Alle syntes at vide, hvordan et nyt lægemiddel skabes for længe siden, især efter covid-19, hvor alle så de samme kliniske forsøg med vacciner. Men det er ikke så enkelt. I en nøddeskal - i denne publikation vil du lære, hvor lang tid processen med at skabe et lægemiddel tager, og hvor dyrt det er. Og måske kan du gætte, at hvis de siger i tv, at forskerne har fundet et stof, der kan bekæmpe kræft eller en anden sygdom, så er det for tidligt at løbe på apoteket i håb om at købe den nye medicin.
Idé
Idé
- For atforskere eller et medicinalfirma kan begynde at udvikle et lægemiddel, skal der være en kombination af flere faktorer.
- Sygdommens sociale betydning.
- Kendte molekylære mekanismer for sygdomsudvikling.
- Økonomiske ressourcer og evnen til at skabe et specifikt lægemiddel.
Der skal medandre ord være en idé.
Hvad udgør et "mål" for lægemidlet?
Sammen vælger et team af forskere et mål og en måde at ramme det på for at behandle eller forebygge sygdommen.
Et mål for et lægemiddel er et biologisk makromolekyle, der er forbundet med en bestemt funktion, hvis forstyrrelse fører til en sygdom. De mest almindelige mål for lægemidler er proteiner - receptorer og enzymer. Infografikken viser, hvilke makromolekyler der oftest er mål for lægemidler. Når man ser fremad, er det værd at bemærke, at stoffet - lægemidlet - derefter matches med "målet". Det mest almindelige eksempel er cyclooxygenase 1 (target) og acetylsalicylsyre (lægemiddel).
Søgning efter ligander
Når forskerne har fundet et mål for et lægemiddel, skal de finde ud af, hvad de skal "sigte" efter det med. En ligand (potentielt lægemiddel) er en kemisk forbindelse (normalt med lav molekylvægt), der specifikt interagerer med sit mål og derved påvirker processer inde i cellen.
Undersøgelsen af alle mulige stoffer er naturligvis urealistisk: Der findes mindst 1.040 ligander. Derfor pålægges strukturen af potentielle ligander en række begrænsninger, som indsnævrer søgningen betydeligt.
Som udgangspunkt bruges normalt biblioteker af forbindelser, der er oprettet af specialiserede virksomheder i henhold til de betingelser, der er fastsat af udvikleren, eller som allerede er tilgængelige i et farmaceutisk selskabs arsenal. Sådanne biblioteker kan indeholde millioner af stoffer.
I første omgang hjælper screeningsassayet med at afgøre, om de udvalgte ligander påvirker det mål, der undersøges. Screeningsassayet er enten i laboratoriet (invitro) eller på computeren (in silico).
Laboratoriescreening: På særlige objektglas graver en robot teststoffer ud af pipetter efter et forudbestemt program.
Objektglasseneer plader, der indeholder brønde med tusindvis af mikroliter af forskellige målproteiner eller hele genmodificerede celler.
Derefter sker der en aflæsning, der fortæller, hvilken brønd der har den påviste biologiske aktivitet. Detektoren kan detektere den ved hjælp af et radioaktivt signal, fluorescens, lyspolarisering og mange andre parametre.
Optimering
Ud af tusindvis af tilgængelige stoffer med bestemte egenskaber skal der udvælges hundredvis af molekyler, som efter yderligere modifikation og testning på bakterier eller cellekulturer kan give snesevis af "kandidat"-forbindelser, der er beregnet til prækliniske undersøgelser, herunder dyreforsøg.
Optimering kan bestå i at "skære" en del af den kendte ligand fra eller omvendt, tilføje nye elementer til den og teste for interaktion med målet. For at vende tilbage til aspirin: Det er afledt af salicylsyre ved at tilføje en acetylgruppe.
Hvad udgør et "mål" for lægemidlet?
Sammen vælger et team af forskere et mål og en måde at ramme det på for at behandle eller forebygge sygdommen.
Et mål for et lægemiddel er et biologisk makromolekyle, der er forbundet med en bestemt funktion, hvis forstyrrelse fører til en sygdom. De mest almindelige mål for lægemidler er proteiner - receptorer og enzymer. Infografikken viser, hvilke makromolekyler der oftest er mål for lægemidler. Når man ser fremad, er det værd at bemærke, at stoffet - lægemidlet - derefter matches med "målet". Det mest almindelige eksempel er cyclooxygenase 1 (target) og acetylsalicylsyre (lægemiddel).
Søgning efter ligander
Når forskerne har fundet et mål for et lægemiddel, skal de finde ud af, hvad de skal "sigte" efter det med. En ligand (potentielt lægemiddel) er en kemisk forbindelse (normalt med lav molekylvægt), der specifikt interagerer med sit mål og derved påvirker processer inde i cellen.
Undersøgelsen af alle mulige stoffer er naturligvis urealistisk: Der findes mindst 1.040 ligander. Derfor pålægges strukturen af potentielle ligander en række begrænsninger, som indsnævrer søgningen betydeligt.
Som udgangspunkt bruges normalt biblioteker af forbindelser, der er oprettet af specialiserede virksomheder i henhold til de betingelser, der er fastsat af udvikleren, eller som allerede er tilgængelige i et farmaceutisk selskabs arsenal. Sådanne biblioteker kan indeholde millioner af stoffer.
I første omgang hjælper screeningsassayet med at afgøre, om de udvalgte ligander påvirker det mål, der undersøges. Screeningsassayet er enten i laboratoriet (invitro) eller på computeren (in silico).
Laboratoriescreening: På særlige objektglas graver en robot teststoffer ud af pipetter efter et forudbestemt program.
Objektglasseneer plader, der indeholder brønde med tusindvis af mikroliter af forskellige målproteiner eller hele genmodificerede celler.
Derefter sker der en aflæsning, der fortæller, hvilken brønd der har den påviste biologiske aktivitet. Detektoren kan detektere den ved hjælp af et radioaktivt signal, fluorescens, lyspolarisering og mange andre parametre.
Optimering
Ud af tusindvis af tilgængelige stoffer med bestemte egenskaber skal der udvælges hundredvis af molekyler, som efter yderligere modifikation og testning på bakterier eller cellekulturer kan give snesevis af "kandidat"-forbindelser, der er beregnet til prækliniske undersøgelser, herunder dyreforsøg.
Optimering kan bestå i at "skære" en del af den kendte ligand fra eller omvendt, tilføje nye elementer til den og teste for interaktion med målet. For at vende tilbage til aspirin: Det er afledt af salicylsyre ved at tilføje en acetylgruppe.
Grundlæggende testning
Udvalgte forbindelser testes først i biokemisk-farmakologiske undersøgelser eller eksperimenter på cellekulturer, isolerede celler og isolerede organer.
Da disse modeller ikke er i stand til at gengive hele spektret af biologiske processer i en rigtig organisme, testes ethvert potentielt lægemiddel på dyr. Kun dyreforsøg kan besvare spørgsmålet om, hvorvidt de ønskede virkninger optræder ved ikke-toksiske eller lavtoksiske doser.
Toksicitetsundersøgelsen evaluerer følgende parametre.
Udvalgte forbindelser testes først i biokemisk-farmakologiske undersøgelser eller eksperimenter på cellekulturer, isolerede celler og isolerede organer.
Da disse modeller ikke er i stand til at gengive hele spektret af biologiske processer i en rigtig organisme, testes ethvert potentielt lægemiddel på dyr. Kun dyreforsøg kan besvare spørgsmålet om, hvorvidt de ønskede virkninger optræder ved ikke-toksiske eller lavtoksiske doser.
Toksicitetsundersøgelsen evaluerer følgende parametre.
- Toksicitet ved korttids- og langtidsbrug.
- Muligheden for genetiske skader (genotoksicitet, mutagenicitet).
- Mulighed fortumorudvikling (onkogenicitet og karcinogenicitet).
- Mulighed for at fødeet sygt foster (teratogenicitet).
Hosdyr testes de undersøgte forbindelser også for absorption, distribution, metabolisme og udskillelse (farmakokinetik).
Efter denne eliminationsfase til fasen med kliniske forsøg hos mennesker er der i bedste fald 1-3 lægemidler tilbage (husk, at der oprindeligt var omkring 1000 potentielle lægemidler!
Efter denne eliminationsfase til fasen med kliniske forsøg hos mennesker er der i bedste fald 1-3 lægemidler tilbage (husk, at der oprindeligt var omkring 1000 potentielle lægemidler!
Indtræden på markedet
Klinisk afprøvning omfatter flere faser, som infografikken illustrerer.
Først afprøves nye lægemidler på raske personer for at afgøre, om de virkninger, der er fundet i dyreforsøg, kan observeres hos mennesker, og for at identificere dosis-effekt-forhold.
Derefter afprøves et potentielt nyt lægemiddel på udvalgte patienter for at bestemme den terapeutiske effekt for den sygdom, det er beregnet til. De positive virkninger skal være tydelige, og de uønskede virkninger skal være acceptabelt små.
Dernæst inddrages store grupper af patienter i undersøgelsen, hvor det undersøgte lægemiddel sammenlignes med standardbehandling med hensyn til terapeutiske resultater.
I løbet af dekliniske forsøg viser det sig, at mange nye lægemidler er uegnede til brug.
Beslutningen om at godkende et nyt lægemiddel træffes af den nationale lægemiddelstyrelse (FDA). Ansøgere (medicinalvirksomheder) indsender et komplet sæt præklinisk og klinisk forsøgsdokumentation til myndigheden, hvor de opnåede effekt- og sikkerhedsdata opfylder de fastsatte krav og den påtænkte form af produktet (tabletter, kapsler osv.)
Efter godkendelse kan det nye lægemiddel sælges under et varemærke og bliver dermed tilgængeligt for receptudskrivning af læger og distribution på apoteker. Samtidig udvikles den teknologiske proces for lægemiddelproduktion, kvalitetskrav og analysemetoder.
Lægemidlet overvåges fortsat, mens det distribueres. En endelig vurdering af forholdet mellem fordele og risici ved et nyt lægemiddel kan kun foretages på grundlag af langtidserfaringer med brugen af det. Det er sådan, den terapeutiske værdi af et nyt lægemiddel bestemmes.
Iforskellige tilfælde tager processen med at udvikle et nyt lægemiddel fra idé til implementering cirka 5 til 18 år. Desamlede udviklingsomkostninger, inklusive lægemidler, der ikke er kommet på markedet, overstiger ofte 1 mia. dollars (op til 2,5 mia. dollars i gennemsnit).
Klinisk afprøvning omfatter flere faser, som infografikken illustrerer.
Først afprøves nye lægemidler på raske personer for at afgøre, om de virkninger, der er fundet i dyreforsøg, kan observeres hos mennesker, og for at identificere dosis-effekt-forhold.
Derefter afprøves et potentielt nyt lægemiddel på udvalgte patienter for at bestemme den terapeutiske effekt for den sygdom, det er beregnet til. De positive virkninger skal være tydelige, og de uønskede virkninger skal være acceptabelt små.
Dernæst inddrages store grupper af patienter i undersøgelsen, hvor det undersøgte lægemiddel sammenlignes med standardbehandling med hensyn til terapeutiske resultater.
I løbet af dekliniske forsøg viser det sig, at mange nye lægemidler er uegnede til brug.
Beslutningen om at godkende et nyt lægemiddel træffes af den nationale lægemiddelstyrelse (FDA). Ansøgere (medicinalvirksomheder) indsender et komplet sæt præklinisk og klinisk forsøgsdokumentation til myndigheden, hvor de opnåede effekt- og sikkerhedsdata opfylder de fastsatte krav og den påtænkte form af produktet (tabletter, kapsler osv.)
Efter godkendelse kan det nye lægemiddel sælges under et varemærke og bliver dermed tilgængeligt for receptudskrivning af læger og distribution på apoteker. Samtidig udvikles den teknologiske proces for lægemiddelproduktion, kvalitetskrav og analysemetoder.
Lægemidlet overvåges fortsat, mens det distribueres. En endelig vurdering af forholdet mellem fordele og risici ved et nyt lægemiddel kan kun foretages på grundlag af langtidserfaringer med brugen af det. Det er sådan, den terapeutiske værdi af et nyt lægemiddel bestemmes.
Iforskellige tilfælde tager processen med at udvikle et nyt lægemiddel fra idé til implementering cirka 5 til 18 år. Desamlede udviklingsomkostninger, inklusive lægemidler, der ikke er kommet på markedet, overstiger ofte 1 mia. dollars (op til 2,5 mia. dollars i gennemsnit).