4-MMC aus 4-Methylbenzaldehyd über ein Grignard-Reagenz

[G.Patton]

Einleitung.

4-MMC(3) wurde wie in den Abbildungen unten dargestellt synthetisiert. Die Reaktion des 4-Methylbenzaldehyds mit Ethylmagnesiumbromid, gefolgt von der Oxidation mit Pyridiniumchlorchromat (PCC) auf Kieselgel und der Bromierung mit Bromwasserstoffsäure/Wasserstoffperoxid ergab das lachrymatische Bromketon(2), das ohne weitere Reinigung verwendet wurde. Es wurde mit ethanolischem Methylamin in Acetonitril umgesetzt, um 4-MMC zu erhalten, das durch flaschromatographie gereinigt wurde. Die freien Basen wurden mit etherischem Chlorwasserstoff in ihr Hydrochloridsalz umgewandelt, um (3) zu erhalten. Diese Methode kann auch für die Synthese von 2- und 3-MMC(n-Methylmethcathinon) verwendet werden. Diese Synthese lässt sich leicht in größerem Maßstab durchführen, da keine aufwendigen Glasgeräte und schwierige Manipulationen erforderlich sind. Leider ist die Ausbeute bei dieser Methode laut Literaturangaben gering. Aufgrund meiner Syntheseerfahrung denke ich, dass die Reaktionsausbeute durch die Erweiterung einer Chargenladung erhöht werden kann.

Ausrüstung und Glaswaren.

200 ml Birnen- oder Rundkolben;
100 ml Scheidetrichter;
Becherglas 100 ml (x2) und 50 ml;
Stickstoffballon;
Magnetrührer (Volumen abhängig von der Charge);
Aspirator;
Eisbad (0 °C);
Buchnerkolben und Trichter;
Filterpapier;
Messzylinder für 100 ml und 20 ml;
Retortenständer und Klammer zur Befestigung der Apparatur;
Kleiner konventioneller Trichter (d 5-10 cm);
Messpipette 10 ml x2 oder Dispenser für 5-10 ml;
Laborwaage (0.1 g-100 g ist geeignet);

Reagenzien.

4,2 g 4-Methylbenzaldehyd;
34 g Pyridiniumchlorochromat (PCC) auf Kieselgel 33%;
60 ml THF;
8 g Ethylmagnesiumbromid (Grignard-Reagenz);
200 g wasserfreies MgSO4;
50 ml wässrige Salzsäure 2M (7,3%) (HCl);
350 ml Dichlormethan (DCM);
10.8 ml Wässrige Bromwasserstoffsäure (48 Gew.-%, 64 mmol, 5,18 g);
7,25 ml Wasserstoffperoxid (30 Gew.-%, 64 mmol, 2,18 g);
1,34 ml Ethanolisches Methylamin (8M, 10 mmol);
3,5 ml Acetonitril;
62 ml Diethylether;
15 ml Ätherischer Chlorwasserstoff in (2M).

Verfahren.

2-Brom-1-(4-methylphenyl)propan-1-on (2).

Eine Lösung von 4-Methylbenzaldehyd(1) (35 mmol, 4,20 g) in THF (20 ml) wurde langsam zu einer Mischung aus Ethylmagnesiumbromid (3M in Diethylether, 20 ml, 60 mmol, 8 g) und THF (20 ml) unter Stickstoff bei Raumtemperatur zugegeben. Das Gemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Überschüssiges Grignard-Reagenz wurde durch vorsichtige Zugabe von Wasser zersetzt, und das Gemisch wurde im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde zwischen 2M (7,3%) wässriger Salzsäure (HCl) und Dichlormethan (DCM) aufgeteilt. NachTrocknung (MgSO4) und Entfernung des Lösungsmittels entstand ein farbloses Öl, das in Dichlormethan (100 ml) gelöst wurde.

Dieses wurde zu Pyridiniumchlorochromat auf Kieselgel (34 g, 33 % PCC) gegeben. Das Gemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und das Lösungsmittel entfernt, um ein fast farbloses Öl zu erhalten, das mit konzentrierter wässriger Bromwasserstoffsäure (48 Gew.-%, 10,8 ml, 64 mmol, 5,18 g) versetzt wurde.

Das Gemisch wurde im Eisbad (0 °C) abgekühlt und unter kräftigem Rühren über 20 Minuten mit Wasserstoffperoxid (30 Gew.-%, 7,25 ml, 64 mmol) versetzt. Das Gemisch wurde auf Raumtemperatur erwärmt, über Nacht gerührt und durch Extraktion in Dichlormethan, Trocknen (MgSO4) und Eindampfen zu einem gelben Öl aufgearbeitet: 2-Brom-1-(4-methylphenyl)propan-1-on(2), 84 % Ausbeute aus 4-Methylbenzaldehyd(1). Diese wurden ohne weitere Aufreinigung verwendet.

4-MMC(3).
Eine Mischung aus ethanolischem Methylamin (8M, 1,34 ml, 10 mmol) und Acetonitril (1,5 ml) wurde zu einer Lösung von 2-Brom-1-(4-methylphenyl)propan-1-on(2) (5 mmol, 1,14 g) in Acetonitril (2 ml) gegeben. Nach 30-minütigem Rühren bei Raumtemperatur wurde die Mischung in Diethylether (50 ml) gegeben und geglättet.

Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt, der Rückstand durch flaschchromatographie (Methanol:Dichlormethan, 1:9) gereinigt und das Produkt mit etherischem Chlorwasserstoff in (2M) in das Hydrochloridsalz umgewandelt, so dass das Produkt als weißes Pulver vorlag: 2-(Methylamino)-1-(4-methylphenyl)-propan-1-on-Hydrochlorid(3) (289 mg, 27%), m. pt. 249-252 °C