Methyl-1H-Indazol-3-carboxylat
1. Eine Lösung von Indazol-3-carbonsäure (100 g) in MeOH (1500 ml) wurde mit konz. H2SO4 (100 ml) behandelt.2. Erhitzen am Rückfluss für 4 h.
3. Das Gemisch wurde im Vakuum eingeengt und in EtOAc (2500 ml) aufgelöst.
4. Die organische Phase wurde mit satt wässrigem NaHCO3 (1000 ml), H2O (1000 ml) und Salzlösung (1000 ml) gewaschen und getrocknet (MgSO4).
5. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck eingedampft, wobei 83 g eines weißen Feststoffs erhalten wurden.
Methyl-1-Pentyl-1H-indazol-3-carboxylat
1. Zu einer gekühlten (0 *C) Lösung von Methyl-1H-Indazol-3-carboxylat (100 g) in THF (1000 ml) wurde t-BuOK (70 g) hinzugefügt.2. Das Gemisch wurde auf rt erwärmt, 1 h lang gerührt, abgekühlt (0 *C) und das entsprechende 1-Brompentan (80 ml) tropfenweise zugegeben.
3. Das Gemisch wird auf rt erwärmt und 48 h lang gerührt, dann wird H2O (1000 mL) zugegeben.
4. Die Schichten wurden getrennt, die wässrige Schicht wurde mit EtOAc (2x500 ml) extrahiert, die vereinigten organischen Phasen wurden mit H2O (3x500 ml) und Salzlösung (1000 ml) gewaschen und getrocknet (MgSO4).
5. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck eingedampft, um (67 g, 77%) als klaren glasartigen Feststoff zu erhalten.
1-Pentyl-1H-indazol-3-carbonsäure
1. Eine Lösung des entsprechenden 1-Pentyl-1H-indazol-3-carboxylat-Methyls (100 g) in MeOH (1000 ml) wurde mit 1M wässriger NaOH (600 ml) behandelt und 24 h lang gerührt.2. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum reduziert und der Rückstand in H2O gelöst, mit 1M aq.HCl angesäuert und mit EtOAc (2x500 ml) extrahiert.
3. Die organische Phase wurde getrocknet (MgSO4) und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck eingedampft, um die freie Säure zu erhalten, die im anschließenden Kupplungsschritt ohne weitere Reinigung verwendet wurde und (68 g, 72 %) als weißen Feststoff ergab.
ADB-PINACA ((S)-N-(1-Amino-3,3-dimethyl-1-oxobutan-2-yl)-1-pentyl-1H-indazol-3-carboxamid)
1. Eine Lösung von 1-Pentyl-1H-indazol-3-carbonsäure (100 g) in DMF (1000 ml) wurde mit EDC (1 Äquivalent), BtOH (1,5 Äquivalente), DIPEA (180 g) und L-tert-Leucinamid (86 g) behandelt und 24 h lang gerührt.2. Das Gemisch wurde zwischen H2O (2000 ml) und EtOAc (1000 ml) aufgeteilt, die Schichten wurden getrennt und die wässrige Schicht wurde mit EtOAc (2x1000 ml) extrahiert.
3. Die vereinigten organischen Phasen wurden getrocknet (MgSO4), und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck eingedampft.
4. Die Rohprodukte wurden durch Umkristallisation gereinigt, um 92 g eines weißen Feststoffs zu erhalten (Ausbeute 63%).
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