Agonisten von μ-Opioidrezeptor-Heterodimeren sind eine Priorität für RC

[Brain]

Der Abschnitt "Forschungschemikalien" enthält bereits Opiate, die potenziell leicht zu synthetisieren sind und sehr interessante morphinähnliche Wirkungen mit minimalen Neben- und unerwünschten Wirkungen haben. Die Minimierung der Nebenwirkungen ist auf viele Faktoren zurückzuführen, die ich im Folgenden näher erläutern werde. μ-Opioidrezeptoren werden auf vielen Zellen in vielen verschiedenen Teilen des Körpers exprimiert: zentrale und periphere Neuronen, neuroendokrine, immunologische und ektodermale Zellen. Aus diesem Grund hat eine Langzeittherapie mit Opiaten viele Nebenwirkungen, darunter Toleranz, Hyperalgesie, Atemdepression, Übelkeit, Verstopfung und verstärkende Effekte. Die genannten Nebenwirkungen führen zu Abhängigkeit, Darmdysbiose und Veränderungen der Gliazellenfunktion.

Es ist seit langem bekannt, dass viele G-Protein-gekoppelte Rezeptoren (GPCRs) Heterodimere mit anderen GPCRs (einschließlich μ-Opioidrezeptoren) bilden können. Heterodimere sind von großem Interesse, weil sie neue funktionelle Möglichkeiten bieten: Es gibt eine alternative Möglichkeit, Opioidrezeptoren mit Hilfe allosterischer Mechanismen zu modulieren. Auch die "Signalgebung" von Opioidrezeptoren und ihre Endo-/Exozytose können durch Heterodimerisierung stark verändert werden. Es ist leicht zu vermuten, dass dies ein neues "therapeutisches Fenster" schafft, das die Möglichkeit bietet, die Nebenwirkungen zu minimieren. Diese Heterodimere werden in der Regel in verschiedenen Teilen des Gehirns exprimiert, was wiederum ein neues therapeutisches Fenster schafft.

1. μ-Delta-Heterodimer. Für dieses Heterodimer sind mehrere [1] Agonisten und Antagonisten gefunden worden. Die Aktivierung des Delta-Opioidrezeptors unterdrückt allosterisch den μ-Opioidrezeptor. Dementsprechend erhöht ein Antagonismus gegen den Delta-Opioidrezeptor in diesem Dimer die [2] Bindungskapazität des μ-Opioidrezeptors an das G-Protein. Verwirrt? Auch die Internalisierung dieses Dimers ändert sich. Einige mu-Agonisten (DAMGO, Deltorphin II, SNC80 und Methadon) induzieren die Internalisierung beider Rezeptoren, während einige Agonisten (DADPE) dies nicht tun [3].

Der wichtigste Regulator bei der Internalisierung dieses Heterodimers ist RTP4 [3] (Golgi-Chaperon). Delta-Agonisten führen ebenfalls zur Internalisierung dieses Heterodimers. Delta-Antagonisten (z. B. Naltribenmesylat) blockieren jedoch die Endozytose dieses Heterodimers. Dieses Phänomen wird als "voreingenommener Antagonismus" bezeichnet - wenn Delta-Opioid-Antagonisten die Endozytose des Heterorezeptors blockieren und dadurch die Signalübertragung durch μ-Opioid-Rezeptoren erhöhen. Um die Beta-Arrestin-Bindung zu verringern und die G-Protein-Bindung an dieses Heterodimer zu erhöhen, müssen Delta-Antagonisten und μ-Agonisten gleichzeitig verabreicht werden. In diesem Fall erhalten wir [4] die maximal mögliche Analgesie von diesem Heterorezeptor. Es hat sich auch gezeigt, dass die Anzahl dieser Heterorezeptoren bei längerem Gebrauch von Opiaten stark zunimmt. Möglicherweise spielt diese Tatsache eine Rolle bei der Opiat-Toleranz, und eine Möglichkeit, dieses Problem zu lösen, besteht darin, ein spezielles Protein einzuführen [5 ], das die Bildung dieses Heterodimers zerstört und auch die Analgesie durch die μ-Agonisten verstärkt.

2. Forscher fanden heraus [6], dass das verwaiste GPR139 mit dem μ-Opioidrezeptor koexprimiert und eine hemmende Wirkung auf ihn hat, indem es sowohl die Signalübertragung unterdrückt als auch seine Internalisierung erhöht. Wenn GPR139 stark exprimiert wird, ist die Expression des μ-Opioidrezeptors stark reduziert. Mäuse mit ausgeschaltetem GPR139 zeigten eine Überempfindlichkeit gegenüber den analgetischen und verstärkenden Wirkungen von Morphin. Der GPR139-Agonist JNJ-63533054 unterdrückte die Analgesie von μ-Agonisten. Interessanterweise linderte diese Prüfsubstanz das Opiatentzugssyndrom erheblich. GPR139-Antagonisten hingegen verstärken die Analgesie durch μ-Agonisten und verringern deren Endozytose.

3. Vasopressin 1b-μ-Opioid-Heterodimer. AVP (Arginin-Vasopressin) reguliert die Morphinempfindlichkeit und die Morphintoleranzbildung. Mäuse, bei denen der V1b-Rezeptor ausgeschaltet war, wiesen eine erhöhte Schmerzempfindlichkeit und eine erhöhte Empfindlichkeit gegenüber Morphin auf, und sie entwickelten viel langsamer eine Toleranz. Der selektive V1b-Antagonist SSR149415 verringerte die Morphintoleranzbildung und erhöhte die Morphinanalgesie. Offenbar spielt die Aktivierung des V1b-Rezeptors eine wichtige Rolle bei der Bindung von Beta-Arrestin an dieses Heterodimer.

Somit sind Agonisten von μ-Opioidrezeptor-Heterodimeren die vielversprechendsten Ziele bei Projekten zur Suche und Untersuchung neuer psychoaktiver, morphinähnlicher Substanzen (für den Abschnitt Forschungschemikalien), die gleichwertige Erholungseffekte und minimale Nebenwirkungen sowie eine einfache Synthese und Verfügbarkeit von Vorläufersubstanzen haben werden.

Verwendete Literatur

1. https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.jmedchem.8b00403
2. https://www.pnas.org/doi/full/10.1073/pnas.0307601101
3. https://www.pnas.org/doi/10.1073/pnas.0804106105
4. https://faseb.onlinelibrary.wiley.com/doi/epdf/10.1096/fj.06-7793com
5. https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0896627310009864
6. https://www.science.org/doi/10.1126/science.aau2078