Total syntese af sufentanil
Arch. Pharm. Res. 22(4), 398-400 (1999)
Resumé
Sufentanil, et potent anilidopiperidin-analgetikum, blev syntetiseret fra en simpel thio-phenylethylamin via en seks-trins-sekvens. De vigtigste dele af denne syntese involverede en effektiv konstruktion af thiophenylethylpiperidon ved aminomethano-desilylering-cyklisering efterfulgt af Swern-oxidation og en direkte regioselektiv N-nukleofil spiralepoxidspaltning med anilin fremmet af Lewis-syrer.
Introduktion
Sufentanil(1), et velkendt analgetikum, der er kendetegnet ved høj styrke, hurtig indtræden og kort virkningsvarighed, tilhører en serie af 4-propionanilidopiperidiner, som repræsenterer en klasse af morfinlignende analgetika4. De omfattende syntetiske undersøgelser med fokus på 4-anilidopiperidin og dets strukturelle analoger1 er for nylig blevet udført, selvom der kun er rapporteret om få syntetiske undersøgelser af sufentanil. For nylig er der i vores laboratorium blevet udført en række arbejder med synteser af sufentanil og dets strukturelle analoger i forbindelse med udviklingen af de nye smertestillende midler. Vi har også rapporteret en ideel syntetisk rute til N-arylpiperidiner som en del af vores vellykkede resultater8, og vi beskriver her en total syntese af sufentanil i alle detaljer.
Eksperimentel
Medmindre andet er angivet, blev alle udgangsmaterialer opnået fra kommercielle leverandører og blev brugt uden yderligere oprensning. Tetrahydrofuran blev destilleret fra natriumbenzophenonketyl. N,N-dimethylformamid og dimethylsulfoxid blev destilleret under reduceret tryk fra calciumhydrid og opbevaret over 4A-molekylære sigter under argon. Dichlormethan, triethylamin, benzen, toluen og pyridin blev friskdestilleret fra calciumhydrid. Nitromethan blev destilleret og opbevaret over calciumhydrid under argon. Alle opløsningsmidler, der blev brugt til rutinemæssig isolering af produkter og kromatografi, var af reagenskvalitet og destilleret. Reaktionskolberne blev tørret i ovnen ved 120 °C. Luft- og fugtfølsomme reaktioner blev udført under en argonatmosfære. Flash-kolonnekromatografi blev udført med silikagel 60 (230-400 mesh, Merck) med de angivne opløsningsmidler. Tyndlagskromatografi blev udført med 0,25 mm silikagelplader (Merck). Smeltepunkterne blev målt på et Buchi-smeltepunktsapparat og var ukorrigerede.
4-Hydroxy-1-(2-thiophenethyl)-piperidin (7)
En heterogen blanding af allyltrimethylsilan (2,0 ml, 12,6 mmol), vand (2,8 ml), thiophenylethylammoniumtrifluoracetat (2,02 g, 8,4 mmol) og 37 % vandigt formaldehyd (1,87 ml, 23,1 mmol) i vand blev omrørt ved 58 °C i 24 timer. Vand blev tilsat, og derefter blev reaktionsblandingen alkaliseret med 1N NaOH og ekstraheret med CH2Cl2. De organiske ekstrakter blev vasket med saltvand, tørret over vandfri MgSO4 og inddampet. Resten blev oprenset ved søjlekromatografi (MeOH/CHCl3, 1:10) for at give piperidin 7 (0,77 g, 43,3%) som et hvidt fast stof.
1-(2-Thiophenethyl)-4-piperidon (8)
Oxalylchlorid (0,44 ml, 5,17 mmol) opløst i CH2Cl2 (12 ml) blev anbragt i en kolbe under nitrogen. Kolben blev afkølet til -78 °C, og DMSO (0,73 mL) i CH2Cl2 (2,15 mL) blev tilsat dråbevis i ca. 5 minutter. Omrøringen blev fortsat ved -78 °C i yderligere 10 minutter efterfulgt af tilsætning af alkohol 7 (575 mg, 2,72 mmol) i CH2Cl2 (2 ml) i ca. 5 minutter. Efter yderligere 15 minutter under omrøring blev triethylamin (2,88 ml, 20,7 mmol) tilsat i ca. 5 minutter under omrøring, og derefter fik reaktionsblandingen lov til at varme op til stuetemperatur. Vand (12 ml) blev tilsat, og det vandige lag blev igen ekstraheret med CH2Cl2 (50 ml). De kombinerede organiske lag blev vasket med saltlage og tørret over vandfri MgSO4. Den filtrerede opløsning blev koncentreret, og resten blev oprenset ved søjlekromatografi for at give ketonen 8 (556 mg, 98%) som et hvidt fast stof.
4-Anilinomethyl-4-hydroxy-1-(2-thiophenethyl)piperidin (10)
og 2-Anilino-1-(2-thiophenethyl)-4-piperidylmethanol (11)
Anilin (0,16 ml, 1,76 mmol) og triethyloxoniumtetrafluorborat (0,44 ml 1M opløsning i CH2Cl2, 0,44 mmol) blev tilsat til oxiran 9 (196 mg, 0,88 mmol) i CH2Cl2 (8 ml) ved -78 °C. Blandingen blev omrørt ved -78 °C i 6 timer. Efter slukning med vand blev opløsningen basificeret med 1 N NaOH og ekstraheret med CH2Cl2 (20 ml). De organiske lag blev tørret over vandfri MgSO4 og inddampet. Resten blev oprenset ved søjlekromatografi for at give piperidylmethanol 11 (19,7 mg, 6,2%) og hydroxypiperidin 10 (15,5 mg, 4,8%).
N-[4-Methoxymethyl-1-(2-thiophenethyl)]-4-piperidyl-N-phenylpropanamid (Sufentanil) (1)
En blanding af piperidylamin 12 (1,4 mg, 0,004 mmol) og propionsyreanhydrid (1,2 mL, 0,009 mol) blev tilbagesvalet under omrøring i 19 timer. Afkølet til 0 °C blev blandingen basificeret med NH4OH og ekstraheret med CH2Cl2. De organiske lag blev tørret over MgSO4 og inddampet. Resten blev kromatograferet for at give sufentanil 1 (0,8 mg, 50%).
Resultater og diskussion
Vores syntetiske tilgang vist i skema 1 involverede en effektiv konstruktion af piperidonskelettet via sekventiel aminomethano-desilylering-cyklisering og oxidation af det resulterende hydroxypiperidin. N-arylalkylpiperidon 3 blev også direkte omdannet til spiroepoxypiperidin 2 som et andet potentielt mellemprodukt, der reagerede med anilin for at give 4-anilinopiperidin sammen med 4-anilinomethylpiperidin som sin regioisomer.
Den intramolekylære Mannich-cyklisering som et centralt trin i vores syntese blev udført, som skitseret i skema 2, ved en reaktion af trifluoreddikesyresalt af den startende thiophenethylamin 5 med 1,1 ækvivalent allyltrimethylsilan og 2,3 ækvivalent 37% vandigt formaldehyd3,5. Den resulterende 4-hydroxythiophenethylpiperidin 7 blev oxideret til piperidon 8 ved indførelse af epoxiddel. Det skal bemærkes, at kun Swern-oxidation var effektiv til oxidation af hydroxypiperidin7.
Et-trins-omdannelsen af thiophenylethylpiperidon 8 til spiroexpoxid 9 som et andet potentielt mellemprodukt blev opnået ved dimethylsulfoniumylid-behandling som vist i skema 2. De forskellige reaktionsbetingelser for regioselektiv ringåbning af epoxidet ved mere substitueret kulstof med anilin blev undersøgt.
Triethyloxoniumtetrafluorborat (Et3O+BF4-) som Lewis-syre i methylenchlorid under -78 °C viste sig at være det bedste valg for den højeste regioselektivitet (1,8:1) til fordel for 11. Brug af andre Lewis-syrer gav regioisomeren 10 som et dominerende produkt eller kun biprodukter ved reaktion af retro-Mannich-typen. Selvom regioselektiviteten og udbyttet endnu ikke er tilfredsstillende, muliggør den direkte introduktion af anilin-nukleofil til spiroepoxid ved mere substitueret kulstof to-trins konvertering af arylalkylpiperidon til det meget avancerede sufentanyl-mellemprodukt. Methylering af piperidylmethanol(11) blev opnået ved en indledende reaktion med diazomethan6. Endelig blev syntesen afsluttet med den kendte acylering af anilinopiperidin 12 med propionsyreanhydrid2 for at give det ønskede produkt, som var identisk i alle aspekter med den autentiske sufentanil.
Konklusionen er, at den samlede syntese af sufentanil blev gennemført med en reaktionssekvens på kun seks trin. Nøglefunktionerne i denne syntese inkluderer den effektive konstruktion af thiophenethylpiperidin-skelet fra thiophenethylamin og den regioselektive ringåbning af spiroepoxid ved mere substitueret kulstof med N-nukleofil. Denne metode kan anvendes til effektive synteser af andre anilinopiperidin-analgetika og deres strukturelle analoger.
Referencer
Arch. Pharm. Res. 22(4), 398-400 (1999)
Resumé
Sufentanil, et potent anilidopiperidin-analgetikum, blev syntetiseret fra en simpel thio-phenylethylamin via en seks-trins-sekvens. De vigtigste dele af denne syntese involverede en effektiv konstruktion af thiophenylethylpiperidon ved aminomethano-desilylering-cyklisering efterfulgt af Swern-oxidation og en direkte regioselektiv N-nukleofil spiralepoxidspaltning med anilin fremmet af Lewis-syrer.
Introduktion
Sufentanil(1), et velkendt analgetikum, der er kendetegnet ved høj styrke, hurtig indtræden og kort virkningsvarighed, tilhører en serie af 4-propionanilidopiperidiner, som repræsenterer en klasse af morfinlignende analgetika4. De omfattende syntetiske undersøgelser med fokus på 4-anilidopiperidin og dets strukturelle analoger1 er for nylig blevet udført, selvom der kun er rapporteret om få syntetiske undersøgelser af sufentanil. For nylig er der i vores laboratorium blevet udført en række arbejder med synteser af sufentanil og dets strukturelle analoger i forbindelse med udviklingen af de nye smertestillende midler. Vi har også rapporteret en ideel syntetisk rute til N-arylpiperidiner som en del af vores vellykkede resultater8, og vi beskriver her en total syntese af sufentanil i alle detaljer.
Eksperimentel
Medmindre andet er angivet, blev alle udgangsmaterialer opnået fra kommercielle leverandører og blev brugt uden yderligere oprensning. Tetrahydrofuran blev destilleret fra natriumbenzophenonketyl. N,N-dimethylformamid og dimethylsulfoxid blev destilleret under reduceret tryk fra calciumhydrid og opbevaret over 4A-molekylære sigter under argon. Dichlormethan, triethylamin, benzen, toluen og pyridin blev friskdestilleret fra calciumhydrid. Nitromethan blev destilleret og opbevaret over calciumhydrid under argon. Alle opløsningsmidler, der blev brugt til rutinemæssig isolering af produkter og kromatografi, var af reagenskvalitet og destilleret. Reaktionskolberne blev tørret i ovnen ved 120 °C. Luft- og fugtfølsomme reaktioner blev udført under en argonatmosfære. Flash-kolonnekromatografi blev udført med silikagel 60 (230-400 mesh, Merck) med de angivne opløsningsmidler. Tyndlagskromatografi blev udført med 0,25 mm silikagelplader (Merck). Smeltepunkterne blev målt på et Buchi-smeltepunktsapparat og var ukorrigerede.
4-Hydroxy-1-(2-thiophenethyl)-piperidin (7)
En heterogen blanding af allyltrimethylsilan (2,0 ml, 12,6 mmol), vand (2,8 ml), thiophenylethylammoniumtrifluoracetat (2,02 g, 8,4 mmol) og 37 % vandigt formaldehyd (1,87 ml, 23,1 mmol) i vand blev omrørt ved 58 °C i 24 timer. Vand blev tilsat, og derefter blev reaktionsblandingen alkaliseret med 1N NaOH og ekstraheret med CH2Cl2. De organiske ekstrakter blev vasket med saltvand, tørret over vandfri MgSO4 og inddampet. Resten blev oprenset ved søjlekromatografi (MeOH/CHCl3, 1:10) for at give piperidin 7 (0,77 g, 43,3%) som et hvidt fast stof.
1-(2-Thiophenethyl)-4-piperidon (8)
Oxalylchlorid (0,44 ml, 5,17 mmol) opløst i CH2Cl2 (12 ml) blev anbragt i en kolbe under nitrogen. Kolben blev afkølet til -78 °C, og DMSO (0,73 mL) i CH2Cl2 (2,15 mL) blev tilsat dråbevis i ca. 5 minutter. Omrøringen blev fortsat ved -78 °C i yderligere 10 minutter efterfulgt af tilsætning af alkohol 7 (575 mg, 2,72 mmol) i CH2Cl2 (2 ml) i ca. 5 minutter. Efter yderligere 15 minutter under omrøring blev triethylamin (2,88 ml, 20,7 mmol) tilsat i ca. 5 minutter under omrøring, og derefter fik reaktionsblandingen lov til at varme op til stuetemperatur. Vand (12 ml) blev tilsat, og det vandige lag blev igen ekstraheret med CH2Cl2 (50 ml). De kombinerede organiske lag blev vasket med saltlage og tørret over vandfri MgSO4. Den filtrerede opløsning blev koncentreret, og resten blev oprenset ved søjlekromatografi for at give ketonen 8 (556 mg, 98%) som et hvidt fast stof.
4-Anilinomethyl-4-hydroxy-1-(2-thiophenethyl)piperidin (10)
og 2-Anilino-1-(2-thiophenethyl)-4-piperidylmethanol (11)
Anilin (0,16 ml, 1,76 mmol) og triethyloxoniumtetrafluorborat (0,44 ml 1M opløsning i CH2Cl2, 0,44 mmol) blev tilsat til oxiran 9 (196 mg, 0,88 mmol) i CH2Cl2 (8 ml) ved -78 °C. Blandingen blev omrørt ved -78 °C i 6 timer. Efter slukning med vand blev opløsningen basificeret med 1 N NaOH og ekstraheret med CH2Cl2 (20 ml). De organiske lag blev tørret over vandfri MgSO4 og inddampet. Resten blev oprenset ved søjlekromatografi for at give piperidylmethanol 11 (19,7 mg, 6,2%) og hydroxypiperidin 10 (15,5 mg, 4,8%).
N-[4-Methoxymethyl-1-(2-thiophenethyl)]-4-piperidyl-N-phenylpropanamid (Sufentanil) (1)
En blanding af piperidylamin 12 (1,4 mg, 0,004 mmol) og propionsyreanhydrid (1,2 mL, 0,009 mol) blev tilbagesvalet under omrøring i 19 timer. Afkølet til 0 °C blev blandingen basificeret med NH4OH og ekstraheret med CH2Cl2. De organiske lag blev tørret over MgSO4 og inddampet. Resten blev kromatograferet for at give sufentanil 1 (0,8 mg, 50%).
Resultater og diskussion
Vores syntetiske tilgang vist i skema 1 involverede en effektiv konstruktion af piperidonskelettet via sekventiel aminomethano-desilylering-cyklisering og oxidation af det resulterende hydroxypiperidin. N-arylalkylpiperidon 3 blev også direkte omdannet til spiroepoxypiperidin 2 som et andet potentielt mellemprodukt, der reagerede med anilin for at give 4-anilinopiperidin sammen med 4-anilinomethylpiperidin som sin regioisomer.
Den intramolekylære Mannich-cyklisering som et centralt trin i vores syntese blev udført, som skitseret i skema 2, ved en reaktion af trifluoreddikesyresalt af den startende thiophenethylamin 5 med 1,1 ækvivalent allyltrimethylsilan og 2,3 ækvivalent 37% vandigt formaldehyd3,5. Den resulterende 4-hydroxythiophenethylpiperidin 7 blev oxideret til piperidon 8 ved indførelse af epoxiddel. Det skal bemærkes, at kun Swern-oxidation var effektiv til oxidation af hydroxypiperidin7.
Et-trins-omdannelsen af thiophenylethylpiperidon 8 til spiroexpoxid 9 som et andet potentielt mellemprodukt blev opnået ved dimethylsulfoniumylid-behandling som vist i skema 2. De forskellige reaktionsbetingelser for regioselektiv ringåbning af epoxidet ved mere substitueret kulstof med anilin blev undersøgt.
Triethyloxoniumtetrafluorborat (Et3O+BF4-) som Lewis-syre i methylenchlorid under -78 °C viste sig at være det bedste valg for den højeste regioselektivitet (1,8:1) til fordel for 11. Brug af andre Lewis-syrer gav regioisomeren 10 som et dominerende produkt eller kun biprodukter ved reaktion af retro-Mannich-typen. Selvom regioselektiviteten og udbyttet endnu ikke er tilfredsstillende, muliggør den direkte introduktion af anilin-nukleofil til spiroepoxid ved mere substitueret kulstof to-trins konvertering af arylalkylpiperidon til det meget avancerede sufentanyl-mellemprodukt. Methylering af piperidylmethanol(11) blev opnået ved en indledende reaktion med diazomethan6. Endelig blev syntesen afsluttet med den kendte acylering af anilinopiperidin 12 med propionsyreanhydrid2 for at give det ønskede produkt, som var identisk i alle aspekter med den autentiske sufentanil.
Konklusionen er, at den samlede syntese af sufentanil blev gennemført med en reaktionssekvens på kun seks trin. Nøglefunktionerne i denne syntese inkluderer den effektive konstruktion af thiophenethylpiperidin-skelet fra thiophenethylamin og den regioselektive ringåbning af spiroepoxid ved mere substitueret kulstof med N-nukleofil. Denne metode kan anvendes til effektive synteser af andre anilinopiperidin-analgetika og deres strukturelle analoger.
Referencer
- Borne, R. F, Fifer, E. K. og Waters, I. W, Conformationally restrained fentanyl analogues, 2. Synthesis and analgesic evaluation of perhydro-1,6-naphthyridin-2-ones. J. Med. Chem. 27, 1271-1275 (1984).
- Borum, O. and Wiley, R., Conversion of α-Amino Acid to Acylamide Ketones and Oxazoles. J. Am. Chem. Soc., 70, 2005-2006 (1948).
- Grieco, P A. og Fobare, W. F, Intramolekylære varianter af aminomethano-desilylering: Reaktioner af in situ-genererede iminiumioner med allylsilaner. Tetrahedron Lett. 27, 5067-5070 (1986).
- Janssen, P J. A. og Van der Eycken, A. M., Drugs affecting the central nervous system, Burget, A. Ed., Marcel Dekker, New York, pp 51-54 (1986).
- Larsen, S. D., Grieco, P A. og Fobare, W. F, Reactions of allylsilanes with simple iminium salts in water. En nem vej til piperidiner via en aminomethano-desilylerings-cykliseringsproces. J. Am. Chem. Soc., 108, 3512-3513 (1986).
- Ohno, K., Nishiyama, H. og Nagase, H., A mild methylation of Alcohols with Diazomethane Catalyzed by Silica Gel. Tetrahedron Lett, 4405-4406 (1979).
- Omura, K. og Swern, D., Oxidation af alkoholer med "aktiveret" dimethylsulfoxid. A preparative steric and mechanistic study. Tetrahedron, 34, 1651-1660, (1978).
- Suh, Y.-G., Shin, D. Y, Cho, K.-H. and Ryu, J.-S., Concise and versatile synthesis of N-arylalkylpiperidine as potential intermediates for 4-anilidopiperidine analgesics. Heterocycles, 48, 239-242 (1998).
Last edited by a moderator:
