsolidering af indlærte informationer: Alt, hvad der er sket i løbet af dagen, bliver genkomponeret i hjernen, og der opstår nye associationer. Gutarel foreslog, at dette svarer til en periode med øget plasticitet, hvor patologiske forbindelser mellem nøglestimuli forbundet med blandt andet forbrug kan svækkes.
Howard Lotsof about the tabernantalogue
Men hvad er mysteriet med ibogains farmakologiske egenskaber?
Forskerne i David Olsons laboratorium ønskede at forstå, hvilken farmakofor der var nødvendig for at udvise psykoplastiske egenskaber (figur 12). En mellemliggende analog, der manglede isoquinuclidin, blev kaldt ibogainalog (herefter IBG). Det virkede som ibogain, men havde en forenklet kemisk struktur. Det valgte molekyle havde også lavere lipofilicitet, hvilket betyder (og blev vist i in vitro-tests) lavere kardiotoksicitet. Den sidste variant var et molekyle kaldet tabernanthalog (TBG). Det blev syntetiseret i lighed med 6-MeO-DMT, en analog til det stærke hallucinogen dimethyltryptamin, et molekyle, der angiveligt er blottet for hallucinogene virkninger (ifølge dyreforsøg forårsagede det ikke hovedrystelser hos rotter).
Head twitch response (HTR) er et adfærdsmønster for hallucinogenvirkning, der manifesterer sig ved hurtige side-til-side hovedbevægelser hos mus og rotter efter aktivering af serotonin 5-HT2A-receptoren.Nogle forbindelser (f.eks. lysurid) fremkalder dog ikke HTR, selvom de sandsynligvis binder til de samme receptorer.
Håb for fremtiden
David Olson, en af medforfatterne til den artikel, der omtales her, er også medstifter af Delix Therapeutics med det inspirerende slogan - Rewiring the brain to heal the mind. De ønsker at skabe en virksomhed i verdensklasse baseret på det terapeutiske potentiale i psykoplastogener. Og de ser det som deres mission at øge patienternes adgang til sikker, hurtigtvirkende og langtidsholdbar medicin. Måske vil det lykkes for dem, for de har mange investorer, der er villige til at give penge til lovende og banebrydende forskning.
Delix Therapeutics' seneste arbejde fokuserer på udviklingen af en biosensor til at bestemme stoffers hallucinerende virkninger. PsychLight, en biosensor baseret på en kimærisk serotoninreceptor, gør det muligt at registrere konformationsændringer, når serotoninerge hallucinogener binder sig til den. Denne teknologi vil gøre det muligt at udvikle terapeutiske midler, der er målrettet 5-HT2A-receptorer, men ikke forårsager hallucinationer.
Og det arbejde, der diskuteres i dette kapitel, blev offentliggjort i 2020 med støtte fra U.S. National Institutes of Health (NIH) og U.S. National Institute on Drug Abuse (NIDA) samt adskillige andre fonde. Og i december 2021 annoncerede Delix Therapeutics et partnerskab med disse institutter for at teste en af de førende udviklinger: en ikke-hallucinogen og ikke-toksisk analog af ibogain, tabernanthalol.
I prækliniske studier for at undersøge et potentielt lægemiddel er vi nødt til at bestemme, hvor sikkert det er, hvor kræftfremkaldende det er, hvordan det påvirker fertiliteten og en række andre sundhedsrelaterede faktorer. Dette arbejde ligner ikke en fuldgyldig præklinisk undersøgelse (som måske er lige om hjørnet i betragtning af partnerskaberne med de nationale institutter), men det låner nogle elementer derfra.
Receptormekanisme
Som vi har set før, binder ibogain og noribogain sig til mange forskellige receptorer. Vi undersøgte kun bindingen af deres analoger IBG og TBG til serotonin- og opioidreceptorer, og mens der næsten ikke var nogen aktivitet på sidstnævnte, virkede disse molekyler fint på humane og murine serotonin 5-HT2A-receptorer. Med hensyn til 5-HT2B-receptorerne opfører TBG og IBG sig som antagonister, hvilket reducerer sandsynligheden for hjertesvigt.
På trods af de lovende resultater er der stadig et andet vigtigt spørgsmål: Er TBG ikke vanedannende? Selvom det er kendt, at psykedeliske stoffer (tilsyneladende) ikke er vanedannende, udførte forfatterne en betinget-refleksiv stedsvalgstest. Denne test kan bruges til at vise, om et dyr tilbringer mere eller mindre tid i det rum i buret, hvor den eksperimentelle manipulation (i dette tilfælde indgivelse af TBG) blev udført sammenlignet med det andet rum. Med andre ord, hvor behageligt eller ubehageligt det var, og om det var vanedannende. Det viste sig, at TBG ved lave doser ikke fremkaldte en præference hos dyrene, og ved høje doser førte det endda til, at de undgik det pågældende rum. I dette tilfælde hjalp det med at besvare spørgsmålet: Er tabernantalin vanedannende?
Svaret er, at det gør det ikke.
David Olson, en af medforfatterne til den artikel, der omtales her, er også medstifter af Delix Therapeutics med det inspirerende slogan - Rewiring the brain to heal the mind. De ønsker at skabe en virksomhed i verdensklasse baseret på det terapeutiske potentiale i psykoplastogener. Og de ser det som deres mission at øge patienternes adgang til sikker, hurtigtvirkende og langtidsholdbar medicin. Måske vil det lykkes for dem, for de har mange investorer, der er villige til at give penge til lovende og banebrydende forskning.
Delix Therapeutics' seneste arbejde fokuserer på udviklingen af en biosensor til at bestemme stoffers hallucinerende virkninger. PsychLight, en biosensor baseret på en kimærisk serotoninreceptor, gør det muligt at registrere konformationsændringer, når serotoninerge hallucinogener binder sig til den. Denne teknologi vil gøre det muligt at udvikle terapeutiske midler, der er målrettet 5-HT2A-receptorer, men ikke forårsager hallucinationer.
Og det arbejde, der diskuteres i dette kapitel, blev offentliggjort i 2020 med støtte fra U.S. National Institutes of Health (NIH) og U.S. National Institute on Drug Abuse (NIDA) samt adskillige andre fonde. Og i december 2021 annoncerede Delix Therapeutics et partnerskab med disse institutter for at teste en af de førende udviklinger: en ikke-hallucinogen og ikke-toksisk analog af ibogain, tabernanthalol.
I prækliniske studier for at undersøge et potentielt lægemiddel er vi nødt til at bestemme, hvor sikkert det er, hvor kræftfremkaldende det er, hvordan det påvirker fertiliteten og en række andre sundhedsrelaterede faktorer. Dette arbejde ligner ikke en fuldgyldig præklinisk undersøgelse (som måske er lige om hjørnet i betragtning af partnerskaberne med de nationale institutter), men det låner nogle elementer derfra.
Receptormekanisme
Som vi har set før, binder ibogain og noribogain sig til mange forskellige receptorer. Vi undersøgte kun bindingen af deres analoger IBG og TBG til serotonin- og opioidreceptorer, og mens der næsten ikke var nogen aktivitet på sidstnævnte, virkede disse molekyler fint på humane og murine serotonin 5-HT2A-receptorer. Med hensyn til 5-HT2B-receptorerne opfører TBG og IBG sig som antagonister, hvilket reducerer sandsynligheden for hjertesvigt.
På trods af de lovende resultater er der stadig et andet vigtigt spørgsmål: Er TBG ikke vanedannende? Selvom det er kendt, at psykedeliske stoffer (tilsyneladende) ikke er vanedannende, udførte forfatterne en betinget-refleksiv stedsvalgstest. Denne test kan bruges til at vise, om et dyr tilbringer mere eller mindre tid i det rum i buret, hvor den eksperimentelle manipulation (i dette tilfælde indgivelse af TBG) blev udført sammenlignet med det andet rum. Med andre ord, hvor behageligt eller ubehageligt det var, og om det var vanedannende. Det viste sig, at TBG ved lave doser ikke fremkaldte en præference hos dyrene, og ved høje doser førte det endda til, at de undgik det pågældende rum. I dette tilfælde hjalp det med at besvare spørgsmålet: Er tabernantalin vanedannende?
Svaret er, at det gør det ikke.
Vurdering af neuronal plasticitet
Som omtalt ovenfor er et af tegnene på neuroplasticitet en ændring i strukturen af dendritiske grene. Injektion af TBG i kortikale neuroner fra rotteembryoner øgede kompleksiteten af dendritiske grene (figur 14), men effekten blev blokeret af serotoninreceptoragonisten ketansirin, hvilket tyder på, at 5-HT2A-receptorer er involveret i processen. Ud over forgreningernes kompleksitet kiggede vi på tætheden af dendritiske rygsøjler i kortikale kulturer - og den steg i samme omfang, som når neuroner blev behandlet med ibogain. Sådanne ændringer kan potentielt være nyttige i behandlingen af psykiatriske sygdomme, fordi det stimulerer plasticitet, som kan genforbinde de neurale kredsløb, der fører til sygdom, på nye måder.
Som omtalt ovenfor er et af tegnene på neuroplasticitet en ændring i strukturen af dendritiske grene. Injektion af TBG i kortikale neuroner fra rotteembryoner øgede kompleksiteten af dendritiske grene (figur 14), men effekten blev blokeret af serotoninreceptoragonisten ketansirin, hvilket tyder på, at 5-HT2A-receptorer er involveret i processen. Ud over forgreningernes kompleksitet kiggede vi på tætheden af dendritiske rygsøjler i kortikale kulturer - og den steg i samme omfang, som når neuroner blev behandlet med ibogain. Sådanne ændringer kan potentielt være nyttige i behandlingen af psykiatriske sygdomme, fordi det stimulerer plasticitet, som kan genforbinde de neurale kredsløb, der fører til sygdom, på nye måder.
Som læserne måske husker, er det særlige ved psykoplastogener, at de ændringer, der er sket, varer ved i stedet for at være en midlertidig effekt. Dette blev bekræftet af transkraniel to-foton-billeddannelse, som viste, at de dannede spikler ikke forsvandt i mindst 24 timer efter indgivelse af IBG og DOI (figur 15).
Porsolt tvungen svømmetest
Det antages, at øget strukturel plasticitet i de forreste hjerneområder (f.eks. præfrontal cortex) formidler de vedvarende (> 24 timer) antidepressiva-lignende virkninger af ketamin hos gnavere, og ketamin er et psykoplastikogen. Fra tidligere tests kan vi se, at TBG også påvirker plasticitetsændringer, men manifesterer det sig på adfærdsniveau? Kunne det tænkes, at TBG også har en antidepressiv effekt?
Musenes depressivitet vurderes ud fra den tid, de bruger på at forsøge at komme ud af en cylinder fyldt med vand. Effekten af TBH på adfærd blev vurderet ved tvungen nedsænkning efter en uges stress, hvor musene ikke kunne forudsige, hvilken stressfaktor de ville blive udsat for i dag (figur 16).
Det antages, at øget strukturel plasticitet i de forreste hjerneområder (f.eks. præfrontal cortex) formidler de vedvarende (> 24 timer) antidepressiva-lignende virkninger af ketamin hos gnavere, og ketamin er et psykoplastikogen. Fra tidligere tests kan vi se, at TBG også påvirker plasticitetsændringer, men manifesterer det sig på adfærdsniveau? Kunne det tænkes, at TBG også har en antidepressiv effekt?
Musenes depressivitet vurderes ud fra den tid, de bruger på at forsøge at komme ud af en cylinder fyldt med vand. Effekten af TBH på adfærd blev vurderet ved tvungen nedsænkning efter en uges stress, hvor musene ikke kunne forudsige, hvilken stressfaktor de ville blive udsat for i dag (figur 16).
Som et resultat af denne eksponering (temmelig umenneskelig) blev den tid, musene var immobile, efter at de holdt op med at forsøge at komme ud, markant forøget. Og efter en dosis TBG faldt den igen, dvs. musene gjorde en større indsats for at holde sig flydende! Måske taler dette også for TBG's antidepressive potentiale.
Virkninger af TBH på indtagelse af alkohol og heroin
Et eksperiment, der simulerede beruselse hos mennesker, blev udført ved hjælp af "to-flaske-testen": når mus har adgang til drikkedunke med alkohol eller vand (figur 17). Musene blev udsat for gentagne cyklusser af druk og abstinenser i 7 uger, hvilket resulterede i et højt ethanolindtag og blodniveauer svarende til dem hos mennesker, der regelmæssigt drikker alkohol.
Virkninger af TBH på indtagelse af alkohol og heroin
Et eksperiment, der simulerede beruselse hos mennesker, blev udført ved hjælp af "to-flaske-testen": når mus har adgang til drikkedunke med alkohol eller vand (figur 17). Musene blev udsat for gentagne cyklusser af druk og abstinenser i 7 uger, hvilket resulterede i et højt ethanolindtag og blodniveauer svarende til dem hos mennesker, der regelmæssigt drikker alkohol.
Vil vi se et fald i mængden af alkohol, vi bruger, hvis vi giver musene TBG-injektioner på forhånd? Ja, det gør vi! Indsprøjtning af TBG tre timer før de fik adgang til at drikke, reducerede alkoholindtaget i de første fire timer uden at påvirke vandindtaget. Igen er spørgsmålet, hvad hvis TBG grundlæggende reducerer indtaget af et andet stof?
Det viser sig, atnej - hverken saccharose- eller vandpræferencer ændrede sig, hvilket indikerer en selektiv reduktion af alkoholindtaget.
Hele sit liv har Lotsof ønsket anerkendelse af ibogain-terapi som en behandling af afhængighed af psykoaktive stoffer, og selvfølgelig heroin. Takket være hans vedholdenhed og det akademiske samfunds ønske om at hjælpe mennesker med afhængighed fortsætter eksperimenterne: Rotter blev trænet til at forbinde lys og lyd med en dosis heroin (figur 18) for at se: Vil TBG også hjælpe denne gang?
Det viser sig, atnej - hverken saccharose- eller vandpræferencer ændrede sig, hvilket indikerer en selektiv reduktion af alkoholindtaget.
Hele sit liv har Lotsof ønsket anerkendelse af ibogain-terapi som en behandling af afhængighed af psykoaktive stoffer, og selvfølgelig heroin. Takket være hans vedholdenhed og det akademiske samfunds ønske om at hjælpe mennesker med afhængighed fortsætter eksperimenterne: Rotter blev trænet til at forbinde lys og lyd med en dosis heroin (figur 18) for at se: Vil TBG også hjælpe denne gang?
Under alle tre forhold reducerede administration af TBG sammenlignet med kontrolgruppen dramatisk den heroinsøgende adfærd. Indgivelse af TBG reducerede dog også kraftigt selvadministrationen af saccharose i et lignende eksperiment, hvilket tyder på, at den operative respons som reaktion på TBG-dosis kan være uselektivt nedsat.
Det blev også vist, at responsen på den betingede stimulus ved præsentation efter udryddelse var mindre i de grupper, der havde fået TBG på forhånd. TBG havde dog ingen effekt på den sukrose-søgende adfærd. En enkelt indgivelse af TBG fremkaldte således en anti-afhængighedsskabende effekt, der varede i op til 12-14 dage.
Det blev også vist, at responsen på den betingede stimulus ved præsentation efter udryddelse var mindre i de grupper, der havde fået TBG på forhånd. TBG havde dog ingen effekt på den sukrose-søgende adfærd. En enkelt indgivelse af TBG fremkaldte således en anti-afhængighedsskabende effekt, der varede i op til 12-14 dage.
Konklusion
Tilfælde fra klinisk praksis, menneske- og dyreforsøg viser potentialet i psykoplastiske forbindelser både i behandlingen af problematisk stofbrug og i psykiatriske sygdomme. Deres største fordel er at give en vedvarende terapeutisk effekt gennem neuroplasticitet inden for en dag og efter en enkelt administration sammenlignet med de langsigtede virkninger af farmakoterapier og psykoterapier.
Forenklingen af ibogainstrukturen for at opnå TBG gjorde ikke kun forbindelsen mere sikker, men også syntetiserbar i ét trin, i modsætning til 18-MC, som kræver 13 trin til syntese. Desuden er det uvist, om 18-MC har en psykoplastisk effekt sammenlignet med den påviste effekt på TBG's neuroplasticitet.
Vi sporede den fantastiske historie, der begyndte med den religiøse Bwiti-bevægelses brug af den afrikanske plante Tabernanthe iboga, dens salg i Frankrig som en kur mod en række lidelser, opnåelsen af patenter, forbuddet og begyndelsen på mange års forskning i ibogain gennem den utrolige vedholdenhed hos passionerede Lotsof og andre forskere, og nåede frem til det punkt, hvor denne forskning nåede et nyt niveau - forskere er ikke længere kun interesseret i fænomenologisk oplevelse, men i hvordan denne oplevelse kan skilles ad og se, om den vil fungere.
Vi sporede den fantastiske historie, der begyndte med den religiøse Bwiti-bevægelses brug af den afrikanske plante Tabernanthe iboga, dens salg i Frankrig som en kur mod en række lidelser, opnåelsen af patenter, forbuddet og begyndelsen på mange års forskning i ibogain gennem den utrolige vedholdenhed hos passionerede Lotsof og andre forskere, og nåede frem til det punkt, hvor denne forskning nåede et nyt niveau - forskere er ikke længere kun interesseret i fænomenologisk oplevelse, men i hvordan denne oplevelse kan skilles ad og se, om den vil fungere.
Og for at vende tilbage til de spørgsmål, der blev stillet i begyndelsen af artiklen, kan de foreløbig besvares positivt: Ja, psykedeliske stoffers struktur kan ændres, så de bevarer deres terapeutiske virkning, men fjerner deres hallucinatoriske virkning; ja, det er også muligt, at psykedeliske stoffers terapeutiske virkning skyldes deres effekt på neuroplasticitet, ikke en dyb mystisk oplevelse.
Arbejdet med at identificere farmakoforer i forbindelser med mystiske oplevelser øger helt sikkert vores forståelse af deres virkning på hjernens funktion, hvis ikke den vender den på hovedet. Der er ingentvivl om, at andre stoffer med potentiale til at behandle en lang række psykiatriske lidelser vil følge efter, og at de vil være mere effektive end de nuværende behandlingsformer.
Arbejdet med at identificere farmakoforer i forbindelser med mystiske oplevelser øger helt sikkert vores forståelse af deres virkning på hjernens funktion, hvis ikke den vender den på hovedet. Der er ingentvivl om, at andre stoffer med potentiale til at behandle en lang række psykiatriske lidelser vil følge efter, og at de vil være mere effektive end de nuværende behandlingsformer.
Last edited:
