Jeg vil gerne gøre opmærksom på en nysgerrig analyse af amfetaminsynteser, som desværre ikke har megen praktisk anvendelse, mens alle fordelene kommer til udtryk i forskningsinteresse. Begynderkemikere kan tydeligt se mangfoldigheden af variationer for amfetaminsyntesen. Samtidig kan mere erfarne kemikere anvende moderne kiralitetsselektive synteser eller enzymsynteser, der bygger på et enormt antal patentreferencer.
Amfetaminmolekylet er ret simpelt, og der er mange måder at fremstille det på. Mange kemispecialister har opfundet forskellige tilgange til syntese siden 1900 og frem til i dag. I gamle dage var simple amfetaminsynteser almindelige i undergrunds- og hjemmelaboratorier, og det er de også i dag. Forstadier til sådanne metoder er for det meste 1-phenyl-2-nitropropen (P2NP) og phenylaceton (P2P). Med kemien siden udviklingen blev teknikkerne mere udførlige, først og fremmest for at producere det mere essentielle dextroamfetamin, et molekyle, hvor den farmakologiske aktivitet er mere potent. Kort sagt er moderne enzymatiske biotransformationer af forstadier af mere videnskabelig end pragmatisk interesse.
Amfetaminmolekylet er ret simpelt, og der er mange måder at fremstille det på. Mange kemispecialister har opfundet forskellige tilgange til syntese siden 1900 og frem til i dag. I gamle dage var simple amfetaminsynteser almindelige i undergrunds- og hjemmelaboratorier, og det er de også i dag. Forstadier til sådanne metoder er for det meste 1-phenyl-2-nitropropen (P2NP) og phenylaceton (P2P). Med kemien siden udviklingen blev teknikkerne mere udførlige, først og fremmest for at producere det mere essentielle dextroamfetamin, et molekyle, hvor den farmakologiske aktivitet er mere potent. Kort sagt er moderne enzymatiske biotransformationer af forstadier af mere videnskabelig end pragmatisk interesse.
Typisk organisk transformation i begyndelsen af 1900-1950'erne.
Den tidlige amfetaminsyntese i 1900-tallets litteratur var domineret af klassiske organiske transformationer (skema 5). Følgende reaktioner såsom Friedel-Crafts reaktionen [105,], Ritter-reaktionen [102], Leuckart reduktiv amineringsreaktion [106, 97, 76, 71], nitro-aldol dehydratiseringsreaktion, også kaldet Henry-reaktionen [116, 96, 94, 89, 87, 86, 85, 82, 70, 67] og omlejringsreaktioner, der blev kendt som Hofmann-omlejring [105, 116], Curtius-omlejring [118, 110, 80], Schmidt-omlejring [80], Lossen-omlejring [118], Beckmann-omlejring [111] og Wolff-omlejring [109], var effektive veje til syntesen af amfetamin. Den aminfri forbindelse, a-methylbenzyleddikesyre, blev opbygget med dannelse af С-С-bindinger gennem et carbanion-enolat, der blev kondenseret med et passende alkylhalogenid. Disse kondensationer, der traditionelt blev omtalt som acetoeddikesyreestersyntese [105, 118] og malonestersyntese [91], begyndte senere at blive kaldt tilfælde af Claisen-kondensation. I tilfældet med phenylacetonitril (benzylnitril) [107] bruges de centrale methylenhydrogeners surhedsgrad mellem nitrilen og den aromatiske ring til eliminering og produktion af carbo-anioner før alkylhalogenidreaktionen.
Organisk transformation i de tidlige 1950-1985'ere.
Når vi bevæger os længere ned ad tidslinjen, fra den tid, der var præget af traditionelle organiske transformationer (1900-1950), går vi ind i en periode med amfetaminsyntese, der oplevede udvidet interesse for opløste metalreduktioner og tidlige chirale formationer. Dette tidsinterval (1950-1985) var præget af katalytiske reduktioner, opløste metalreduktioner og metalhydridreduktioner, der førte til amfetamin. Det var i denne periode, at det kirale supplement til Friedel-Crafts-reaktionen blev involveret i syntesen af amfetamin [55]. Dobbeltbindingsaminering blev forbedret med diethylphosphoramidat ved hjælp af [58] og acetonitrilmerkurering [69], som førte til amfetamin. Chiral amfetaminsyntese blev opnået ved reduktiv aminering med (R)-1-phenylethanamin på Schiff-basen af phenyl-2-propanon, efterfulgt af diasteroisomer adskillelse [64]. Derefter blev to kirale synteser til amfetamin offentliggjort med udgangspunkt i D-phenylalanin [84a, 84b] (1977, 1978).
Sammenfatning.
Forfatterne har opsummeret de syntetiske transformationer, der er offentliggjort i perioden 1900-2009, så godt som muligt, med understregning af 1985-2009. Den fulde grafiske forløber/reference til amfetamin-pinwheel er illustreret i skema 6 og er skabt til retsmedicineren som et komplet kort over amfetaminmetoder og litteratur. Disse individuelle reaktioner er brudt ud, udvidet og illustreret med tilføjet nomenklatur i det supplerende materiale.
Gennemgang af ikke-chirale amfetaminsynteser1985-2009.
Ikke-chirale amfetaminsynteser (skema 3, rute 3A-N) er enten dukket op i litteraturen; 1985-2009. Disse typer er vist i skema 3 og repræsenterer 25 individuelle citater. Hvad angår chirale ruter beskrevet ovenfor, er Mitsunobu-reaktionstypen kemi blevet anvendt på 3 forskellige ikke-chirale måder, hver af dem starter fra racemisk 1-phenylpropan-2-ol [13, 17, 28; rute 3A og 3D]. Nitrostyrens achirale reduktioner til amfetamin var de mest efterspurgte metoder i denne periode [4, 12, 35, 42, 46, 47, 56; rute 3B]. Disse citater er de første under skabelsen af farmaceutiske analoger/forskning. Organometalliske (Grignard- eller lithiumalkylering) reaktioner blev brugt i en række forskellige alkyleringsreaktioner til amfetamin [15, 31, 52; rute 3C, 3G og 3N]. Disse metoder omfatter Grignard-ringåbning af en fosforyleret aziridin (nukleofil ringåbning af N-fosforylerede aziridiner) [31; rute 3G], reaktion med et elektronfattigt oxim (elektrofil amination af Grignard-reagens) [15; rute 3C] og lithiumalkylering af en a-aminocarbanion-ækvivalent reaktion [52; rute 3N]. En basekatalyseret hydroamineringsreaktion påvirker allylbenzenamineringen [27; rute 3E]. Denne reaktion er beslægtet i forløber og produkt, men har en anden mekanisme end 1982-phosphoramidomercuration-demercuration af allylbenzen til amfetamin [58; rute 6U]. En kommercielt tilgængelig a-aminodiphenylmethanaminering, som fungerer som en ammoniakækvivalent, blev brugt til hydroaminering af 1-phenyl-1-propyn til amfetamin [26; rute 3F]. I litteraturen findes der flere henvisninger til reduktiv aminering af P2P til amfetamin [32, 22, 40; rute 3H]. Den typiske malonestersyntese blev brugt til at fremstille 2-methyl-3-phenylpropansyre [37, rute 3I], som derefter blev omdannet til amfetamin gennem en Curtius-omlejring/hydrolyse [37]. En tilsvarende reaktion, en Claisen/Dieckmann-kondensation, med en benzylnitril-analog blev brugt til at skabe et P2P-komplement [45; rute 3K]. Denne analog blev omdannet til oximet, efterfulgt af reduktion og de-sulfurering med natrium/ethanol til amfetamin [45; rute 3K]. Derudover blev O-methoxy-oxim af P2P reduceret med Red-Al® for at give amfetamin med mindre udbytte [48; rute 3M].
Diskussion af Enzymatisk, fotoinduceret og kemisk manipulation af amfetamin-isomerer: 1985-2009.
Interessen for biotransformationer blev øget, proof of concept og patentansøgninger fra 1985-2009. Illustreret i skema 4 er citaterne inden for dette emne vedrørende amfetaminisomerer. Både phenyl-2-propanon [14, 43; rute 4A] og nitrostyren, (E)-1-(2-nitroprop-1-enyl)benzen [39,48; rute 4C] er blevet brugt som startlinjer til den enzymatiske amfetaminsyntese. Ellers er racemiske amfetamin-biotransformationer, der fører til udelukkelse eller forbedring af en isomer (forbedret ee), blevet annonceret eller patenteret [3, 10, 22, 24, 29, 43; rute 4B]. Omvendt beskriver et citat [2; rute 4D] den fotokemisk inducerede radikalmedierede racemisering af den enkelte amfetaminisomer til den racemiske blanding. Typiske metoder til chiral separation baseret på chirale organiske salte er blevet vist i tidsrammen 1900-2009 med brug af D-(-)-vinsyre [30, 47, 38, 71, 81a, 88, 90, 108], benzoyl-d-vinsyre [38], di-p-toluoyl-d-vinsyre [38], (S)-2-naphthylglycolsyre [66], a-aminosyrer [78] og optisk-10-camphorsulfonylchlorid [37].
Diskussion af stereoselektive amfetaminsynteser 1985-2009.
De illustrerede ruter 2A-2Q i skema 2 introducerer de mange stereoselektive tilgange til amfetamin, der blev offentliggjort i 1985-2009. Vi har arrangeret referencer i omvendt kronologisk rækkefølge - med uret [#] inden for dette illustrerede reaktionsruter pinhjul. Som udgangspunkt for vores diskussion tager vi Schiff-basen (1-phenylpropan-2-imin, rute 2A) som en chiral tilgang til amfetamin [1, 36, 51, 54]. Denne tilgang er blevet lettet af forbedringerne af chirale organometalliske ligander med overgangsmetaller med henblik på at udføre chirale katalytiske reduktioner [1, 36, 51, 54, rute 2A]. På samme måde er reduktionen af nitrostyrener [(E)-(2-nitroprop-1-enyl)benzen] blevet opnået stereoselektivt ved hjælp af chirale organometalliske ligander med ruthenium og rhodium [18, 20, 41; rute 2F]. En helt anden tilgang blev taget af Talluri, S. et al; [ruter 2B-E], hvor de indledte amfetaminruten fra 1-phenylpropanal [5, rute 2E].
Begyndende med dette udvidede aldehyd med et kulstof i stedet for det klassiske 2-phenylacetaldehyd [17, 49; rute 2K] eller benzaldehyd [47, 80, 89, 92, 95, 110; rute 5Z, også implicit i 18, 20, 41, 42, 44, 56, 60, 39, 54, 61, 35, 22, 20, 18, 12, 4.57, 85, 84, 75, 74, 70, 67, 62, 94, 87, 86, 113, 114; rute 5A] forløber, foretog disse kemikere en chiral oxyalkylering med nitrosobenzen til (R)-3-phenylpropan-1,2-diol [5, rute 2C-2D]. Tosylchloridassisteret ringlukning førte til epoxid, 2-benzyloxiran [5, rute 2B]. Den reduktive epoxidringåbning producerede alkoholen, (S)-1-phenylpropan-2-ol; [se struktur i rute 2I]. Derefter fulgte udskiftning af alkoholdelen med azid. Det sidste trin var katalytisk (PtO2) reduktion til amfetamin [5]. Selv om det er en langvarig proces at fremstille amfetamin, er det potentielt vigtigt for retskemikere, at hvert mellemprodukt er en potentiel startforløber for en chiral amfetaminsyntese. Tæt forbundet med alkohol-azid-udvekslingen i den foregående rute er de variationer, der opnås ved Mitusnobu-reaktionstypeudvekslinger fra (R)-1-phenylpropan-2-ol til (S)-1-phenylpropan-2-NX, hvor inversion af konfiguration er komplet til aminkomplementet [8, 14, 19, 5, 34; rute 2I og rute 2P]. Chirale forgængere som phenylpropanolamin [11, 23, 29, 40, 53; rute 2H] og phenylalanin [33, 25, 6, 9, 44; rute 2O og rute 2G] har været nemme mål for forløbere til den stereoselektive amfetaminsyntese. Måderne fra phenylalanin er varianter af J.W. Wilsons oprindelige artikel fra 1977 [84; rute 6BB] ved hjælp af andre reagenser til reduktion af carboxylsyren, alkohol til halogenidbytte, reduktion af alkylhalogenidet og BOC-afbeskyttelse. I tilfælde af phenylpropanolamin som forløber anvender tidligere litteratur [40,53, rute 6P] chloro-pseudonorephedrin-mellemproduktet, som det mest typisk ses i underjordiske laboratorier, men nyere data [11, 23, rute 6P] bruger eddikesyreanhydrid til at give esteren til katalytisk reduktiv eliminering af OH-gruppen til amfetamin. Kreativt kiralt skelet er blevet brugt til at indføre stereoselektivitet tidligt i amfetaminsyntesen [17, 49, 21; rute 2M, 2N og 2K]. Disse karakteristiske tilgange starter med de achirale, ikke-listede forstadier, benzylbromid [21, rute 1N] eller 2-phenylacetaldehyd [17, 49, rute 2K]. Stereoselektiviteten indføres og kontrolleres ved hjælp af enklere kommercielt tilgængelige chirale direktører. Stereoselektiviteten etableres og kontrolleres af enklere kommercielt tilgængelige chirale stoffer. Det er bemærkelsesværdigt, at Hofmann-omlejringen, som bevarer stereoselektiviteten, blev brugt i slutningen af rute 2M [21] med moderne anvendelse af hypervalent jod [21]. En anden ældre - "klassisk syntese"-forbedring blev profileret i Friedel-Crafts-alkylering af benzen ved brug af chiralt (s)-2-(2,2,2-trifluoracetamido)propanoylchlorid [55, rute 2Q].
Begyndende med dette udvidede aldehyd med et kulstof i stedet for det klassiske 2-phenylacetaldehyd [17, 49; rute 2K] eller benzaldehyd [47, 80, 89, 92, 95, 110; rute 5Z, også implicit i 18, 20, 41, 42, 44, 56, 60, 39, 54, 61, 35, 22, 20, 18, 12, 4.57, 85, 84, 75, 74, 70, 67, 62, 94, 87, 86, 113, 114; rute 5A] forløber, foretog disse kemikere en chiral oxyalkylering med nitrosobenzen til (R)-3-phenylpropan-1,2-diol [5, rute 2C-2D]. Tosylchloridassisteret ringlukning førte til epoxid, 2-benzyloxiran [5, rute 2B]. Den reduktive epoxidringåbning producerede alkoholen, (S)-1-phenylpropan-2-ol; [se struktur i rute 2I]. Derefter fulgte udskiftning af alkoholdelen med azid. Det sidste trin var katalytisk (PtO2) reduktion til amfetamin [5]. Selv om det er en langvarig proces at fremstille amfetamin, er det potentielt vigtigt for retskemikere, at hvert mellemprodukt er en potentiel startforløber for en chiral amfetaminsyntese. Tæt forbundet med alkohol-azid-udvekslingen i den foregående rute er de variationer, der opnås ved Mitusnobu-reaktionstypeudvekslinger fra (R)-1-phenylpropan-2-ol til (S)-1-phenylpropan-2-NX, hvor inversion af konfiguration er komplet til aminkomplementet [8, 14, 19, 5, 34; rute 2I og rute 2P]. Chirale forgængere som phenylpropanolamin [11, 23, 29, 40, 53; rute 2H] og phenylalanin [33, 25, 6, 9, 44; rute 2O og rute 2G] har været nemme mål for forløbere til den stereoselektive amfetaminsyntese. Måderne fra phenylalanin er varianter af J.W. Wilsons oprindelige artikel fra 1977 [84; rute 6BB] ved hjælp af andre reagenser til reduktion af carboxylsyren, alkohol til halogenidbytte, reduktion af alkylhalogenidet og BOC-afbeskyttelse. I tilfælde af phenylpropanolamin som forløber anvender tidligere litteratur [40,53, rute 6P] chloro-pseudonorephedrin-mellemproduktet, som det mest typisk ses i underjordiske laboratorier, men nyere data [11, 23, rute 6P] bruger eddikesyreanhydrid til at give esteren til katalytisk reduktiv eliminering af OH-gruppen til amfetamin. Kreativt kiralt skelet er blevet brugt til at indføre stereoselektivitet tidligt i amfetaminsyntesen [17, 49, 21; rute 2M, 2N og 2K]. Disse karakteristiske tilgange starter med de achirale, ikke-listede forstadier, benzylbromid [21, rute 1N] eller 2-phenylacetaldehyd [17, 49, rute 2K]. Stereoselektiviteten indføres og kontrolleres ved hjælp af enklere kommercielt tilgængelige chirale direktører. Stereoselektiviteten etableres og kontrolleres af enklere kommercielt tilgængelige chirale stoffer. Det er bemærkelsesværdigt, at Hofmann-omlejringen, som bevarer stereoselektiviteten, blev brugt i slutningen af rute 2M [21] med moderne anvendelse af hypervalent jod [21]. En anden ældre - "klassisk syntese"-forbedring blev profileret i Friedel-Crafts-alkylering af benzen ved brug af chiralt (s)-2-(2,2,2-trifluoracetamido)propanoylchlorid [55, rute 2Q].
DOWNLOAD KILDE
Last edited by a moderator: