LSZ er et af lysergamid-designlægemidlerne med en substitueret amidgruppe. Dimethylazetidins stereoisomere egenskaber påvirker LSZ's styrke, da trans(S,S)-isomeren er mest potent.
Stereoselektiv syntese af dimethylazetidin kræver chirale reaktionsformidlende molekyler og ædelmetalkatalysator. Så jeg vil bare skildre syntesen af trans (R+S) form af dimethylazetidin.
Syntese af trans-dimethylazetidin.
Del 1, 4-aminopentan-2-ol (cis-trans-blanding)
1, Refluksopløsning af 10 g 3,5-dimethylisoxazol i 250 ml 1-pentanol. Tilsæt 24 g natriummetalstykker over 6 timer.
2. Tilsæt 150 ml vand, og det organiske lag adskilles. Den vandige fase ekstraheres med 4 * 15 ml chloroform for at trække resterende alkohol og produkter af.
3. Det kombinerede chloroformlag destilleres, og resten tilsættes til det adskilte alkoholholdige lag. Produktet ekstraheres fra alkohol med 75 ml 6 N saltsyre og vaskes to gange med 10 ml portioner ether.
4. Syreopløsningen gøres stærkt basisk med KOH-pellets og ekstraheres med 10*10 ml chloroform.
5, Den kombinerede chloroform destilleres, og fraktionen ved 72-75'C ved 20~25mmHg opsamles med et udbytte på 40%.
Del 2, 4-(p-toluensulfonamido)-2-pentyl p-toluensulfonat. og semi-opløsning af det.
1, 18,5 g p-toluensulfonylchlorid tilsættes til en iskold opløsning af 4-aminopentan-2-ol i 100 ml tør pyridin, og opløsningen opbevares ved -15'C i 4 dage.
2. Blandingen hældes på 400 g is, og den adskilte røde olie vaskes med fortyndet saltsyre. Olien opløses i chloroform og tørres med NaSO4 med behandling med aktivt kul.
3, Efter filtrering giver tilsætning af petroleumsether solbrun olie af ditosylatprodukt, som størkner langsomt. Udbytte ca. 63 %.
Opløsning
1, 140 g af ovenstående produkt opløses i 300 ml varm methanol og nedkøles ved -20'C i 20 timer. Den udfældede krystal er cis-formen af produktet.
2, trans-formen af produktet opnås ikke i ren form, men som beriget materiale fra moderlud. Du kan gentage krystalliseringsproceduren og opnå en mere beriget trans-isomer.
Del 3, trans-2,4-dimethyl-p-toluenesulfonazetide.
1, Til en tilbagesvalende opløsning af 2,5 g natriumethoxid i 500 ml ethanol tilsættes opløsning af 11,5 g trans-4-(p-toluensulfonamido)-2-pentyl-p-toluensulfonat i 300 ml ethanol over 40 timer.
2. Opløsningen opvarmes i yderligere 10 timer og koncentreres til et volumen på 200 ml. Den varme opløsning hældes på 600 g is for at udfælde produktet. Udbytte 75 %.
Del 4, trans-2,4-dimethylazetid.
1. Til en tilbagesvalende opløsning af 10,4 g trans-2,4-dimethyl-p-toluensulfonazetid i 300 ml 1-pentanol blev der tilsat 23 g natriummetal i løbet af 6 timer.
2, 150 ml vand blev tilsat til den afkølede opløsning, og det vandige lag blev fraktionsdestilleret. Destillat under 100'C opsamles og tilsættes til den alkoholiske fase.
3. Aminen ekstraheres med saltsyre, vaskes med ether, gøres stærkt basisk og fraktionsdestilleres. KOH-pellets tilsættes til de første 20 ml destillat, og den resulterende olie omdestilleres for at give produktet (bp 84 ~ 86). Udbytte ca. 89 %.
Den resulterende amin er ustabil og hygroskopisk. Det tilrådes at opbevare det i saltsyre- eller eddikesyresaltform.
Syntese af LSZ - fra det originale papir.
Alle procedurer skal udføres under rødt lys eller mørkt miljø.
1, 220 mg lysergsyre-monohydrat, 426 mg PyBOP og 109 mg 2,4-dimethylazetid suspenderes i 20 ml DCM. 193 mg diisopropylethylamin tilsættes og omrøres i 3 timer.
2. Blandingen slukkes ved tilsætning af 20 ml 7,5 M amminiumhydroxidopløsning. DCM-laget adskilles, og det vandige lag ekstraheres med 10 ml DCM.
3. Det kombinerede organiske lag vaskes med 2 * 30 ml vand, 15 ml saltvand og tørres med MgSO4.
4. Den filtrerede opløsning tørres under vakuum for at danne produktet. Det kan renses yderligere ved søjlekromatografi under N2-atmosfære.
Lysergamider i freebaseform er ustabile og meget lysfølsomme. Det anbefales at opbevare det i tartrat- eller maleat/fumaratsalt.
Stereoselektiv syntese af dimethylazetidin kræver chirale reaktionsformidlende molekyler og ædelmetalkatalysator. Så jeg vil bare skildre syntesen af trans (R+S) form af dimethylazetidin.
Syntese af trans-dimethylazetidin.
Del 1, 4-aminopentan-2-ol (cis-trans-blanding)
1, Refluksopløsning af 10 g 3,5-dimethylisoxazol i 250 ml 1-pentanol. Tilsæt 24 g natriummetalstykker over 6 timer.
2. Tilsæt 150 ml vand, og det organiske lag adskilles. Den vandige fase ekstraheres med 4 * 15 ml chloroform for at trække resterende alkohol og produkter af.
3. Det kombinerede chloroformlag destilleres, og resten tilsættes til det adskilte alkoholholdige lag. Produktet ekstraheres fra alkohol med 75 ml 6 N saltsyre og vaskes to gange med 10 ml portioner ether.
4. Syreopløsningen gøres stærkt basisk med KOH-pellets og ekstraheres med 10*10 ml chloroform.
5, Den kombinerede chloroform destilleres, og fraktionen ved 72-75'C ved 20~25mmHg opsamles med et udbytte på 40%.
Del 2, 4-(p-toluensulfonamido)-2-pentyl p-toluensulfonat. og semi-opløsning af det.
1, 18,5 g p-toluensulfonylchlorid tilsættes til en iskold opløsning af 4-aminopentan-2-ol i 100 ml tør pyridin, og opløsningen opbevares ved -15'C i 4 dage.
2. Blandingen hældes på 400 g is, og den adskilte røde olie vaskes med fortyndet saltsyre. Olien opløses i chloroform og tørres med NaSO4 med behandling med aktivt kul.
3, Efter filtrering giver tilsætning af petroleumsether solbrun olie af ditosylatprodukt, som størkner langsomt. Udbytte ca. 63 %.
Opløsning
1, 140 g af ovenstående produkt opløses i 300 ml varm methanol og nedkøles ved -20'C i 20 timer. Den udfældede krystal er cis-formen af produktet.
2, trans-formen af produktet opnås ikke i ren form, men som beriget materiale fra moderlud. Du kan gentage krystalliseringsproceduren og opnå en mere beriget trans-isomer.
Del 3, trans-2,4-dimethyl-p-toluenesulfonazetide.
1, Til en tilbagesvalende opløsning af 2,5 g natriumethoxid i 500 ml ethanol tilsættes opløsning af 11,5 g trans-4-(p-toluensulfonamido)-2-pentyl-p-toluensulfonat i 300 ml ethanol over 40 timer.
2. Opløsningen opvarmes i yderligere 10 timer og koncentreres til et volumen på 200 ml. Den varme opløsning hældes på 600 g is for at udfælde produktet. Udbytte 75 %.
Del 4, trans-2,4-dimethylazetid.
1. Til en tilbagesvalende opløsning af 10,4 g trans-2,4-dimethyl-p-toluensulfonazetid i 300 ml 1-pentanol blev der tilsat 23 g natriummetal i løbet af 6 timer.
2, 150 ml vand blev tilsat til den afkølede opløsning, og det vandige lag blev fraktionsdestilleret. Destillat under 100'C opsamles og tilsættes til den alkoholiske fase.
3. Aminen ekstraheres med saltsyre, vaskes med ether, gøres stærkt basisk og fraktionsdestilleres. KOH-pellets tilsættes til de første 20 ml destillat, og den resulterende olie omdestilleres for at give produktet (bp 84 ~ 86). Udbytte ca. 89 %.
Den resulterende amin er ustabil og hygroskopisk. Det tilrådes at opbevare det i saltsyre- eller eddikesyresaltform.
Syntese af LSZ - fra det originale papir.
Alle procedurer skal udføres under rødt lys eller mørkt miljø.
1, 220 mg lysergsyre-monohydrat, 426 mg PyBOP og 109 mg 2,4-dimethylazetid suspenderes i 20 ml DCM. 193 mg diisopropylethylamin tilsættes og omrøres i 3 timer.
2. Blandingen slukkes ved tilsætning af 20 ml 7,5 M amminiumhydroxidopløsning. DCM-laget adskilles, og det vandige lag ekstraheres med 10 ml DCM.
3. Det kombinerede organiske lag vaskes med 2 * 30 ml vand, 15 ml saltvand og tørres med MgSO4.
4. Den filtrerede opløsning tørres under vakuum for at danne produktet. Det kan renses yderligere ved søjlekromatografi under N2-atmosfære.
Lysergamider i freebaseform er ustabile og meget lysfølsomme. Det anbefales at opbevare det i tartrat- eller maleat/fumaratsalt.