Ikke så smart? "Smarte" lægemidler øger niveauet, men mindsker kvaliteten af den kognitive indsats
Resumé
Effekten af farmaceutiske kognitive forstærkere i hverdagens komplekse opgaver er endnu ikke fastslået. Ved at bruge knapsack-optimeringsproblemet som en stiliseret repræsentation af vanskeligheder ved opgaver i dagligdagen opdager vi, at methylphenidat, dextroamfetamin og modafinil får knapsack-værdien, der opnås i opgaven, til at falde betydeligt sammenlignet med placebo, selvom chancen for at finde den optimale løsning (~50%) ikke reduceres væsentligt. Indsatsen (beslutningstid og antal trin, der tages for at finde en løsning) øges markant, men produktiviteten (kvaliteten af indsatsen) falder markant. Samtidig falder produktivitetsforskellene på tværs af deltagerne, og de bliver endda omvendt, så de, der præsterer over gennemsnittet, ender under gennemsnittet og vice versa. Sidstnævnte kan tilskrives øget tilfældighed i løsningsstrategierne. Vores resultater tyder på, at "smart drugs" øger motivationen, men en reduktion i kvaliteten af indsatsen, som er afgørende for at løse komplekse problemer, ophæver denne effekt.INTRODUKTION
Stimulerende medicin på recept bruges i stigende grad af medarbejdere og studerende som "smart drugs" for at øge produktiviteten på arbejdspladsen eller i skolen (1-4). Men selv om der er en subjektiv tro på, at disse stoffer er effektive som kognitive forstærkere hos raske personer, er beviserne for denne antagelse i bedste fald tvetydige (5). Selvom der er påvist forbedrede kognitive evner som f.eks. arbejdshukommelse, synes disse effekter at være mere tydelige i kliniske prøver end i den generelle befolkning (6-9), hvilket kan forklares med loftseffekter. Det mest forunderlige er, at selv i kliniske populationer har afhjælpning af kognitive underskud kun milde fordele for funktionen, f.eks. i skolen eller på arbejdspladsen (4), hvilket kan hænge sammen med, at man i kliniske forsøg har fundet, at virkningen på den eksekutive funktion er mindre og/eller dosisrelateret (10, 11). En meningsfuld indvirkning af sådanne lægemidler på funktionen i den virkelige verden er således endnu ikke overbevisende etableret.Det er ofte undervurderet, hvor vanskelige de opgaver er, som mennesker møder i det moderne liv. På et abstrakt niveau tilhører mange hverdagsopgaver (Fig. 1A) en matematisk klasse af problemer, der betragtes som "svære", en sværhedsgrad, der ikke fanges af kognitive opgaver, der er brugt i tidligere undersøgelser af stimulanser [teknisk set er disse problemer i kompleksitetsklassen NP (nondeterministic polynomial) hard] (12). Det er typisk kombinatoriske opgaver, der kræver systematiske tilgange ("algoritmer") for at få optimale resultater. I værste fald stiger antallet af nødvendige beregninger med problemets størrelse (antallet af måder at reparere et produkt på, antallet af varer, der kan købes, antallet af stop, der skal gøres på en leveringstur osv. At tilnærme sig løsninger er ikke et universalmiddel, da det kan være lige så svært som at finde selve løsningen (13).
Fig. 1. Opgavernes relevans, eksperimentets design og deltagernes samlede præstationer.
(A) Beregningsmæssigt vanskelige opgaver er allestedsnærværende i hverdagen. (B) Opgaveinterface med eksempel (gråtonet version; original i farver). Elementer bliver fremhævet, når de vælges. (C) Tidslinje for eksperimentet og randomisering med latinske firkanter på tværs af fire eksperimentelle sessioner. (D) Andel af korrekte løsninger indsendt, stratificeret efter opgavens sværhedsgrad (Sahni-k-indeks, fra lav 0 til høj 4); cirkel: estimat af andel; søjler, ±2 SE.
Vi rapporterer resultater fra et eksperiment, der er designet til at afgøre, om og hvordan tre populære smart drugs fungerer ved hjælp af en opgave, der indkapsler vanskelighederne ved daglige opgaver i det virkelige liv: 0-1 knapsack-optimeringsproblemet ("knapsack-opgaven"). Deltagerne blev bedt om at vælge den delmængde fra et sæt af N genstande med forskellig vægt og værdi, der passer til en rygsæk med en bestemt kapacitet (vægtbegrænsning), samtidig med at den samlede værdi af rygsækken maksimeres. Vi præsenterede eksempler på rygsækopgaven ved hjælp af en brugergrænseflade med mindre beskatning af arbejdshukommelse og aritmetik sammenlignet med rent numeriske grænseflader eller grænseflader, der ikke sporer værdier og vægte af aktuelle valg (fig. 1B). Ud over placebo (PLC) var de tre lægemidler, der blev givet, methylphenidat (MPH), modafinil (MOD) og dextroamfetamin (DEX).
Med de formodede virkninger af disse stoffer håbede vi at kunne kaste lys over, hvorfor vores resultater opstod. Stofferne MPH og DEX er primært indirekte katekolaminerge agonister: De øger den dopaminerge aktivitet i kortikale og subkortikale områder, samtidig med at de fremmer noradrenalinaktiviteten (14). MPH er en hæmmer af dopamintransportøren; det hæmmer også svagt noradrenalin-transportøren. DEX deler denne mekanisme, mens det også øger dopaminfrigivelsen i synapsen gennem interaktioner med en vesikulær monoamintransportør (15). Virkningerne af MOD på kortikale og subkortikale katekolaminer har vist sig langt mere udfordrende at afdække: Det har en hæmmende effekt på dopamintransporten (16, 17), mens det også påvirker noradrenalintransporten (18), men det øger også glutamat i thalamus og hippocampus og reducerer γ-aminosmørsyre i cortex og hypothalamus (19, 20). Vi forventede, at de inducerede stoffer på grund af øget dopamin ville øge motivationen og i forbindelse med en samtidig stigning i noradrenalin forårsage en stigning i indsatsen på opgaven, hvilket igen ville føre til højere præstation.
Fyrre deltagere i alderen 18-35 år deltog i et randomiseret, dobbeltblindet, PLC-kontrolleret enkeltdosisforsøg med standard voksendoser af de tre stoffer (30 mg MPH, 15 mg DEX og 200 mg MOD) og PLC, som blev indtaget, før de blev bedt om at løse otte tilfælde af rygsækopgaven. Doserne ligger i den høje ende af dem, der administreres i klinisk praksis, og afspejler typiske doser i ikke-medicinske omgivelser, hvor brugen snarere er lejlighedsvis end kronisk. Etisk godkendelse blev indhentet fra University of Melbourne (HREC 1749142; registreret som klinisk forsøg PECO: ACTRN12617001544369, U1111-1204-3404). Deltagerne prøvede hver instans to gange. Der blev indført en tidsbegrænsning på 4 minutter, som kun blev overholdt i ~1% af de gyldige svar. Der var mindst 1 uges mellemrum mellem de fire forsøgssessioner. Deltagerne blev tilfældigt tildelt betingelser ved hjælp af et latinsk firkantet design (fig. 1C). For at måle sammenligneligheden af vores resultater med dem fra tidligere eksperimenter blev deltagerne også bedt om at gennemføre fire opgaver fra det kognitive CANTAB-batteri (den enkle og fem-valgs reaktionstidsopgave, strømperne fra Cambridge-opgaven, den rumlige arbejdshukommelsesopgave og stopsignalopgaven) (21).
I betragtning af den veldokumenterede uberegnelige karakter af lægemidlernes virkning på basale kognitive funktioner (10, 11) og den manglende forståelse af, hvordan basale kognitive funktioner omsættes til succes på komplekse kombinatoriske opgaver som rygsækopgaven, afstår vi fra at formulere hypoteser om de resultater, der kan forventes. I stedet fulgte vi nøje en streng statistisk modeludvælgelsesprotokol ved hjælp af Akaike og Bayes' informationskriterier for at vælge de modeller, der passede bedst. Derefter udførte vi kun statistiske tests på disse modeller (se Materialer og metoder).
RESULTATER
Præstationen falder med instansspecifikke sværhedsgrader
Deltagerne løste 50,3 % af tilfældene korrekt (SEM = 0,9 %). Forekomsterne var forskellige i sværhedsgrad. For at karakterisere sidstnævnte brugte vi et mål, Sahni-k, som med succes har forudsagt menneskelige deltageres præstationer i rygsækopgaven i tidligere eksperimenter (22-24). Ifølge dette mål er en opgave "let" (Sahni-k = 0), hvis den kan løses ved hjælp af den grådige algoritme, som går ud på at fylde rygsækken med genstande i faldende rækkefølge efter forholdet mellem værdi og vægt, indtil kapacitetsgrænsen er nået. Hvis der skal være n genstande i rygsækken, før den grådige algoritme kan bruges til at finde en løsning, så er Sahni-k = n. Sværhedsgraden stiger altså med Sahni-k. I vores eksperiment varierede Sahni-k på tværs af instanser, fra 0 til 4 (se Materialer og metoder). Som bekræftelse på resultaterne af tidligere eksperimenter (22-24)observerede vi et signifikant fald i ydeevne (andel af korrekte forsøg), når Sahni-k steg (hældning = -0,56, P < 0,0001; fig. 1D og tabel S1).Vi brugte to yderligere mål for sværhedsgrad: (i) DP-kompleksitet, et mål for sværhedsgrad, der stammer fra den dynamiske programmeringsalgoritme, der bruges til at løse knapsack-problemer (25), og (ii) rekvisitter, antallet af forplantninger og dermed den tid, det tager MiniZinc, en udbredt generel solver til hårde beregningsproblemer (26). Menneskers præstationer viser ofte kun en lille korrelation med disse sværhedsgrader (fig. S1 og S2), men de er medtaget i analysen, fordi de forklarer en del af præstationsvariansen, som ikke forklares af Sahni-k. Sværhedsgraderne er positivt, men ufuldstændigt korrelerede (se Materialer og metoder).
Narkotika påvirkede ikke chancen for at finde den rigtige løsning
Vi undersøgte først stoffernes indvirkning på en deltagers evne til at løse en opgave. Til dette formål estimerede vi en logistisk model, der relaterede præstation til forekomstens sværhedsgrad og lægemiddeltilstand, og tog højde for mulige interaktioner og deltagerspecifikke tilfældige effekter. Vi overvejede altid flere forskellige modelspecifikationer og rapporterede den med den bedste tilpasning (se Materialer og metoder for detaljer). Den bedst tilpassede model var en, der samlede de aktive lægemiddelbetingelser, og hvor der blev taget højde for tilfældige effekter på skæringspunktet på det individuelle niveau, og to sværhedsgrader blev inkluderet som forklarende variabler for ydeevne, Sahni-k og DP-kompleksitet. Der var ingen signifikant effekt af stoffet på præstationen (hældning = -0,16, P = 0,11; se tabel S1).Narkotika reducerede den opnåede værdi
Dernæst undersøgte vi stoffernes effekt på den værdi, der blev opnået i et forsøg. Vi fandt, at stoffer havde en negativ effekt på værdien (hældning = -0,003, P = 0,02; tabel S2), det vil sige, at deltagerne havde en tendens til at opnå en lavere værdi i tilfældene under stofforholdene. Et plot af fordelingen af opnåede værdier i lægemiddelbetingelserne mod den under PLC viser, at den negative effekt strækker sig til hele fordelingen: Chancen for, at succesen er under et givet niveau, er større under stoffer end under PLC (punktvise 95% konfidensintervaller krydser for det meste ikke hinanden; Fig. 2A).
Fig. 2. Præstation, indsats og hastighed.
(A til C) Empirisk kumulativ fordelingsfunktion under PLC (blå) og stoffer (rød) og punktvise 95 % konfidensgrænser (CB; baseret på Greenwoods formel). (A) Knapsack-værdi nået som en brøkdel af den maksimale værdi. PLC dominerer første ordens stoffer stokastisk, hvilket betyder, at chancen for, at deltagerne når en hvilken som helst værdi, er ensartet lavere under stoffer end under PLC. (B) Anstrengelse er lig med den tid, der bruges, indtil løsningen indsendes. Narkotika dominerer PLC stokastisk i første orden, hvilket betyder, at chancen for at bruge en hvilken som helst mængde tid er ensartet højere under narkotika end under PLC. (C) Anstrengelse er lig med antallet af bevægelser af genstande ind/ud af rygsækken indtil aflevering af løsningen; stoffer dominerer PLC stokastisk i første orden, hvilket betyder, at chancen for at udføre et hvilket som helst antal bevægelser er ensartet højere under stoffer end under PLC. (D) Estimater af sandsynlighedstæthed for hastighed under PLC (blå) og stoffer (rød), hvor hastighed er lig med antallet af sekunder pr. træk. Fordi tætheden under stoffer er forskudt til venstre for den under PLC, har hastigheden en tendens til at være højere under stoffer end under PLC.
ÅBN I VIEWER
Narkotika øgede tidsforbruget
Vi vendte os derefter mod indsatsen. Her undersøgte vi den tid, deltagerne brugte på et eksempel, før de indsendte deres løsningsforslag. Deltagerne brugte væsentligt mere tid på en forekomst under lægemiddelbetingelserne [hældning (DEX) = 18,8; hældning (MPH) = 29,1; begge P < 0,0001; hældning (MOD) = 9,1, P = 0,10; tabel S3]. Inspektion af fordelingsfunktionen for tidsforbrug afslører en betydelig og signifikant bevægelse af fordelingen under lægemiddelbetingelser til venstre i forhold til den under PLC (punktvis 95% konfidensintervaller krydser ikke undtagen i halerne; Fig. 2B). Stigningen i tidsforbrug under MPH svarer til en stigning i sværhedsgrad (Sahni-k) på mere end 4 point. Det vil sige, at deltagerne brugte næsten lige så meget tid på de letteste forekomster under MPH som på de sværeste forekomster under PLC, uden nogen tilsvarende forbedring af præstationen.Stoffer øger antallet af træk
Et andet indeks for indsatsen er antallet af flytninger af elementer ind og ud af den foreslåede løsning, der foretages, mens man forsøger at løse en instans (angivet ved at klikke på element-ikonet i brugergrænsefladen; se fig. 1B). Narkotika øger antallet af elementbevægelser: DEX, 7,2 bevægelser (P < 0,0001); MPH, 6,1 bevægelser (P < 0,0001); og MOD, 1,9 bevægelser (P > 0,1; tabel S3). Fordelingen af bevægelser skifter mod venstre under stoffer (fig. 2C), analogt med det skift, der er observeret i forhold til tidsforbrug (fig. 2B). Størrelsen af effekten på bevægelser af DEX og MPH er den samme som at øge sværhedsgraden (Sahni-k) med mere end 2 point. Da både tidsforbrug og bevægelser øges under lægemiddelbetingelserne, er effekten på hastigheden uklar. Figur 2D viser, at fordelingen af antallet af sekunder pr. træk skiftede til venstre, men regressionsanalyse (tabel S5) giver ikke signifikante relationer (P > 0,05). Hvis man måler motivation i form af tidsforbrug eller antal flyttede genstande, øgede stoffer således klart motivationen. Men hvis motivationen skal indfanges af hastighed, er beviserne blandede.Stoffer reducerer kvaliteten af indsatsen betydeligt
Vi fortsatte derfor med at undersøge kvaliteten af de bevægelser, deltagerne foretog. Vi definerede produktivitet som den gennemsnitlige gevinst i værdi pr. træk af forsøgte rygsække (som en brøkdel af den optimale værdi). Figur 3A viser violinplots af produktivitet for PLC og de tre lægemidler hver for sig. Produktiviteten er ensartet mindre på tværs af alle stoffer (i forhold til PLC). Regressionsanalyse bekræftede et signifikant og betydeligt fald i produktivitet med stoffer (alle P < 0,001; se tabel S6) med et gennemsnitligt fald i produktivitet svarende til at øge opgavens sværhedsgrad med 1,5 (Sahni-k) point.
Fig. 3. Kvaliteten af indsatsen.
(A) Violinplot af produktivitet, målt som gennemsnitlig stigning i rygsækkens værdi pr. genstand, der flyttes ind/ud af rygsækken. Stjerner angiver betydningen af forskelle i gennemsnit baseret på en generaliseret lineær model, der tager højde for forvirrende faktorer og deltagerspecifikke tilfældige effekter for gennemsnitlig produktivitet og påvirkning af stoffer (tabel S6); *P < 0,05 og ***P < 0,001. (B og C) Estimerede deltagerspecifikke (tilfældige) afvigelser i produktivitet fra gennemsnitlig produktivitet. Produktivitet måles som gennemsnitlig stigning i rygsækkens værdi pr. genstandsflytning; tilfældige effekter blev estimeret med en generaliseret lineær model, der tager højde for forvirrende faktorer og deltagerspecifikke tilfældige effekter for gennemsnitlig produktivitet og påvirkning af stoffer (tabel S6). (B) MOD mod DEX. Den røde linje viser OLS-tilpasning med signifikant positiv hældning (P < 0,001). (C) MPH mod PLC. Den røde linje viser OLS-tilpasning med signifikant negativ hældning (P < 0,001). Pilene angiver rækkevidden af produktivitetsafvigelser under PLC (vandret) og MPH (lodret). Intervallet er mindre under MPH end under PLC, hvilket tyder på en tilbagevenden til gennemsnittet. (D) Reduktion i kvaliteten af den første fulde rygsæk valgt under stoffer (højre) i forhold til PLC (venstre). Kvaliteten måles som overlap mellem antallet af elementer i den valgte rygsæk og den optimale rygsæk. Fald i gennemsnitlig kvalitet er signifikant ved **P < 0,01, baseret på en generaliseret lineær model, der tager højde for effekten af forekomstens sværhedsgrad og overlapning med elementer i Greedy-løsningen samt deltagerspecifikke tilfældige effekter for gennemsnitlig kvalitet (tabel S7); overlapning har tendens til at være lavere under stoffer end under PLC, hvilket indebærer lavere kvalitet af løsningssøgning.
Udvid for mere
ÅBN I VIEWER
Narkotika får kvaliteten af indsatsen til at vende
Den gennemsnitlige effekt af stoffer på produktiviteten skjuler en betydelig heterogenitet på tværs af deltagerne. Undersøgelse af afvigelser i individuel produktivitet fra gennemsnittet under PLC versus under stoffer afslørede en betydelig stramning: Spændet i de estimerede afvigelser blev reduceret med mere end halvdelen. For MPH faldt intervallet fra [-0,038, 0,0046] til [-0,02, 0,0092] (se fig. 3B). En Wilcoxon signed rank test bekræftede, at individuelle produktivitetsafvigelser var stokastisk mindre under MPH end under PLC (P < 0,0001). Dette resultat må ikke fortolkes som regression til gennemsnittet (27), da den tidsmæssige tildeling af deltagere til MPH og PLC var tilfældig. En tilsvarende statistisk signifikant stokastisk reduktion blev målt for MOD i forhold til PLC (P = 0,02; fig. S4) og for DEX i forhold til PLC (P = 0,002; fig. S5).Der opstod en signifikant negativ korrelation mellem produktivitet under MPH og under PLC [hældning af Ordinary Least Squares (OLS)] fit = -0,13, P < 0,001 baseret på z-statistik beregnet ud fra Maximum Likelihood Estimation (MLE) estimater af korrelation af estimerede tilfældige effekter som rapporteret i tabel S6, korrelation er lig med -0,43; fig. 3B). Vi observerede således en foruroligende præstationsomvending. Deltagere, der lå over gennemsnittet under PLC, havde en tendens til at falde under gennemsnittet under MPH. Ligeledes opstod der betydelige tilbageførsler under MOD (korrelation på -0,55, P < 0,001; fig. S4 og tabel S6) og under DEX (korrelation på -0,21, P = 0,01; fig. S5 og tabel S6).
På tværs af stoffer opstod der stærk korrelation i individuelle deltagerafvigelser i individuel produktivitet fra de gennemsnitlige effekter på tværs af lægemiddelbetingelser (tabel S6). Korrelationen var så høj som 0,70 for MOD og DEX (hældningen på OLS-linjen, tæt på 45 °, er meget signifikant: P < 0,001; fig. 3C). Selvom DEX og MPH menes at påvirke neurotransmission på analoge måder, fandt vi en stærk negativ sammenhæng mellem individuelle effekter under de to lægemidler [se fig. S6 (OLS-hældning = -0,29; P < 0,0001)].
Kvaliteten af indsatsen falder, fordi bevægelserne bliver mere tilfældige
Til sidst undersøgte vi forsøg på et finere niveau af granularitet. Tidligere arbejde har vist, at resultaterne af et forsøg på at løse en instans i knapsack-opgaven afhænger af kvaliteten af den første fulde knapsack, som en deltager sammensætter (23). Her definerer vi kvalitet som antallet af elementer, der er fælles for den første fulde rygsæk og den optimale rygsæk. Kvaliteten af den første rygsæk var lavere under lægemiddelbetingelserne sammenlignet med PLC (hældning = -0,176, P = 0,003; tabel S8). Den gennemsnitlige overlapning er betydeligt lavere under lægemidler end under PLC (fig. 3D).Den første fulde knapsack overlapper mere med den optimale, hvis der er flere ligheder mellem løsningen fra den grådige algoritme og den optimale løsning, og denne sammenhæng stiger med instansens sværhedsgrad (Sahni-k; tabel S7). Dette stemmer overens med tidligere resultater, der viser, at den første fulde knapsack har en tendens til at blive opnået ved hjælp af den grådige algoritme (23). Det er tydeligt, at stoffer har en tendens til at gøre den første fulde knapsack mere tilfældig. Sammen med fundet af, at udforskningen (antallet af træk) øges, tyder det på, at deltagernes tilgang til at løse et svært problem som knapsack-opgaven bliver mindre systematisk under stoffer; med andre ord, mens stoffer øger vedholdenheden, ser de ud til at reducere kvaliteten af indsatsen.
Scores på CANTAB-opgaver forudsiger ikke stoffernes effekt
Vi fandt en signifikant sammenhæng mellem score på kun to CANTAB-opgaver (arbejdshukommelsesopgave: P < 0,001; simpel reaktionstidsopgave: P < 0,01) og præstation i rygsæksopgaven (præstation blev vurderet ud fra, om den indsendte løsning var korrekt; se fig. S7 og S8). Der var dog ingen signifikant interaktion med lægemidler, idet score på CANTAB-opgaverne ikke forudsagde lægemiddeleffekter i rygsækopgaven (P> 0,10; eksempler: fig. S9 til S12). Ligeledes var vi ikke i stand til at forudsige individuelle medikamenteffekter i rygsækopgaven ud fra medikamenteffekter på individuelle scores i CANTAB-opgaverne (P > 0,10; eksempler: fig. S13 til S16).DISKUSSION
Mens lægemiddelbehandlinger ikke forårsagede et betydeligt fald i den gennemsnitlige chance for at finde løsningen på knapsack-problemforekomsterne, førte de til et betydeligt samlet fald i den opnåede værdi. Uanset om det blev defineret som tidsforbrug eller antal bevægelser (af genstande ind/ud af rygsækken), steg indsatsen betydeligt i gennemsnit. Da begge aspekter af indsatsen steg, blev effekten på hastigheden (antal sekunder pr. træk) tvetydig.Det mest bemærkelsesværdige aspekt af vores resultater vedrører dog heterogenitet i kvaliteten af indsatsen. Indsatsens kvalitet blev defineret som den gennemsnitlige stigning i knapsacks værdi pr. træk. Vi fandt en betydelig stokastisk reduktion i størrelsen af de individuelle afvigelser fra den gennemsnitlige kvalitet af indsatsen under hvert stof sammenlignet med PLC. Det vil sige, at heterogenitet i indsatsens kvalitet under stoffer stokastisk dominerede den under PLC.
Derudover opstod der en signifikant negativ korrelation mellem individuelle afvigelser fra gennemsnitlig indsatskvalitet mellem hvert stof og PLC. Det betyder, at hvis et individ udviste en stigning i rygsækkens værdi pr. træk over gennemsnittet under PLC, havde hun en tendens til at være under gennemsnittet under MPH, DEX og MOD. Omvendt, hvis en person præsterede under gennemsnittet under PLC, var kvaliteten af indsatsen over gennemsnittet under MPH, DEX og MOD.
Vi fandt ud af, at denne omvending i indsatsens kvalitet opstod, fordi deltagerne blev mere uberegnelige i deres valg, når de var under stoffer: Den første fulde rygsæk, de overvejede, var mere tilfældig end under PLC. Dette påvirkede i uforholdsmæssig grad deltagere over gennemsnittet; de, der klarede sig under gennemsnittet under PLC, øgede deres kvalitet af indsatsen, blot fordi de brugte flere kræfter (brugte mere tid).
Vores opgave var beregningsmæssigt svær, og derfor kræver optimale valg systematisk tænkning. Tilfældig udforskning er ikke effektiv i denne opgave, i modsætning til probabilistiske opgaver, hvor strategier som epsilon-greedy eller softmax kan være optimale (28). Da kvaliteten af valget er sekundær i probabilistiske opgaver, forventes det, at lægemidler som MPH eller MOD forbedrer præstationen, om end i mild grad (29-34).
God indsatsfordeling er afgørende for rygsækopgaven. Det er blevet hævdet, at dopamin og noradrenalin, to neuromodulatorer, der er målrettet mod de lægemidler, der blev administreret i denne undersøgelse, regulerer afvejningen mellem belønning og indsatsomkostninger (35), og at denne afvejning styres af det overordnede mål om at maksimere den forventede værdi af kontrol; sidstnævnte styrer ikke kun mængden af indsats, men også den type indsats, der vælges (kaldet effektivitet). Denne teori belyser tydeligvis, hvordan de stoffer, vi gav, virker: De øger den subjektive belønning, mens de reducerer den opfattede indsats, men de har en skadelig effekt på effektiviteten.
De stoffer, vi gav, er kendt for at reducere raske deltageres præstationer i nogle af de CANTAB-opgaver, som vi inkluderede i vores eksperiment (6-9). Vi bekræftede disse effekter og udvidede dem til rygsækopgaven. Vi kunne dog ikke forudsige individuelle medikamenteffekter i rygsækopgaven ud fra score på CANTAB-opgaverne eller ud fra medikamenteffekter i CANTAB-opgaverne.
Sammenlignet med registrerede effekter på baseline-kognition (CANTAB-opgaver) hos patienter med ADHD (8, 10, 11) ser der ud til at være overlapning: Beviserne for effekter er spredte, og hvis de dukker op, er effekterne kendetegnet ved betydelig heterogenitet. Derfor ser evidensen fra raske deltagere ud til at være en udvidelse af evidensen fra den kliniske population, så ADHD måske ikke er en kategorisk lidelse, men i stedet bedre kan beskrives som en dimensionel lidelse (36, 37).
Fordi rygsækopgaven indkapsler vanskeligheder, der opstår i hverdagens problemløsning, kan vores paradigme hjælpe med at kaste lys over, hvordan medicin som MPH forbedrer den daglige funktion hos patienter, der f.eks. lider af ADHD. Derudover letter rygsækopgaven den meget nødvendige sammenligning på tværs af kliniske og subkliniske populationer (36). Endelig giver vores paradigme for subkliniske populationer en praktisk ramme for i sidste ende at opdage de virkeligt smarte lægemidler, dvs. de lægemidler, der ikke kun øger indsatsen, men også forbedrer kvaliteten af indsatsen.
MATERIALER OG METODER
Eksperimentel protokol
Fyrre raske mænd (n = 17) og kvinder (n = 23) mellem 18 og 35 år (gennemsnit 24,5 år) blev rekrutteret fra universitetsreklamer. Alle frivillige blev screenet af en kliniker via et semistruktureret interview og en undersøgelse, før de blev indskrevet i undersøgelsen. Eksklusionskriterierne for undersøgelsen omfattede psykiatrisk eller neurologisk sygdom, herunder epilepsi eller hovedskade, tidligere brug af psykofarmaka, omfattende stofmisbrug, hjertesygdomme (herunder højt blodtryk, defineret som over 140 mm/Hg systolisk og/eller 90 mm/Hg diastolisk tryk målt ved den første vurderingssession), graviditet eller grøn stær. Der blev foretaget en kort hjerteundersøgelse, og enhver familiehistorie med pludselig død hos en førstegradsslægtning af hjertemæssige eller ukendte årsager før 50-årsalderen udelukkede også deltageren. Deltagerne blev bedt om at afstå fra alkohol og koffein fra midnat aftenen før hver testsession.Deltagerne skulle deltage i fire testsessioner, hver session med mindst 7 dages mellemrum fra den foregående session. Ved hver session fik deltagerne enten 200 mg MOD, 30 mg MPH, 15 mg DEX eller mikrokrystallinsk cellulose (Avicel) PLC. Al medicin blev udleveret som identiske hvide kapsler i dobbeltblindet emballage. Deltagerne blev tilfældigt inddelt i fire grupper, hvor hver gruppe fik en forskellig sekvens af medicin og PLC på tværs af sessioner i henhold til et afbalanceret Latin Square-design (se fig. 1B). Randomiseringssekvenserne blev genereret af Melbourne Clinical Trials Centre (Melbourne Children's Campus).
Deltagerne ankom til teststedet om morgenen og fik målt deres blodtryk efter at have siddet stille i mindst 5 minutter. Kapslen til sessionen blev givet sammen med et glas vand, og en 90-minutters ventetid begyndte. Deltagerne blev opfordret til at medbringe studier eller stille læsning i denne periode. Efter 90 minutter blev deltagernes blodtryk målt, og de gennemførte derefter de komplekse optimerings- og kognitive opgaver. Da alle opgaverne var løst, blev deltagernes blodtryk målt en sidste gang, og deltagerne var derefter frie til at gå. Forsøget blev registreret som et klinisk forsøg (PECO: ACTRN12617001544369, U1111-1204-3404). Etisk godkendelse blev indhentet fra University of Melbourne (HREC1749142).
Knapsack-opgaven
Knapsack-optimeringsproblemet ("knapsack-opgaven") er en kombinatorisk optimeringsopgave, hvor deltageren præsenteres for et antal genstande, hvor hver genstand har en tilknyttet vægt og værdi. Målet er at finde den kombination af genstande, der maksimerer den kombinerede værdi af de valgte genstande, mens den kombinerede vægt af genstandene forbliver under en given vægtgrænse. Knapsack-opgaven er i klassen af NP-tid-hårde problemer.Deltagerne blev præsenteret for otte unikke forekomster af rygsækopgaven, hvor hver forekomst indeholdt 10 eller 12 forskellige genstande og en forskellig vægtgrænse. Opgaven blev præsenteret via en bærbar computer, og deltagerne klikkede på genstandene for at vælge eller fravælge dem i deres løsning. Opgavens vægtgrænse og den samlede vægt og værdi af de valgte genstande blev vist øverst på skærmen. Deltagerne blev forhindret i at vælge genstande, der ville overskride vægtgrænsen. Der var en grænse på 4 minutter for hver præsentation af problemet, og deltagerne kunne indsende deres løsning når som helst i løbet af de 4 minutter ved at trykke på mellemrumstasten. Deltagerne blev ikke informeret om, hvorvidt deres løsning var optimal eller ej, og hver instans blev præsenteret to gange. Hvert valg eller fravalg af et element før indsendelse samt tidspunktet for hvert valg registreres til senere analyse.
Der blev brugt de samme otte tilfælde som dem, der er rapporteret i (23). Detaljer om instanserne, herunder løsninger, kan findes der. Tabel 1 viser forekomsterne sammen med de sværhedsgrader, der er brugt her. Forekomsterne er nummereret som i artiklen.
CANTAB-opgaver
Enkel og fem-valgs reaktionstidsopgave
Reaktionstidsopgaverne vurderer deltagernes reaktionshastighed på et visuelt signal på enten en forudsigelig placering (den simple variant) eller på en af fem placeringer (femvalgsvarianten). Den gennemsnitlige varighed mellem frigivelse af responsknappen og berøring af målknappen, beregnet på tværs af alle korrekte forsøg, er det vigtigste resultat af interesse.Cambridge-strømper
Opgaven med Cambridge-strømper undersøger rumlig planlægning og i mindre grad rumlig arbejdshukommelse. Deltageren skal matche et sekventielt mønster af kugler og samtidig følge regler for kuglernes tilladte bevægelse i rummet. Opgavens sværhedsgrad varierer med det mindste antal træk, der kræves for at matche det givne mønster, og spænder fra to til fem træk. Det vigtigste resultat af interesse er antallet af mønstre, der matches i de mindste bevægelser, beregnet på tværs af alle korrekte forsøg. Ændringen i antallet af korrekte forsøg med stigende sværhedsgrad kan også undersøges. Bemærk, at den app-baserede opgave i et tilfælde ikke kørte, hvilket resulterede i, at der ikke var nogen data for den opgave i den session.Rumligarbejdshukommelse
Den rumlige arbejdshukommelsesopgave er en test af deltagerens evne til at fastholde rumlig information i arbejdshukommelsen. Deltageren skal samle poletter, der er skjult i en tilfældigt placeret række af kasser, hvor en fundet polet aldrig vil dukke op igen i den samme kasse. Opgavens sværhedsgrad øges ved at øge antallet af poletter og kasser, startende med 4 og videre til 6, 8 og 12 kasser. Præstationen beregnes oftest som en "strategiscore", det vil sige antallet af gange, deres søgning efter symbolet startede fra den samme kasse, hvilket antyder, at der bruges en specifik rumlig strategi. Man undersøger også ofte antallet af fejl mellem og inden for fejl, dvs. antallet af gange en kasse, hvor der tidligere er fundet et symbol, genbesøges, og antallet af gange en deltager genbesøger en kasse, der allerede har vist sig at være tom.Stop-signal-opgave
Stopsignalopgaven er en test af reaktionshæmning, der genererer et estimat af reaktionstiden for stopsignaler ved hjælp af trappefunktioner. Deltageren trykker på en venstreknap, når en pil viser til venstre, og på en højreknap, når pilen viser til højre, undtagen når der høres en tone. Hvis der høres en tone, skal deltageren undlade at trykke på knappen. Tidspunktet for tonen i forhold til signalet justeres gennem hele forsøget, afhængigt af præstationen, indtil deltageren kun er i stand til at stoppe i ca. 50 % af forsøgene. Denne varighed mellem signal og tone er det vigtigste mål.Statistisk analyse
Formelle statistiske tests af lægemiddelvirkninger, både på befolkningsniveau og, hvis det anses for passende, på individniveau, er baseret på random-effects generaliseret lineær modellering ved hjælp af MATLAB-funktionen glmfit i version 2022b (The MathWorks Inc., MA, USA). I mangel af specifikke hypoteser var modelspecifikationen, herunder om (individuelle) tilfældige effekter skulle inkluderes og på hvilket niveau (pr. lægemiddel) eller for alle lægemiddelbehandlinger kombineret, baseret på streng overholdelse af modelvalg ved hjælp af Akaikes og Bayes' informationskriterier.MATLAB-koden, der genererer statistikkerne og figurerne sammen med de underliggende data, kan findes i notesbogen "figures.mlx" og "SOM.mlx" i GitHub-arkivet bmmlab/PECO (https://zenodo.org/badge/latestdoi/592775835). MATLAB-koden gør det muligt for læseren at forstå den estimerede models nøjagtige karakter. Koden gør det også lettere at replikere. Kombinationen af kode og data gør det muligt for læseren at gentage alle statistiske resultater, der er rapporteret i artiklen og dens supplerende materiale, samt at generere alle tabeller og figurer. Test af stokastisk dominans af individuelle tilfældige effekter under lægemidler versus under PLC var baseret på Wilcoxon-signeret rangtest af nulpunktet, at størrelserne (firkanterne) af de individuelle tilfældige effekter er udskiftelige under behandlingerne.
Taknemmelighed
Finansiering: Dette arbejde blev støttet af University of Melbourne R@MAP Chair (til PB).Forfatterens bidrag: Konceptualisering: E.B., D.C., C.M. og P.B. Metodologi: E.B., D.C., C.M. og P.B. Dataindsamling: E.B. Statistisk analyse: P.B., C.M. og EB. Skrivning (oprindeligt udkast): P.B. Skrivning (gennemgang og redigering): P.B., E.B., C.M. og D.C.
Konkurrerende interesser: D.C. har inden for de seneste 3 år været konsulent for/medlem af det rådgivende udvalg for og/eller foredragsholder for Takeda/Shire, Medice, Novartis og Servier og har modtaget royalties fra Oxford University Press og Cambridge University Press. Alle andre forfattere erklærer, at de ikke har nogen konkurrerende interesser.
Tilgængelighed af data og materialer: Alle data, der er nødvendige for at evaluere konklusionerne i artiklen, findes i artiklen og/eller i det supplerende materiale. Data og programmer til at gengive alle resultater kan findes på https://zenodo.org/badge/latestdoi/592775835.
https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.add4165
