Psykedeliske stoffer er en revolution i narkoverdenen

Brain

Expert Pharmacologist
Joined
Jul 6, 2021
Messages
264
Reaction score
292
Points
63
"Tredobbelte" stoffer kan åbne op for flere muligheder i psykiatrien. Bare lad være med at kalde dem psykedeliske stoffer.

Nutidens psykedeliske renæssance trives på en liste af stoffer, der kan tælles på én hånds fingre. MDMA, psilocybin, LSD og DMT revolutionerer psykiatrien og afhængighedsmedicinen og åbner nye horisonter i udforskningen af bevidstheden. Hvis du tilføjer ketamin og ibogaine til de førnævnte stoffer, er der nok mysterier i denne lille gruppe af stoffer til at holde forskerne beskæftiget i årtier.

Yx9o75TCs2


Men hvad nu, hvis der er hundreder eller tusinder mere? Stoffer er som små LEGO-brikker, der kan sættes sammen på mange forskellige måder. Kemikerne er knap nok begyndt at opdage alle de uendelige molekylære former, der findes i den psykedeliske arena. I 1960'erne opfandt bi okemikeren Alexander Shulgin, som introducerede MDMA til verden, omkring 200 psykedeliske stoffer (for det meste i sit laboratorium i baghaven, hvor han brugte metalplader til at holde protein ude). Da præsident Richard Nixon forbød psykedeliske stoffer i 1970, gik opdagelsen af stoffer i stå.

Næsten to årtier efter genopblomstringen af psykedelisk forskning er dørene til opdagelse af stoffer igen vidt åbne, og den seneste udvikling har sat gang i de psykedeliske stoffer og afsløret de brudlinjer, der har delt feltet i to.


Spørgsmål: Kan vi rode tilstrækkeligt med den molekylære struktur af psykedeliske forbindelser til at bevare deres terapeutiske fordele, men opgive turen? Og bør vi gøre det? For mange er turen selve pointen. Mange forskere mener, at ud over strømmen af usædvanlige og dybe oplevelser er den viden, folk får fra deres ture, nødvendig for at give langsigtede fordele, der kan variere fra personligt meningsfulde oplevelser til behandling af tilstande som depression eller afhængighed.

FzLWA1a0KQ


I 2020 udgav en gruppe forskere under ledelse af Delix' medstifter og kemiker
David Olson en artikel, der antydede, at tredobbelte psykedelika er mulige. I dette tilfældeviste en moderniseret form af ibogaine - et psykoaktivt stof med dissociative egenskaber, der findes i en vestafrikansk busk, som traditionelt bruges af Bwiti-religionen i Gabon , og som nu undersøges for sit potentiale mod afhængighed - stadig terapeutiske virkninger uden at tage højde for bevidsthedsforvrængningen, i det mindste hos mus.

I årenes løb er der dukket flere artikler op, som viser, at moderniserede psykedeliske stoffer som LSD kan bevare terapeutiske virkninger, mens de mister trippet - men igen, alt sammen i mus.

Nu bliver disse tredobbeltvirkende psykedeliske stoffer testet på mennesker for første gang. I juni meddelte Delix Therapeutics, at det kliniske fase I-forsøg med DLX-001, en "ikke-hallucinogen" version af MDMA, var en succes med den første dosering. Hvis resultaterne gentages hos mennesker, kan det få store konsekvenser.

Hvis det ikke var for rejsen, kunne disse stoffer vise sig at være sikre og terapeutisk effektive at tage derhjemme, uden at det var nødvendigt (og dyrt) med flere personlige sessioner og rekruttering. Men selv hvis sådanne stoffer viser sig at være effektive til at lindre tilstande som depression, angst eller afhængighed, går du ifølge andre på området glip af netop det, der gør psykedelika så pålideligt livsændrende.

MrZilNzKRq


Hvorfor har du brug for psykedeliske stoffer uden trip-effekter?
På trods af al den snak om den psykedeliske renæssance er det let at få den forkerte idé. Ifølge en nylig YouGov-undersøgelse har 68% af amerikanerne aldrig prøvet psykedeliske stoffer. En undersøgelse blandt brugere af mentale sundhedstjenester viste, at 20 % stadig anser psykedeliske stoffer for usikre, selv under lægeligt tilsyn, med henvisning til bekymringer om bivirkninger (blandt andre bekymringer som manglende viden og ulovlighed). Førende forskere forbereder sig allerede på, at "den psykedeliske hype-boble vil briste".

Langt de fleste kliniske psykedeliske ture er dog positive af natur. Brugerne nævner dem konsekvent som nogle af de mest betydningsfulde begivenheder i deres liv, på linje med fødslen af deres førstefødte barn. Og listen over lovende terapeutiske anvendelser vokser. Selvom det er sjældent , forekommer der dårlige ture og negative bivirkninger, og virkningerne kan blive hængende i uger eller endda år.

Efter at have taget meskalin (et LSD-lignende psykedelisk stof, der findes i flere kaktusarter) så den franske eksistentialistiske filosof Jean-Paul Sartre et hallucinerende sæt krebsdyr, som hjemsøgte ham i ugevis. "Efter at jeg havde taget meskalin, begyndte jeg at se krabber omkring mig hele tiden. Jeg mener, de fulgte efter mig udenfor, ind i klasseværelset" -
husker han . Idag ville vi kalde denne episode en vedvarende hallucinogen perceptionsforstyrrelse, en ekstremt sjælden bivirkning og en af grundene til, at kliniske forsøg tester deltagere med en disposition for psykotiske lidelser.

Dq3T1mHCpf


Uanset hvilket nyt mentalt sundhedsparadigme psykedelika kan katalysere, vil der mellem dem med tilstande, der øger risikoen for at rejse, og dem, der simpelthen foretrækker at undgå det, være mange mennesker, der kan drage fordel af en række forskellige behandlingsmuligheder.

Hvis forskere kan eliminere psykedelika og samtidig bevare nogle terapeutiske fordele, vil patienter kunne tage disse stoffer derhjemme til en brøkdel af de omkostninger og den tid, der kræves til psykedelisk terapi, hvilket udvider udvalget af behandlingsmuligheder til at betjene de mere end
50 millioner amerikanere , der rapporterer om en form for psykisk sygdom i 2020.

Kald det ikke psykedeliske stoffer
Olson opfandt begrebet "psykoplastogen", som definerer en klasse af stoffer, der hurtigt kan øge neuroplasticiteten efter en enkelt dosis. Det adskiller dem fra depressionsbehandlingerne med SSRI'er som Prozac, der kun øger neuroplasticiteten ved langvarig indtagelse. Men både de klassiske psykedelika og deres nyere tredobbelte slægtninge passer på definitionen af psykoplastogener. For at mærke den tredobbelte variant vil du støde på det ubehagelige udtryk "ikke-hallucinogent psykoplastogen", som ikke udgør nogen trussel om at sprede sig uden for videnskabelige kredse. I stedet er nogle kommet til at kalde dem andengenerationspsykedelika eller "ikke-hallucinogene psykedelika": hvilket er i modstrid med selve betydningen af ordet "psykedelisk".

Etymologisk set kommer ordet "psykedelisk" fra det gamle græske ord for "manifestation af sindet", som direkte henviser til det, som forskere i dag kalder "akutte subjektive oplevelser". Psykiateren Humphrey Osmond opfandt navnet i en samtale med filosoffen og forfatteren Aldous Huxley i 1950'erne, hvor han skrev: "To comprehend hell or soar angelically / Just take a pinch of psychedelics". Et ikke-hallucinogent psykedelikum, som subjektivt ikke viser noget usædvanligt, er et oxymoron.

VGDxakYqoE


Det er okay for Russ og Olson. De beskæftiger sig med psykoplastogener, ikke med psykedeliske stoffer. Det, der betyder noget, er det uudnyttede terapeutiske potentiale i hurtige udbrud af neuroplasticitet, ikke hvordan deres nye stoffer sammenlignes og står i kontrast til traditionelle psykedelika.

Hvad angår navnet, er "neuroplastogen" begyndt at vinde indpas som et udtryk, der beskriver den tredobbelte kategori af psykoplastogener. Vi kunne stadig bruge et litterært indgreb i Huxleys og Osmands ånd for at finde på noget glattere, men indtil da er det en forbedring.

Hvad har forskerne gjort?
Selv om hjernen stadig er indhyllet i mange mysterier, ved man, at de klassiske psykedeliske stoffer - psilocybinsvampe, DMT, LSD og meskalin - binder sig til den samme serotonin 2A-receptor, som menes at være en af de vigtigste mekanismer, der ligger til grund for ændringer i aktiviteten i vigtige hjernekredsløb, der er forbundet med bevidste oplevelser.

En tilgang til at adskille trip fra terapi, som blev offentliggjort sidste år af et hold biokemikere fra Shanghai Institute of Biochemistry and Cell Biology, var at zoome ind på et dybere lag. I stedet for at nøjes med at se på, hvilken receptor stofferne binder til, så de på, hvordan molekylerne rent faktisk passer ind i receptorens krumning. Pasformen er ikke helt tæt, så ved hjælp af en teknik, der kaldes røntgenkrystallografi, kunne de se, hvor kontaktpunkterne er.

Ved at sende røntgenstråler gennem en krystalliseret kopi af en forbindelse, og ud fra hvordan strålerne drejer og passerer gennem krystallen, kan man bestemme, hvordan alle atomerne i den er arrangeret, hvilket skaber en slags atomkort. Medforfatter Sheng Wang anvendte først denne metode i en undersøgelse fra 2017 for at se, hvordan LSD passer ind i den beslægtede serotonin 2B-receptor, og fandt ud af, at det sætter sig ind i et hulrum kendt som den ortosteriske bindingslomme (OBP).
OPdQYwy0DG


I publikationen fra 2022 skabte Wang og hans kolleger seks nye krystalkopier af stoffer, denne gang bundet til 2A-receptoren. De fandt ud af, at nogle af stofferne, men ikke alle, ud over OBP også befinder sig i et nærliggende andet hulrum, den udvidede bindingslomme (EBP).

De injicerede derefter musene med hvert af stofferne. Hos mus opfattes hovedrystelser som et tegn på rejse, mens det at øge den tid, de forsøger at holde sig flydende i en cylinder med vand, før de bare lader sig drukne, er et tegn på en antidepressiv effekt (dette er kendt som tvungen svømmetest), og vi bør holde op med at gøre det. Wang et al. lærte, at stoffer, der passer ind i EBP, har hallucinerende effekter, mens stoffer, der kun passer ind i OBP, såsom serotonin, kun viser antidepressive effekter.


Bevæbnet med denne indsigt skabte de nye varianter af LSD, der var designet til at bevæge sig væk fra EBP og fokusere på OBP. Resultatet var, at de to LSD-slægtninge, i hvert fald hos mus, opnåede det forventede resultat: ingen hovedrystelser, men mere tid i depressionstanken; med andre ord, som en variant af Delix MDMA, et nyt potentielt neuroplastogen.


Hvor meget af behandlingen vil folk miste uden turen?
På trods af de seneste fremskridt er det et stort spring at gå fra hovedrysten og gå på vandet i mus til at have psykedeliske oplevelser, mens man behandler depression hos mennesker. "Det virker bare utroligt for mig, at du ville se de fulde og varige fordele ved psykedelika uden de akutte subjektive effekter (af tripping) " - David Yaden, adjunkt ved Johns Hopkins University, der arbejder på Center for Psychedelic and Consciousness Studies.

YB9ocf75mC


I en artikel fra2021argumenterer Yaden og hans kollega Roland Griffiths for, at det er nødvendigt at rejse for at få de fulde gavnlige virkninger af psykedelika. Selv Olson, medstifter af Delix, der offentliggjorde et modpunkt samme dag, er enig. Rejsen kan være "afgørende for at maksimere den terapeutiske effekt " - skriver han. Ikke desto mindre hævder Olson, at eventuelle fordele, der er tilbage fra ikke at rejse, stadig kan være værdifulde, især fordi de kan nå bredere patientpopulationer.

Hvor meget fordel der er tilbage, afhænger af et uløst spørgsmål i den psykedeliske terapiverden: Er en hurtig stigning i neuroplasticitet i sig selv en god behandling? Olson mener det, og der er nogle prækliniske studier af stoffer som ketamin, MDMA og ibogaine, der understøtter dette. En meget ny undersøgelse viste dog, at ketamin blev givet til forsøgspersoner under anæstesi ( eksklusive eventuelle tilknyttede trips) og fandt ingen forskel fra placebo, hvilket tyder på, at noget ved oplevelsen betyder noget.

På University of Wisconsin-Madison overvejer professor i anæstesiologi Matthew Banks noget mellem at opgive et trip alene og anæstesi: Hvad hvis man lader folk få den fulde psykedeliske oplevelse, men derefter helt sletter deres hukommelse om trippet?Skal man kunne huske trippet, for at fordelene varer ved?

I et pilotstudie med otte personer på universitetets Transdisciplinary Center for Psychoactive Substance Research fik deltagerne psilocybin og midazolam, et amnesifremkaldende stof, der efterlader den bevidste oplevelse intakt, men sletter minderne (det bruges ofte til at hjælpe patienter). "Det er, som om man er en af de der filosofiske zombier. Du er ved bevidsthed og taler, men næste dag kan du ikke huske noget " - sagde Banks.

MhWkdTAsre


Han forklarede, at det er svært at finde den rigtige dosis, fordi psilocybin ser ud til at danne varige minder, hvilket Banks mener skyldes øget neuroplasticitet. Når forskerne øgede dosis nok til at slette det meste af turen fra hukommelsen, syntes fordelen også at forsvinde. "Der ser ud til at ske noget, når vi fjerner nogle af de langsigtede adfærdsmæssige virkninger af stoffet " - sagde Banks.

Til dels skyldtes det sandsynligvis, at deltagerne var raske frivillige og ikke patienter, der led af tilstande som behandlingsresistent depression. Fordi neuroplastogener betragtes som terapeutiske midler, fortæller amnesiforskning os kun lidt om deres rolle i behandlingen af psykiske sygdomme.

Selvom Banks erkendte, at vellykkede prækliniske studier i mus "åbner op for muligheden for, at alle hallucinogener stort set er irrelevante" for terapeutiske resultater, mener han
,at "det, der virkelig betyder noget, er, hvad man rent faktisk gør med al den plasticitet".

Hvis neuroplastogener bliver til piller, der kan tages derhjemme, vil de fjerne begge dele af psykedelisk terapi: den psykedeliske oplevelse og selve terapien. Robin Carhart-Harris, professor i neurovidenskab ved University of California, San Francisco, bemærkede i et interview med New York Times sidste år, at plasticitet simpelthen er en større evne til at ændre form. På godt og ondt kan det afhænge af, hvad der sker, efter du har taget medicinen.

At kombinere rejser med terapi hjælper med at styre plasticiteten mod gunstige resultater. Uden rejsen, sagde Carhart-Harris til Times, kunne resultatet have været overvældende: et lægemiddel, der skaber "en smule plasticitet, men som faktisk ikke transformerer".

Lnw5iEcH6D


Det faktum, at neuroplastogener er helt forskellige fra psykedelisk terapi, betyder dog ikke, at de ikke kan tilbyde deres egne fordele. I stedet for at bruge plasticitet til at omprogrammere en bestemt vane, endsige ændre et metafysisk syn på universet, beskrev Roos , hvordan de kan hjælpe med at reparere sliddet på neuroner i forbindelse med alt fra kronisk stress til neurodegenerative sygdomme som Alzheimers.

Vedvarende stress kan ødelægge neuroner og påvirke hjernens forbindelser, især i nøgleområder som
denpræfrontale cortex. Simpelthen at øge neuroplasticiteten kan hjælpe med at reparere slidte neuroner og sætte svækkede kommunikationsnetværk i gang igen.

"Disse nye psykoplastogener er virkelig gode til hurtigt at genskabe spikes [der forbinder neuroner] og genoprette forbindelser på kredsløbsniveau. Ihvor
højgrad den genoprettede forbindelse fører til de adfærdsændringer eller følelser, en person leder efter, vil i sidste ende vise sig med tid og data " - sagde Roos.

Ingen mener, at den nuværende generation af antidepressiva -
SSRI'er som Prozac og Lexapro - er toppen af depressionsbehandling . Mellem Prozac og psykedelisk terapi er der masser af plads til middelmådige behandlinger, der forbedrer det, vi har nu, men ikke når op på siden af de transformative rejser, der kan foretages, mens man tager psykedelika.

Menneskelige forsøg vil vise, om neuroplastogener kan finde en plads i det kulturelle medicinskab.Men det er kun én kategori blandt hundredtusindvis af potentielle nye psykedeliske stoffer, der venter på at blive opdaget, nu hvor forskningen er begyndt igen. Vores encifrede liste over psykoaktive stoffer er allerede i gang med at ændre tankegang og industrier. Efterhånden som listen udvides, vil vi måske opdage, at de psykedeliske stoffer, vi kender, kun var en beskeden begyndelse på, hvad der kommer til at ske.
 
Top