For at slippe af med smerter har det moderne menneske et omfattende udvalg af medicin. Tanken om at bruge morfin til at lindre en hovedpine har sikkert aldrig strejfet dig. Men der er kategorier af syge mennesker, for hvem opioidanalgetika, selv om de forårsager en række bivirkninger, ikke bare er de foretrukne lægemidler, men en vital nødvendighed. Hvad forskere har gjort for disse patienter ved at vende opioidernes historiske grundlag på molekylært niveau, diskuteres i denne artikel.
Smuk eller forfærdelig?
International Association for the Study of Pain (IASP) definerer smerte som "en ubehagelig sensorisk og følelsesmæssig oplevelse, der er forbundet med faktisk eller potentiel vævsskade eller beskrevet i form af en sådan skade". Uanset hvor alvorlig smerten er, kræver den altid en reaktion, og jo før jo bedre. Men smerterne er kroniske, utålelige, som hos kræftpatienter, og reagerer ikke på indgivelse af "standard" ikke-narkotiske analgetika eller medicin fra det "glemte medicinskab". Sådanne patienter er tvunget til at tage lægemidler, der er stærkere i deres smertestillende virkning, oftest opioider.
Lægemidler, der reducerer eller stopper smerter, kaldes analgetika.
Den moderne klassifikation af analgetika inddeler dem i fire hovedgrupper.
International Association for the Study of Pain (IASP) definerer smerte som "en ubehagelig sensorisk og følelsesmæssig oplevelse, der er forbundet med faktisk eller potentiel vævsskade eller beskrevet i form af en sådan skade". Uanset hvor alvorlig smerten er, kræver den altid en reaktion, og jo før jo bedre. Men smerterne er kroniske, utålelige, som hos kræftpatienter, og reagerer ikke på indgivelse af "standard" ikke-narkotiske analgetika eller medicin fra det "glemte medicinskab". Sådanne patienter er tvunget til at tage lægemidler, der er stærkere i deres smertestillende virkning, oftest opioider.
Lægemidler, der reducerer eller stopper smerter, kaldes analgetika.
Den moderne klassifikation af analgetika inddeler dem i fire hovedgrupper.
- Narkotiske (opioide) analgetika.
- Ikke-narkotiske (ikke-opioide) analgetika.
- Analgetika med blandet virkningstype.
- Lægemidler fra andre farmakologiske grupper med smertestillende effekt.
Alle har hørt noget om opioider, men de fleste har nok associationer til misbrug af disse stoffer. Men vi er ikke interesserede i de rekreative virkninger af alkaloidet Papaver somniferum, men i dets medicinske anvendelser.
Måske kender alle "verdensstjernen" blandt gruppen af narkotiske analgetika. Mød morfin. Dets far kan uden tøven betragtes som farmaceuten Friedrich Wilhelm Serturner, en ung mand i tyverne på det tidspunkt. I sin fars laboratorium, som var glad for alkymiens kunst, som det var på mode dengang, tilegnede den unge Sertürner sig alle færdighederne til sin senere opdagelse. Efter sin fars død begynder han at eksperimentere med forskellige stoffer i hofapoteket i Paderborn. Da opium var dækket af en glorie af mystik, ignorerede Sertürner det selvfølgelig heller ikke.
Det isolerede pulver blev dristigt afprøvet på alle hunde, der løb forbi apoteket. Hundene havde ikke noget imod det, og efter en godbid med en smule magisk pulver faldt de i dyb søvn uden at mærke Sertürners knib. Den unge videnskabsmand indså straks, at et stof med sådanne egenskaber kunne få stor betydning for menneskeheden. Efter at have udført en række eksperimenter på sig selv opkaldte Serturner det efter den græske gud for søvn, morfin. Dette skete i 1804. Du kender den efterfølgende historie. Fra århundreders brug og henrykkelse til lovgivning, der begrænser brugen af opioider, og fremkomsten af sorte markeder.
Måske kender alle "verdensstjernen" blandt gruppen af narkotiske analgetika. Mød morfin. Dets far kan uden tøven betragtes som farmaceuten Friedrich Wilhelm Serturner, en ung mand i tyverne på det tidspunkt. I sin fars laboratorium, som var glad for alkymiens kunst, som det var på mode dengang, tilegnede den unge Sertürner sig alle færdighederne til sin senere opdagelse. Efter sin fars død begynder han at eksperimentere med forskellige stoffer i hofapoteket i Paderborn. Da opium var dækket af en glorie af mystik, ignorerede Sertürner det selvfølgelig heller ikke.
Det isolerede pulver blev dristigt afprøvet på alle hunde, der løb forbi apoteket. Hundene havde ikke noget imod det, og efter en godbid med en smule magisk pulver faldt de i dyb søvn uden at mærke Sertürners knib. Den unge videnskabsmand indså straks, at et stof med sådanne egenskaber kunne få stor betydning for menneskeheden. Efter at have udført en række eksperimenter på sig selv opkaldte Serturner det efter den græske gud for søvn, morfin. Dette skete i 1804. Du kender den efterfølgende historie. Fra århundreders brug og henrykkelse til lovgivning, der begrænser brugen af opioider, og fremkomsten af sorte markeder.
En pind spidset i begge ender: opioidernes positive og negative virkninger
Den nemmeste måde at forstå opioiders virkningsmekanisme på er at vide, at et opioid er et substrat, der ophidser visse receptorer. Moderne farmakologi skelner mellem fem typer opioidreceptorer, hvoraf de mest undersøgte er μ, δ og κ. Alle opioider interagerer i varierende grad med forskellige typer opioidreceptorer, men der findes de mest typiske agonister og antagonister for hver type opioidreceptor.
De virkninger, der opnås gennem disse receptorer, er mange, og de er alle meget interessante og påvirker en person, om ikke på organismeniveau, så i hvert fald på multiorganniveau (fra CNS til urinvejene). Opiums udprægede aktivitet manifesteres mere gennem effekten på μ-receptorerne.
μ-receptorer er inddelt i undertyper. Der er tre af dem i alt, og forskellige effekter realiseres ved at påvirke en bestemt undertype. Eksponering af liganden for μ1-receptoren vil give en smertestillende effekt. Samtidigudvikles fysisk tolerance over for opiumsmedicin gennem denne receptorsubtype.
Den nemmeste måde at forstå opioiders virkningsmekanisme på er at vide, at et opioid er et substrat, der ophidser visse receptorer. Moderne farmakologi skelner mellem fem typer opioidreceptorer, hvoraf de mest undersøgte er μ, δ og κ. Alle opioider interagerer i varierende grad med forskellige typer opioidreceptorer, men der findes de mest typiske agonister og antagonister for hver type opioidreceptor.
De virkninger, der opnås gennem disse receptorer, er mange, og de er alle meget interessante og påvirker en person, om ikke på organismeniveau, så i hvert fald på multiorganniveau (fra CNS til urinvejene). Opiums udprægede aktivitet manifesteres mere gennem effekten på μ-receptorerne.
μ-receptorer er inddelt i undertyper. Der er tre af dem i alt, og forskellige effekter realiseres ved at påvirke en bestemt undertype. Eksponering af liganden for μ1-receptoren vil give en smertestillende effekt. Samtidigudvikles fysisk tolerance over for opiumsmedicin gennem denne receptorsubtype.
Når liganden interagerer med μ2-receptorsubtypen, opstår følgende bivirkninger: respirationsdepression op til apnø, nedsat peristaltik i mave-tarmkanalen, fysisk og psykisk afhængighed. Derudover kan der forekomme effekter som undertrykkelse af det kardiovaskulære center i medulla oblongata, oligo- eller anuri, kvalme, opkastning, forstoppelse og mange flere meget uønskede effekter. μ3-receptorens funktion er stadig ukendt.
Den vigtigste effekt, vi er interesserede i - smertestillende - opnås gennem hæmning af aktiviteten i centralnervesystemets strukturer. Disse strukturer befinder sig på forskellige niveauer og udfører en kontrollerende (begrænsende) funktion i forhold til smertefulde stimuli.De kan inddeles i 3 niveauer.
Den vigtigste effekt, vi er interesserede i - smertestillende - opnås gennem hæmning af aktiviteten i centralnervesystemets strukturer. Disse strukturer befinder sig på forskellige niveauer og udfører en kontrollerende (begrænsende) funktion i forhold til smertefulde stimuli.De kan inddeles i 3 niveauer.
- Subkortikale strukturer - perikonduktal grå substans, retikulær formation, suturale kerner.
- Hypothalamus.
- Cortex i de store hemisfærer.
Denanalgetiske effekt opnås også gennem et fald i excitabiliteten af de emotionelle og vegetative centre i hypothalamus, det limbiske system og den store hjernebark, hvilket fører til et fald i den negative emotionelle og mentale evaluering af smerte.
Endogene opioider
Hvad angår den smertestillende effekt, er opioider fremragende og har overgået mange! Det er altid interessant at opdage hemmelighederne hos dem, der er gode til noget. Opioidernes hemmelighed blev derimod opdaget i slutningen af sidste århundrede. Først opdagede man de receptorer i hjernen, som reagerede på opiaternes virkning. Derefter kom et af de bemærkelsesværdige fremskridt inden for neurovidenskaben - opdagelsen af opiaternes neurale virkningsmekanisme. Disse undersøgelser førte til opdagelsen af en klasse af hjerneafledte kemikalier kaldet enkephaliner og senere til opdagelsen af endorfiner. Disse er alle morfinlignende endogene stoffer (endogene opioider).
Endorfiner har en ret lang dannelsesvej: Det hele starter med proopiomelanocortin (POMC), som produceres i hypofysens forreste og mellemste lapper og i nogle andre væv (tarmen, moderkagen). Efter den magiske omdannelse af POMC til adrenokortikotropt hormon (ACTH) og β-lipotropin dannes der i forskellige celler et andet sæt peptider, herunder endorfiner, ud fra disse forstadier.
Tænk engang! Hver af os har sit eget fremragende forsvarssystem mod enhver smerte, enhver oplevelse, ethvert negativt fænomen. Når alt kommer til alt, binder endogene opioider, ligesom eksogene opioider, sig til opioidreceptorer og realiserer effekten af smertelindring. Men det er ikke sådan, det fungerer.
Efter opdagelsen af endorfiner forsøgte man faktisk at fremstille syntetiske analoger, da det nu stod klart, at opioider ikke var så onde, men, som det normalt er tilfældet med lægemidler, et tveægget sværd.
Sådanne forbindelser skulle være kraftige smertestillende midler uden de bivirkninger, der er forbundet med brugen af narkotiske stoffer: De er trods alt menneskekroppens eget produkt. Desværre var søgningen ikke vellykket. Den smertestillende effekt af de opnåede stoffer var svagere end morfinens. Og hvis forskerne forsøgte at gøre effekten sammenlignelig med smertelindring fra eksogene opiater, fik de alvorlige bivirkninger som resultat.
Hvad angår den smertestillende effekt, er opioider fremragende og har overgået mange! Det er altid interessant at opdage hemmelighederne hos dem, der er gode til noget. Opioidernes hemmelighed blev derimod opdaget i slutningen af sidste århundrede. Først opdagede man de receptorer i hjernen, som reagerede på opiaternes virkning. Derefter kom et af de bemærkelsesværdige fremskridt inden for neurovidenskaben - opdagelsen af opiaternes neurale virkningsmekanisme. Disse undersøgelser førte til opdagelsen af en klasse af hjerneafledte kemikalier kaldet enkephaliner og senere til opdagelsen af endorfiner. Disse er alle morfinlignende endogene stoffer (endogene opioider).
Endorfiner har en ret lang dannelsesvej: Det hele starter med proopiomelanocortin (POMC), som produceres i hypofysens forreste og mellemste lapper og i nogle andre væv (tarmen, moderkagen). Efter den magiske omdannelse af POMC til adrenokortikotropt hormon (ACTH) og β-lipotropin dannes der i forskellige celler et andet sæt peptider, herunder endorfiner, ud fra disse forstadier.
Tænk engang! Hver af os har sit eget fremragende forsvarssystem mod enhver smerte, enhver oplevelse, ethvert negativt fænomen. Når alt kommer til alt, binder endogene opioider, ligesom eksogene opioider, sig til opioidreceptorer og realiserer effekten af smertelindring. Men det er ikke sådan, det fungerer.
Efter opdagelsen af endorfiner forsøgte man faktisk at fremstille syntetiske analoger, da det nu stod klart, at opioider ikke var så onde, men, som det normalt er tilfældet med lægemidler, et tveægget sværd.
Sådanne forbindelser skulle være kraftige smertestillende midler uden de bivirkninger, der er forbundet med brugen af narkotiske stoffer: De er trods alt menneskekroppens eget produkt. Desværre var søgningen ikke vellykket. Den smertestillende effekt af de opnåede stoffer var svagere end morfinens. Og hvis forskerne forsøgte at gøre effekten sammenlignelig med smertelindring fra eksogene opiater, fik de alvorlige bivirkninger som resultat.
Så hvorfor skete dette? Lad os huske, at vores krop har et homeostasesystem. Alle husker, hvad det er fra skolen. Du kan endda synge i kor: kroppens evne til at opretholde et konstant indre miljø. Så i en normal fysiologisk tilstand er der balance mellem syntese, frigivelse, receptorbinding og genoptagelse af neurotransmitteren, hvilket resulterer i en følelse af indre komfort. Det er vigtigt, at kroppen ikke selv producerer for store mængder endogene opioider, da dette kan føre til en række af de allerede nævnte bivirkninger (afhængighed, respirationsdepression op til apnø, kvalme, forstoppelse osv.
På denne måde udføres en form for homeostase - den såkaldte tilstand af "opioidtilstrækkelighed" - i menneskekroppen. Hvis et stof, der er i stand til at binde sig til opioidreceptoren, kommer ind i kroppen udefra, forstyrres denne tilstand.
Hvad afhænger resultatet af?
Den højeste koncentration af μ-receptorer findes i kaudatkernen. I høje koncentrationer er disse receptorer til stede i cortex, thalamus og hypothalamus. De findes også i moderate mængder i den perineale grå substans, mavesækken, tolvfingertarmen, ileum og i mindre mængder andre steder.
Disse receptorer (GPCR'er) er placeret på cellemembranen og interagerer via G-protein med membranenzymet. G-proteinet er en universel mediator i transmissionen fra receptoren til cellemembranenzymerne af signaler, der katalyserer dannelsen af sekundære mediatorer af hormonsignalet. Når et opioid rammer receptoren, aktiveres G-proteinet, ændrer sin konformation og interagerer aktivt med membranenzymet. Resultatet er en ændring i hastigheden og aktiviteten af cellulære processer.
På denne måde udføres en form for homeostase - den såkaldte tilstand af "opioidtilstrækkelighed" - i menneskekroppen. Hvis et stof, der er i stand til at binde sig til opioidreceptoren, kommer ind i kroppen udefra, forstyrres denne tilstand.
Hvad afhænger resultatet af?
Den højeste koncentration af μ-receptorer findes i kaudatkernen. I høje koncentrationer er disse receptorer til stede i cortex, thalamus og hypothalamus. De findes også i moderate mængder i den perineale grå substans, mavesækken, tolvfingertarmen, ileum og i mindre mængder andre steder.
Disse receptorer (GPCR'er) er placeret på cellemembranen og interagerer via G-protein med membranenzymet. G-proteinet er en universel mediator i transmissionen fra receptoren til cellemembranenzymerne af signaler, der katalyserer dannelsen af sekundære mediatorer af hormonsignalet. Når et opioid rammer receptoren, aktiveres G-proteinet, ændrer sin konformation og interagerer aktivt med membranenzymet. Resultatet er en ændring i hastigheden og aktiviteten af cellulære processer.
Et opioids interaktion med μ-receptoren fører ikke kun til konformationsændringer i G-proteinet, men omdanner også selve receptoren til et substrat for proteinkinasen. Den ligandaktiverede receptor fosforyleres af serin- eller treoninrester. β-arrestinerne binder sig til den aktiverede og fosforylerede receptor. Det er den, vi har brug for!
Det er β-arrestinerne, der "bestemmer", om bivirkningen ved at tage et opioidstof vil vise sig. Beviset for ovenstående blev leveret af studier på mus.
Det viste sig, at hvis man gav morfin til mus uden μ-receptorer, ville de hverken have en smertestillende effekt eller bivirkninger, især hæmning af åndedrætscentret. Forskerne stoppede ikke der og undersøgte, hvad der ville ske i mus uden β-arrestin 1 og 2. De fandt ud af, at når sådanne mus blev injiceret med morfin, opstod den smertestillende effekt stærkere og længere end hos mus med β-arrestiner 1 og 2.
Men bemærkelsesværdigt nok var der ingen respirationsdepression, forstoppelse eller andre negative manifestationer. Konklusionen var indlysende. Det er nødvendigt at fortsætte med at arbejde i retning af β-arrestin-forskning.
Fire proteiner tilhører arrestin-familien af proteiner. Arrestin 1 og 4 udtrykkes i henholdsvis stængerne og tappene i nethinden. Arrestin2 og 3 (også kendt som β-arrestin 1 og 2) findes i alle væv.
De kontrollerer aktiviteten af G-proteinkoblede receptorer på tre niveauer.
Det er β-arrestinerne, der "bestemmer", om bivirkningen ved at tage et opioidstof vil vise sig. Beviset for ovenstående blev leveret af studier på mus.
Det viste sig, at hvis man gav morfin til mus uden μ-receptorer, ville de hverken have en smertestillende effekt eller bivirkninger, især hæmning af åndedrætscentret. Forskerne stoppede ikke der og undersøgte, hvad der ville ske i mus uden β-arrestin 1 og 2. De fandt ud af, at når sådanne mus blev injiceret med morfin, opstod den smertestillende effekt stærkere og længere end hos mus med β-arrestiner 1 og 2.
Men bemærkelsesværdigt nok var der ingen respirationsdepression, forstoppelse eller andre negative manifestationer. Konklusionen var indlysende. Det er nødvendigt at fortsætte med at arbejde i retning af β-arrestin-forskning.
Fire proteiner tilhører arrestin-familien af proteiner. Arrestin 1 og 4 udtrykkes i henholdsvis stængerne og tappene i nethinden. Arrestin2 og 3 (også kendt som β-arrestin 1 og 2) findes i alle væv.
De kontrollerer aktiviteten af G-proteinkoblede receptorer på tre niveauer.
- Silencing - adskillelse af en receptor fra dens G-protein.
- Internalisering - fjernelse af receptoren fra den cytoplasmatiske membran, dens tilbagevenden til membranen og/eller nedbrydning.
- Signalledning -aktivering eller hæmning af intracellulære signalveje, der er uafhængige af G-proteiner.
Kontrollen af β-arrestin giver clathrin-afhængig endocytose, dvs. indføring af cytoplasmiske membranfragmenter sammen med alt deres indhold i cellen som vesikler, der er dækket af et polymeriseret clathrin-gitter på ydersiden.
Clathrin er et protein med evnen til at danne strukturer med et ordnet gitter, de kaldes også clathrater. Den dannede vesikel med receptoren indeni udsættes for endocytose, og det videre forløb kan udfolde sig på forskellige måder.
Begyndelsen på den detaljerede undersøgelse af opioider kan spores tilbage til Serturners opdagelse ovenfor i 1804. Meget er blevet afklaret siden da, men den specifikke molekylære mekanisme for bivirkninger diskuteres stadig.
En ting anerkendes af alle forskere uden undtagelse: Hvorvidt en negativ effekt i form af respirationsdepression, reduceret peristaltik i mave-tarmkanalen, fysisk og mental afhængighed og andre effekter vil forekomme, afhænger af β-arrestin.
Der er tre hovedhypoteser om realiseringen af denne afhængighed. De opstod gradvist, men de kunne ikke erstatte og udelukke hinanden. Derfor vil vi forsøge at forstå alle tre hypoteser. Vi vil gerne understrege, at det ikke er meningen, at hypoteserne skal udelukke hinanden. Det er muligt, at alle mekanismer har en plads, for i den menneskelige organisme findes der komplekse processer overalt.
Hypoteser, der virker
Denførste hypotese (den yngste i sin oprindelse) er den mest rimelige og forståelige. Den siger, at β-arrestiner 1 og 2 stimulerer intracellulære molekylære signaler uafhængigt af G-proteiner og G-protein-relaterede yderligere kaskader. β-arrestiner kan aktivere mitogen-proteinkinase-kaskaden.
Grundlaget for denne kaskade er MAP-kinaser, serin/treonin-specifikke proteinkinaser, der regulerer celleaktivitet (genekspression, mitose, differentiering, celleoverlevelse, apoptose osv.) som reaktion på ekstracellulære stimuli.
Når ligand-opioiden er bundet til μ-receptoren, binder dette kompleks sig til β-arrestin. Samtidig begynder receptorkomplekset at synke inde i cellen med dannelsen af et endosom. Det resulterende kompleks (GPCR'er + ligand-opioid + β-arrestin) er i stand til yderligere at binde sig til MAP-kinase.
Clathrin er et protein med evnen til at danne strukturer med et ordnet gitter, de kaldes også clathrater. Den dannede vesikel med receptoren indeni udsættes for endocytose, og det videre forløb kan udfolde sig på forskellige måder.
Begyndelsen på den detaljerede undersøgelse af opioider kan spores tilbage til Serturners opdagelse ovenfor i 1804. Meget er blevet afklaret siden da, men den specifikke molekylære mekanisme for bivirkninger diskuteres stadig.
En ting anerkendes af alle forskere uden undtagelse: Hvorvidt en negativ effekt i form af respirationsdepression, reduceret peristaltik i mave-tarmkanalen, fysisk og mental afhængighed og andre effekter vil forekomme, afhænger af β-arrestin.
Der er tre hovedhypoteser om realiseringen af denne afhængighed. De opstod gradvist, men de kunne ikke erstatte og udelukke hinanden. Derfor vil vi forsøge at forstå alle tre hypoteser. Vi vil gerne understrege, at det ikke er meningen, at hypoteserne skal udelukke hinanden. Det er muligt, at alle mekanismer har en plads, for i den menneskelige organisme findes der komplekse processer overalt.
Hypoteser, der virker
Denførste hypotese (den yngste i sin oprindelse) er den mest rimelige og forståelige. Den siger, at β-arrestiner 1 og 2 stimulerer intracellulære molekylære signaler uafhængigt af G-proteiner og G-protein-relaterede yderligere kaskader. β-arrestiner kan aktivere mitogen-proteinkinase-kaskaden.
Grundlaget for denne kaskade er MAP-kinaser, serin/treonin-specifikke proteinkinaser, der regulerer celleaktivitet (genekspression, mitose, differentiering, celleoverlevelse, apoptose osv.) som reaktion på ekstracellulære stimuli.
Når ligand-opioiden er bundet til μ-receptoren, binder dette kompleks sig til β-arrestin. Samtidig begynder receptorkomplekset at synke inde i cellen med dannelsen af et endosom. Det resulterende kompleks (GPCR'er + ligand-opioid + β-arrestin) er i stand til yderligere at binde sig til MAP-kinase.
Der er flere signalveje forbundet med dette system, men én fungerer her. Dette system er ERK-vejen (ekstracellulær signalreguleret kinase), som involverer en kæde af aktiveringer og interaktioner af ERK1/2-proteiner med andre kinaser, hvilket resulterer i, at signalet passerer til cellekernen. Her sker transkriptionsprocesserne og den videre ekspression af de tilsvarende molekyler, som gør, at cellen kan reagere på eksterne stimuli på en eller anden måde. Funktionen af en sådan mekanisme er ikke fuldt ud forstået.
Den anden hypotese er relateret til det faktum, at β-arrestin virker forskelligt i forskellige undertyper af μ-receptorer (μ1 og μ2). Eksponering af liganden for μ1-receptoren vil resultere i en smertestillende effekt, mens interaktion af liganden med μ2-receptoren vil resultere i udvikling af bivirkninger. Det virker logisk for forskere, at henholdsvis μ1-receptorer er placeret i nervesystemet (f.eks. i den perledende grå substans, retikulær dannelse), og μ2-receptorer er placeret i de områder, hvor de producerer bivirkninger.
For eksempel er depression i åndedrætscentret forbundet med placeringen af μ2-receptorer i åndedrætscentret. Denne hypotese anses i øjeblikket for at være utilstrækkelig pålidelig og kræver forskning. Men selv i 2016 nævner forfatterne af artiklerne den (selv om hypotesen har eksisteret i mere end 30 år uden 100 % bevis), så vi tror stadig på dens anvendelse i praksis.
Den tredje hypot ese siger, at β-arrestin virker gennem andre receptorer, dvs. ikke gennem GPCR'er. For eksempel på serotoninreceptorer 5-HT4, der påvirker deres aktivitet i neuroner i PBC (pre-Bötzinger-komplekset). Dette kompleks forstås som en klynge af neuroner i den ventrolaterale region af medulla oblongata. Sammen er de ansvarlige for at generere vejrtrækningsrytmen. Følgelig realiserer indflydelsen på dette kompleks effekten af undertrykkelse af vejrtrækningen.
Den anden hypotese er relateret til det faktum, at β-arrestin virker forskelligt i forskellige undertyper af μ-receptorer (μ1 og μ2). Eksponering af liganden for μ1-receptoren vil resultere i en smertestillende effekt, mens interaktion af liganden med μ2-receptoren vil resultere i udvikling af bivirkninger. Det virker logisk for forskere, at henholdsvis μ1-receptorer er placeret i nervesystemet (f.eks. i den perledende grå substans, retikulær dannelse), og μ2-receptorer er placeret i de områder, hvor de producerer bivirkninger.
For eksempel er depression i åndedrætscentret forbundet med placeringen af μ2-receptorer i åndedrætscentret. Denne hypotese anses i øjeblikket for at være utilstrækkelig pålidelig og kræver forskning. Men selv i 2016 nævner forfatterne af artiklerne den (selv om hypotesen har eksisteret i mere end 30 år uden 100 % bevis), så vi tror stadig på dens anvendelse i praksis.
Den tredje hypot ese siger, at β-arrestin virker gennem andre receptorer, dvs. ikke gennem GPCR'er. For eksempel på serotoninreceptorer 5-HT4, der påvirker deres aktivitet i neuroner i PBC (pre-Bötzinger-komplekset). Dette kompleks forstås som en klynge af neuroner i den ventrolaterale region af medulla oblongata. Sammen er de ansvarlige for at generere vejrtrækningsrytmen. Følgelig realiserer indflydelsen på dette kompleks effekten af undertrykkelse af vejrtrækningen.
Der har været undersøgelser, hvor forskere har vist, at mere end halvdelen af alle 5-HT4-receptorer i PBC-komplekset er forbundet med opiat μ-receptorer i det samme kompleks. Disse receptorer kan ved hjælp af en mekanisme, som forskerne endnu ikke har forklaret, fungere som antagonister. Når μ-receptoren aktiveres, hæmmes 5-HT4-receptorernes aktivitet antagonistisk. Resultatet af kaskaden af efterfølgende begivenheder er effekten af respiratorisk undertrykkelse. For at teste denne hypotese blev der udført undersøgelser med 5-HT4-receptoragonister. Deres effekt på disse receptorer førte til et fald i opioidinduceret respirationsdepression. Men interessant nok var der ikke noget tab af den smertestillende effekt.
Denne hypotese forklarer kun mekanismen for en bivirkning. Samtidig er den, ligesom de tidligere hypoteser, kun en hypotese, som endnu ikke har 100 % pålidelige beviser. Det skal præciseres, at forskere ikke giver op og ikke er tilfredse med den situation, der er opstået.
For eksempel hævder nuværende koncepter, at handlingerne af ERK1/2 (diskuteret tidligere i den første hypotese) fører til hæmning af opioidtolerance i perikonduktorens grå substansneuroner.
Undersøgelser som disse indikerer, at mekanismen for opioidvirkning ikke er ensidig. Hver kaskade af signaler, molekylære veje og molekylære interaktionsmuligheder er vigtige og indeholder oplysninger, som tilsammen vil give os en fuldstændig forståelse af problemet. Når vi kender essensen af problemet, kan vi løse det.
Er der en løsning?
Opioide analgetika virker på en sådan måde, at den patient, der tvinges til at tage dem, hurtigt udvikler bivirkninger. Det rejser spørgsmål om hensigtsmæssigheden og lovligheden af opioidbrug, hvilket drastisk reducerer deres tilgængelighed for patienterne.
Man håber, at de fleste, hvis ikke alle, problemer med brugen af opioidanalgetika snart vil blive løst. I 2016 udgav magasinet Nature artiklen "Structure-based discovery of opioid analgesics with reduced side effects", som beskriver en interessant og vigtig undersøgelse. Det lykkedes forfatterne at komme tættere på at løse et længe uløseligt og allerede velkendt problem - at skabe et narkotisk smertestillende middel uden de bivirkninger, der er forbundet med denne gruppe af lægemidler. Gennem langvarige mentale og computerbaserede søgninger forsøgte forskerne at finde et passende molekyle.
Denne hypotese forklarer kun mekanismen for en bivirkning. Samtidig er den, ligesom de tidligere hypoteser, kun en hypotese, som endnu ikke har 100 % pålidelige beviser. Det skal præciseres, at forskere ikke giver op og ikke er tilfredse med den situation, der er opstået.
For eksempel hævder nuværende koncepter, at handlingerne af ERK1/2 (diskuteret tidligere i den første hypotese) fører til hæmning af opioidtolerance i perikonduktorens grå substansneuroner.
Undersøgelser som disse indikerer, at mekanismen for opioidvirkning ikke er ensidig. Hver kaskade af signaler, molekylære veje og molekylære interaktionsmuligheder er vigtige og indeholder oplysninger, som tilsammen vil give os en fuldstændig forståelse af problemet. Når vi kender essensen af problemet, kan vi løse det.
Er der en løsning?
Opioide analgetika virker på en sådan måde, at den patient, der tvinges til at tage dem, hurtigt udvikler bivirkninger. Det rejser spørgsmål om hensigtsmæssigheden og lovligheden af opioidbrug, hvilket drastisk reducerer deres tilgængelighed for patienterne.
Man håber, at de fleste, hvis ikke alle, problemer med brugen af opioidanalgetika snart vil blive løst. I 2016 udgav magasinet Nature artiklen "Structure-based discovery of opioid analgesics with reduced side effects", som beskriver en interessant og vigtig undersøgelse. Det lykkedes forfatterne at komme tættere på at løse et længe uløseligt og allerede velkendt problem - at skabe et narkotisk smertestillende middel uden de bivirkninger, der er forbundet med denne gruppe af lægemidler. Gennem langvarige mentale og computerbaserede søgninger forsøgte forskerne at finde et passende molekyle.
I første omgang fandt man frem til mere end tre millioner molekyler, som passede til μ-receptorens struktur. De 2.500 bedste forbindelser blev derefter analyseret manuelt for interaktion med de vigtigste polære steder i receptorens aktive center. Af de 23 udvalgte molekyler viste syv den højeste affinitet for μ-receptoren. Den mest selektive forbindelse fik navnet PZM21 (husk navnet - det kan blive en fremtidig berømthed!).
Dette stof påvirker den opioide μ-receptor på følgende måde. Det blev tidligere nævnt, at β-arrestin binder sig til GPCR'en (μ-receptoren), der aktiveres og fosforyleres efter sekventielle reaktioner. Fastgørelsen giver et yderligere forløb af begivenheder, hvis resultat er forekomsten af bivirkninger.
Men PZM21 fungerer på en sådan måde, at selv efter fosforylering, aktivering og ændring af GPCR-konformationen er β-arrestin ikke fastgjort til receptoren. Dette skyldes en ændring i selve μ-receptorens konformation til fordel for yderligere aktivering af den G-afhængige vej, hvorigennem der ikke opstår nogen bivirkninger.
Erfaringen med tilstedeværelsen af overudtrykt GRK2 (G-proteinkoblet receptorkinase2) var således en bekræftelse af ovenstående. Dette er en familie af serin/threonin-proteinkinaser, der genkender og fosforylerer agonistaktiverede GPCR'er. Det vil sige, at de fosforylerer μ-receptoren, efter at ligand-opioiden har bundet sig til den. Dette er det eneste øjeblik, β-arrestin venter på, klar til at bidrage til realiseringen af uønskede bivirkninger. Men μ-opioidreceptorens konformation ændrer sig, så β-arrestin ikke kan binde sig til den. Og i forsøget blev det vist, at selv under forhold med GRK2-overekspression ved den maksimale koncentration af PZM21 er indholdet af β-arrestin stadig lavt.
Dette stof påvirker den opioide μ-receptor på følgende måde. Det blev tidligere nævnt, at β-arrestin binder sig til GPCR'en (μ-receptoren), der aktiveres og fosforyleres efter sekventielle reaktioner. Fastgørelsen giver et yderligere forløb af begivenheder, hvis resultat er forekomsten af bivirkninger.
Men PZM21 fungerer på en sådan måde, at selv efter fosforylering, aktivering og ændring af GPCR-konformationen er β-arrestin ikke fastgjort til receptoren. Dette skyldes en ændring i selve μ-receptorens konformation til fordel for yderligere aktivering af den G-afhængige vej, hvorigennem der ikke opstår nogen bivirkninger.
Erfaringen med tilstedeværelsen af overudtrykt GRK2 (G-proteinkoblet receptorkinase2) var således en bekræftelse af ovenstående. Dette er en familie af serin/threonin-proteinkinaser, der genkender og fosforylerer agonistaktiverede GPCR'er. Det vil sige, at de fosforylerer μ-receptoren, efter at ligand-opioiden har bundet sig til den. Dette er det eneste øjeblik, β-arrestin venter på, klar til at bidrage til realiseringen af uønskede bivirkninger. Men μ-opioidreceptorens konformation ændrer sig, så β-arrestin ikke kan binde sig til den. Og i forsøget blev det vist, at selv under forhold med GRK2-overekspression ved den maksimale koncentration af PZM21 er indholdet af β-arrestin stadig lavt.
Konklusion: Når PZM21 bruges som en μ-opioidagonist, dannes reaktionskæden yderligere ikke af β-arrestin-vejen, men af den G-protein-relaterede vej. Som følge heraf fører dette til en positiv terapeutisk effekt (analgesi), og bivirkninger i form af respirationsdepression, reduceret peristaltik i mave-tarmkanalen, fysisk og mental afhængighed udjævnes. Den maksimale analgetiske effekt af PZM21 in vivo varede i 180 minutter uden bivirkninger. En interessant sammenligning af virkningerne af PZM21 og morfin. For eksempel med samme dosis af de to stoffer forårsagede PZM21 en smertestillende effekt hos 87% af musene efter 15 minutter og morfin hos 92% af musene efter 30 minutter.
Forfatterne af undersøgelsen understreger dog, at det er muligt, at nogle af sådanne positive effekter sammenlignet med andre opioide μ-receptoragonister opstod ved et uheld og derfor kræver yderligere omfattende test. Derudover, om sådanne hidtil usete positive effekter vil fortsætte in vivo i lyset af en række reaktioner og alle de vitale processer i den menneskelige krop. Vi ved stadig ikke, hvordan metabolismen, farmakokinetikken og farmakodynamikken for et sådant lægemiddel vil være.
Konklusion
Smerte kan behandles på forskellige måder: Den kan udholdes og forsøges overvundet ifølge Immanuel Kants afhandling Om åndens magt til at overvinde smertefulde følelser alene ved viljens kraft. Vi kan filosofere over det med Delia Guzmáns ord: "Vi skal ikke bekæmpe smerten, men snarere betragte den som et vejledende lys, som en måde at advare os på og få os til at genoverveje vores handlinger og justere vores handlinger.
Man kan se smerte som en funktion af et højt organiseret system og som en beskyttelsesreaktion, men alt dette bliver efterladt, når man selv føler den eller ser, hvordan en anden føler den. Smerter skal bekæmpes, og der skal træffes alle mulige foranstaltninger for at gøre livet lettere for personen og forbedre dets kvalitet.
Forfatterne af undersøgelsen understreger dog, at det er muligt, at nogle af sådanne positive effekter sammenlignet med andre opioide μ-receptoragonister opstod ved et uheld og derfor kræver yderligere omfattende test. Derudover, om sådanne hidtil usete positive effekter vil fortsætte in vivo i lyset af en række reaktioner og alle de vitale processer i den menneskelige krop. Vi ved stadig ikke, hvordan metabolismen, farmakokinetikken og farmakodynamikken for et sådant lægemiddel vil være.
Konklusion
Smerte kan behandles på forskellige måder: Den kan udholdes og forsøges overvundet ifølge Immanuel Kants afhandling Om åndens magt til at overvinde smertefulde følelser alene ved viljens kraft. Vi kan filosofere over det med Delia Guzmáns ord: "Vi skal ikke bekæmpe smerten, men snarere betragte den som et vejledende lys, som en måde at advare os på og få os til at genoverveje vores handlinger og justere vores handlinger.
Man kan se smerte som en funktion af et højt organiseret system og som en beskyttelsesreaktion, men alt dette bliver efterladt, når man selv føler den eller ser, hvordan en anden føler den. Smerter skal bekæmpes, og der skal træffes alle mulige foranstaltninger for at gøre livet lettere for personen og forbedre dets kvalitet.
Nu er det op til os at holde øje med yderligere talrige kliniske forsøg og undersøgelser af denne yderst interessante og vigtige opdagelse, måske vente på nye arbejder med at blokere virkningerne af β-arrestin og måske selv deltage i opdagelserne. Alt sammen for at en person med smerter ikke skal leve efter Greven af Monte Cristos princip om at "vente og håbe", men leve et fuldt liv og så vidt muligt inkludere alt det positive i dette begreb.
