Det "sikre" fentanyl

Brain

Expert Pharmacologist
Joined
Jul 6, 2021
Messages
240
Reaction score
270
Points
63
O1zTxQXoMb


Nutidens smertestillende midler kan behandle stort set alle former for smerter, fra den almindelige tandpine til de ulidelige fornemmelser, der ledsager kræft. Spørgsmålet i dag er ikke så meget, hvordan man slipper af med smerten, som hvor meget patienten og lægen er villig til at betale for det. Jo kraftigere stoffet er, jo farligere er bivirkningerne.

Jeg vil fortælle dig, hvordan farmakologer planlægger at afslutte opioidkrisen ved at "tæmme" farlige smertestillende midler, og om det er muligt at slippe af med smerter uden at bruge stoffer overhovedet.

Hvorfor har vi brug for nye smertestillende midler?
For de fleste mennesker er det direkte kendskab til smertestillende midler begrænset til håndkøbsmedicin, f.eks. hovedpinepiller. Ikke alle ville vælge sådanne lægemidler med omhu: Nogle gange låner vi smertestillende midler af bekendte eller beder på apoteket om "noget til hovedet", og midlerne virker stadig. Så hvorfor investere enorme summer i udviklingen af flere og flere smertestillende midler?

En af grundene til, at hele verden taler om behovet for nye smertestillende midler, er den amerikanske opioidkrise. Den begyndte at tage fart i 1990'erne og har nu nået omfanget af "en nødsituation, som landet aldrig har stået over
for før" (somDonald Trump beskrev situationen i 2017).
8aZSWfQgLX

Titusinder af amerikanere dør hvert år af overdoser: Ifølge skøn fra National Center for Health Statistics forårsagede stoffer i 2016 næsten 64.000 amerikanske borgeres død, i 2017 var de ofre for mindst 70.000 indbyggere, og i 2021 steg dette tal kraftigt til 106 .000 amerikanske borgere. På nuværende tidspunkt viser de seneste statistikker for et par måneder af 2023 allerede omkring 60.000 overdosisdødsfald (med 6 måneder tilbage), og tallet er hastigt stigende).

Forskere ved University of Pittsburgh fandt for nylig ud af, at antallet af overdosisdødsfald
i USAvokser eksponentielt: Antallet af dødsfald fordobles cirka hvert niende år. Som forskerne forventede , varde farligste stoffer forskellige opioider.

Syntetiske opioider, med undtagelse af metadon, toppede listen over dræberstoffer. Heroin kom ind på andenpladsen med hensyn til dødsfald.Tredjepladsen gik til receptpligtige opioider - det vil sige smertestillende midler, der bruges i medicin.

Disse stoffer har mange bivirkninger, hvoraf den farligste er åndedrætsproblemer, som oftest er dødsårsagen.

Mange eksperter mener, at sådanne stoffer i USA ofte ordineres i tilfælde, hvor det ville være muligt at klare sig uden et receptpligtigt lægemiddel. Men de læger, der træffer disse beslutninger, kan ikke beskyldes for uprofessionalisme - nogle gange har de simpelthen ikke noget andet valg.

Mange almindelige forsikringsplaner tillader, at visse typer smerter kun behandles med piller, selv om andre metoder ville være mere effektive for den pågældende patient, f.eks. fysioterapi. Hvis patienten ikke har råd til at betale for behandlingerne eller vente længe på forsikringsgodkendelse, er lægen nødt til at vælge det mindste onde: en recept på smertestillende medicin
.
MJ6WOvwHFQ

En anden grund er reklamer for "seriøse" lægemidler på tv: USA er stadig et af de få lande i verden, hvor det er tilladt. Uanset hvad er opioidkrisen en realitet, og der er brug for nye løsninger på problemet "i går".

I andre lande rundt om i verden er der modsatte problemer med smertestillende midler. Det er meget vanskeligt både at skaffe og ordinere den rigtige medicin: Proceduren kræver meget papirarbejde, og lægerne er ofte bange for strafansvar for selv mindre fejl i håndteringen af opioidanalgetika - for eksempel hvis de ved et uheld mister en ampul med medicinen.

Kroppen mod smerte: opioidreceptorer
Hvordan virker opioidanalgetika? Til at begynde med skal vi huske, at vores krop har sine egne veletablerede mekanismer til at håndtere smerte - de kaldes det antinociceptive system.

For at beskytte sig mod et muligt smertechok udskiller kroppen forskellige stoffer, herunder endogene opioidpeptider: de berømte endorfiner og de mindre kendte enkephaliner. Disse stoffer binder sig til opioidreceptorer og udløser processer med præ- og postsynaptisk hæmning, hvilket "beroliger" de nervefibre, der overfører smertesignaler.

De samme receptorer manipuleres også af planteopioider eller syntetiske opioider. De smertestillende egenskaber ved opiumsvalmue-derivater var kendt længe før opdagelsen af endorfiner og enkephaliner:
Det er faktisk derfor, de receptorer, der er involveret i smerteregulering, har fået deres navn.
PeACsaIQWH

I dag skelner man mellem mindst fire typer opioidreceptorer: μ- (mu), δ- (delta), κ- (kappa) og nociceptinreceptorer. De første tre typer indgår i smerteundertrykkelse. Forskellige opioider kan binde sig til alle typer, men det er μ-opioidreceptorerne, der oftest er i fokus for farmakologernes opmærksomhed: Det er disse receptorer, der f.eks. "rammes" af morfin.

Desværre lindrer receptorerne i dette system ikke kun kroppen fra ubehagelige fornemmelser - de er involveret i de processer, der forårsager eufori og fysisk afhængighed af stoffet.

Opioidbaserede lægemidler er meget effektive og kan tæmme de værste smerter, men de har en høj pris på grund af risikoen for afhængighed, kvælning og andre bivirkninger
.

XuJCSGByz4


Hvordan man "tæmmer" stoffet: Opioider uden afhængighed
De fleste forskere er enige om, at opioider kan være ekstremt farlige, men der er ingen måde at undvære dem på, i hvert fald ikke inden for de næste par år. For nogle patienter er smerterne så uudholdelige, at andre midler simpelthen ikke virker.

Derfor forsøger forskere, der arbejder på nye smertestillende midler, oftest at "tæmme " opioider på forskellige måder. Deres mål er at fjerne de komponenter i stofferne, der kan forårsage afhængighed og andre bivirkninger, og kun efterlade de smertestillende komponenter.

Sådanne lægemidler er ligesom moderne narkotiske analgetika rettet mod opioidreceptorerne i vores celler, oftest dem, der hører til μ-gruppen. Den omfatter tre undertyper af receptorer: En af dem giver smertelindring, den anden hæmmer vejrtrækningen, påvirker sammentrækningerne i mave-tarmkanalens vægge og forårsager eufori og på længere sigt afhængighed; den tredje receptors funktion er stadig uklar
.
BYuqCek7Sr


μ-opioidreceptorerne gør ligesom de andre deres arbejde ved at interagere med G-proteiner. Disse proteiner er involveret i overførslen af signaler, der påvirker hastigheden og aktiviteten af forskellige processer i cellen og fungerer som et mellemled mellem cellemembranens receptorer og de proteiner, der forårsager den endelige cellulære respons.

I 2016 offentliggjorde tidsskriftet Nature en beskrivelse af et nyt opioid med lav molekylvægt, som næsten ikke har nogen alvorlige bivirkninger. Skaberne af lægemidlet udnyttede en af funktionerne i G-proteinet: dets aktivitet reguleres af proteiner, der tilhører en lille familie af arrestiner, især β-arrestiner.

Tidligere undersøgelser har vist, at det er dem, der bestemmer, om μ-receptor-bivirkninger vil manifestere sig, herunder respirationsdepression, den mest almindelige dødsårsag ved overdosis.

II8ylpwnRX


Så forskerne ledte efter et stof, der kunne aktivere G-proteinsignalvejen uden at "vække" de årvågne β-arrestiner. Det ville have været lettere at finde Askepot i en krystalsko: Mere end tre millioner molekyler blev testet til rollen som et nyt smertestillende middel - vi havde brug for det, der kunne interagere mest effektivt med receptorens tredimensionelle struktur . PZM21-molekylet vandt; det aktiverede maksimalt G-proteinvejen og minimalt den vej, der er forbundet med β-arrestiner.

Stoffet blev forfinet og testet på mus.Ikke alene holdt PZM21 længere end en tilsvarende dosis morfin: det fik ikke gnaverne til at kvæles og fik dem ikke til at ønske at komme tilbage efter en ny dosis.

Om lægerne nogensinde vil kunne bruge smertestillende midler baseret på PZM21 er stadig uvist: stoffet skal først gennemgå en række kliniske undersøgelser, der vil vise, om det er sikkert for mennesker
.

YduLRESkON

Smertestillende midler, der undertrykker afhængighed
Enanden type smertestillende middel, som potentielt kan erstatte moderne opioider , er fornylig blevet testet med succes på rhesusaber. Stoffet AT-121 virker samtidig med to opioidreceptorer, μ og nociceptinreceptoren (NOP).

Det potentielle lægemiddel har en dobbelt effekt: Det lindrer ikke kun smerte, men svækker også afhængighedsskabende processer.

NOPstyrer mange processer: Sammen med andre receptorer regulerer den smerte og angst, deltager i hjerte- og nyrefunktion og giver motorisk aktivitet.

Derudover er det forbundet medbelønningssystemet: Disse strukturer i nervesystemet hjælper med at forstærke den adfærd, som kroppen "anser" for at være nyttig for sig selv.
For et par år siden opdagede forskere, at NOP-receptoren på grund afdenne funktion kan spille en rolle i de mekanismer, der forårsager kemisk afhængighed af stoffer.

HB0bsUTL47


Forbindelsen AT-121 blev fundet i et bibliotek af stoffer, der kunne binde sig til NOP, og derefter raffineret, så den effektivt interagerede med både den og μ-receptoren.

Test på aber viste, at AT-121 ikke lindrede smerter værre end morfin, og det nye stof krævede dusinvis af gange mindre for at opnå resultatet sammenlignet med morfin.Desuden forstyrrede det nye stof ikke dyrenes vejrtrækning.

Der opstod ikke afhængighed hos aberne: Da aberne fik lov til at tage stoffet i en hvilken som helst mængde ved at trykke på en knap, misbrugte de ikke det smertestillende middel. Og da AT-121 blev givet til makakaber, der allerede var afhængige af det halvsyntetiske opioid oxycodon, reducerede det nye stof graden af afhængighed.

Den nye forbindelse kan vise sig at være et lovende nyt lægemiddel, hvis det lykkes at bestå en række kliniske forsøg.Forskerne skal kontrollere, om AT-121 ikke skader strukturer i kroppen, der ikke er relateret til smerteopfattelsen.

Samtidig leder skaberne af lægemidlet efter andre stoffer, der kan binde
sig til μ- og NOP-receptorer: Måske vil der blandt dem være et endnu mere effektivt smertestillende middel.

8Vc4fnwWka


Lige i øjet: lokalbedøvelse
En anden måde at gøre opioider mere sikre på er at få dem til at virke lokalt, så de påvirker kroppens sunde væv minimalt. En sådan metode blev udviklet i 2017 af tyske forskere. Deres lægemiddel er designet til stærk lokal analgesi ved operationer eller skader.

Betændt væv er kendt for at skabe et mere surt miljø end sundt væv. Dette skift i syre-base-balancen
- eller acidose- øger aktiveringen af opioidreceptorer, hvilket får G-proteiner til at sende signaler til cellen mere effektivt.

Acidose hjælper også med protonering af opioider - det vil sige
, at"donor"-protoner bindes til stoffet: Denne proces gør det muligt for lægemidlerne at binde sig bedre til receptorerne.

Tyske forskere besluttede at skabe et opioid, der kun ville fungere med receptorer placeret i sure betændte områder
.
KYSuIlah2d

Denne tilgang vil hjælpe med at undgå mange bivirkninger. For eksempel vil det forhindre lægemidlet i at påvirke mave-tarm-cellereceptorer og beskytte patienter mod forstoppelse, en almindelig konsekvens af at tage opioidanalgetika.

Det nye lægemiddel blev fremstillet ved at modificere fentanyl, et populært syntetisk opioid smertestillende middel. Nogle af dets brintatomer blev erstattet med fluor, som "tiltrækker" protoner.

En forbindelse kaldet NFEPP blev testet på laboratorierotter med forskellige skader og akut og kronisk inflammation. Stoffet virkede lige så effektivt som almindeligt fentanyl, men det havde langt færre bivirkninger.

Rotter, der fik ubegrænset adgang til NFEPP , blev ikke afhængige af smertestillende midler og led ikke af kvælning eller forstoppelse. Yderligere eksperimenter viste, at det nye lægemiddel kun er aktivt i beskadiget væv og ikke påvirker sundt væv.

Alle de beskrevne lægemidler testes nu på dyr, og der vil gå et stykke tid, før de testes på mennesker. Nye smertestillende midler skal testes på en række forskellige parametre, så de rent faktisk gør gavn og ikke skaber nye problemer
.
MndgQ6s2aS

At narre din hjerne: alternative metoder
En anden tilgang, som forskerne foreslår til at håndtere opioidkrisen, er i nogle tilfælde helt at droppe medicinen.

Patienter behøver ikke at udholde ubehagelige fornemmelser: Forfatterne til sådanne metoder forsøger at mindske den subjektive følelse af smerte ved at få personen til at blive distraheret fra den. Hvor mærkeligt det end lyder, så virker disse metoder. De kan ikke lindre den uudholdelige "kræftsmerte", men de kan lette livet for f.eks. kirurgiske patienter.


En uventet, men behagelig måde at komme sig efter en operation på er musik.


En metaanalyse af mere end 80 undersøgelser har vist, at musikterapi før et indgreb reducerer den subjektive vurdering af smerteintensiteten, der opstår efter indgrebet. Både livekoncerter på hospitalsafdelinger og optagelser af yndlingssange virker på denne måde.

Patienterne vurderede deres smerter på en visuel analog skala: De blev bedt om at placere deres følelser mellem "ingensmerter overhovedet" og "maksimal uudholdeligsmerte" på en linje på ti centimeter.
De, derlyttede til musik før, under eller efter operationen, placerede i gennemsnit deres score en centimeter tættere på punktet ingen smerte.

CUs9RPco6Y


Forskerne mener, at det handler om musikkens evne til at berolige en person og reducere angst.

En anden "underholdende " metode til analgesi uden medicin er brugen af virtual reality. Undersøgelser viser, at fordybelse i VR-verdenen virker lige så godt som traditionel medicin, selv ved akutte smerter. Tilbage i slutningen af 1990'erne begyndte man at bruge virtual reality til behandling af forbrændinger.


Specialdesignede spil og VR-ture hjælper patienter med at udholde ekstremt ubehag, mens en specialist behandler et sår eller giver fysioterapi
.

YtXW7aGmqx


Et af de mest berømte VR-spil, der er skabt til brandsårspatienter, lever op til sit navn: Snow World. Spilleren rejser gennem malede snedækkede landskaber og bruger lette hovedbevægelser til at kaste virtuelle snebolde efter pingviner, snemænd og mammutter.

Teknikken har været brugt i mere end 20 år, og patienter har bemærket, at smerterne virker mindre alvorlige under proceduren kombineret med spillet.

Et andet VR-spil hjælper mennesker med kroniske smerter.
Handlingen iappen "Cool!" mindermeget om Snow World: Mens man går gennem en virtuel park med en masse distraherende detaljer, skal man kaste glitrende sæbebobler mod målet.

En undersøgelse fra2016 viste, at spillet var i stand til at reducere symptomerne på kroniske smerter hos alle 30 deltagere i eksperimentet.

UoNwlsTMez


Selvfølgelig vil ingen af de nye metoder til smertelindring være et universalmiddel: Et lægemiddel vil måske ikke bestå kliniske forsøg, og en ikke-medicinsk metode kan være helt ubrugelig for nogle patienter.

Lyder det håbløst?
Slet ikke.

Det er denne uforudsigelighed ved eksperimentelle smertestillende midler, der får forskere til at lede efter flere og flere nye midler - hvilket betyder, at flere og flere mennesker, der lider af smerter, får håb om at finde en passende kur
.
 
Top