Einführung
Anileridin (Handelsname: Leritin) ist ein synthetisches Analgetikum und gehört zur Klasse der Piperidine, die zu den Analgetika zählen. Es unterscheidet sich von Pethidin (Meperidin) dadurch, dass die N-Methylgruppe von Meperidin durch eine N-Aminophenethylgruppe ersetzt wird, was seine analgetische Wirkung erhöht.Anileridin wird in den USA und Kanada nicht mehr hergestellt. Anileridin steht in Schedule II des Controlled Substances Act 1970 der Vereinigten Staaten als ACSCN 9020 mit einer Gesamtproduktionsquote von null ab 2014. Das Umwandlungsverhältnis der freien Basen für die Salze beträgt 0,83 für das Dihydrochlorid und 0,73 für das Phosphat. Es steht auch unter internationaler Kontrolle durch UN-Verträge.
Enthält zwei Aminos in das Molekül der Rohstoffe verwendet p-Aminophenylethamin (6) der vorliegenden Erfindung, die alle mit Sulfonat (5), Ringschluss Reaktion auftritt, um unten gezeigt werden, Reaktionsprodukt umfasst: das Zielprodukt (7), dass das Alkylamin auf p-Aminophenylethamin (6) und Sulfonat (5) reagieren; das Nebenprodukt (8), dass aromatisches Amin auf p-Aminophenylethamin (6) und Sulfonat (5 ) reagieren; das Nebenprodukt (8), dass Alkylamin auf p-Aminophenylethamin (6) und aromatisches Amin alle mit Sulfonat (5) reagieren.
Die vorliegende Erfindung ist die Temperatur der Reaktion der oben genannten Ringschluss-Reaktion, Reaktionszeiten, den Verbrauch von p-Aminophenylethamin (6) und den Verbrauch von Alkali durch bedingte Filtration Experiment untersucht, vermeidet die Erzeugung von Nebenprodukten. Gefunden durch bedingte Filtrierung Experiment: Die Reaktionstemperatur der oben erwähnten Ringschlussreaktion sollte zwischen 120-140 °C liegen, bei einer Reaktionstemperatur von 100 °C, nicht ausschließlich, ist die Produktionsrate der Zielverbindung (4) bei der Reaktion niedriger (über 140 °C) und verursacht den Anstieg des Nebenprodukts (8), wenn die Reaktionstemperatur höher ist; Der Verbrauch von p-Aminophenylethamin (6) sollte das 3-5-fache des Verbrauchs von Sulfonat (5) betragen, und der Verbrauch von p-Aminophenylethamin (6) sinkt offensichtlich geringer als die Reaktionsausbeute der Zielverbindung (4) bei 3 Äquivalenten, und der Verbrauch von p-Aminophenylethamin (6 ) kann die Produktionsrate bei mehr als 5 Äquivalenten nicht wesentlich verbessern.
Alkali ist tertiäres Amin, Pyridin, DMAP, 1,8-Diazabicylo-11-carbon-7-alken, Natriumcarbonat, Natriumbicarbonat, Wermutsalz oder Saleratus.
Lösungsmittel ist Ether, Propylether, Isopropylether, Butylether, Isoamyloxid, Hexylether, Ethylvinylether, Butylvinylether, Methylphenoxid, Phenylethylether, Butylphenylat, Amylgruppenphenylether, Ethylbenzylether, Dibenzylether, Diox, Trioxan, Tetrahydrofuran (THF), Glykoldimethylether, Ethylenglykoldiethylether, Ethylenglykoldibutylether, N,-Dinethylformamid, N,N-Diethylformamid, Dimethylsulfoxid (DMSO), Acetonitril, Methylformiat, Ethylformiat, Propylformiat, Butylformiat, Tetrylformiat, Pentylformiat, Methylacetat, Ethylacetat, Propylacetat, Butylacetat, Isobutylacetat, Pentylacetat, Methylpropionat, Ethylpropionat, Propylpropionat, Butylpropionat, Isobutylpropionat, Amylpropionat, Methylendichlorid, Chloroform, Tetracolphenixin, Monochlorethan oder 1,2-Ethylendichlorid.
Enthält zwei Aminos in das Molekül der Rohstoffe verwendet p-Aminophenylethamin (6) der vorliegenden Erfindung, die alle mit Sulfonat (5), Ringschluss Reaktion auftritt, um unten gezeigt werden, Reaktionsprodukt umfasst: das Zielprodukt (7), dass das Alkylamin auf p-Aminophenylethamin (6) und Sulfonat (5) reagieren; das Nebenprodukt (8), dass aromatisches Amin auf p-Aminophenylethamin (6) und Sulfonat (5 ) reagieren; das Nebenprodukt (8), dass Alkylamin auf p-Aminophenylethamin (6) und aromatisches Amin alle mit Sulfonat (5) reagieren.
Die vorliegende Erfindung ist die Temperatur der Reaktion der oben genannten Ringschluss-Reaktion, Reaktionszeiten, den Verbrauch von p-Aminophenylethamin (6) und den Verbrauch von Alkali durch bedingte Filtration Experiment untersucht, vermeidet die Erzeugung von Nebenprodukten. Gefunden durch bedingte Filtrierung Experiment: Die Reaktionstemperatur der oben erwähnten Ringschlussreaktion sollte zwischen 120-140 °C liegen, bei einer Reaktionstemperatur von 100 °C, nicht ausschließlich, ist die Produktionsrate der Zielverbindung (4) bei der Reaktion niedriger (über 140 °C) und verursacht den Anstieg des Nebenprodukts (8), wenn die Reaktionstemperatur höher ist; Der Verbrauch von p-Aminophenylethamin (6) sollte das 3-5-fache des Verbrauchs von Sulfonat (5) betragen, und der Verbrauch von p-Aminophenylethamin (6) sinkt offensichtlich geringer als die Reaktionsausbeute der Zielverbindung (4) bei 3 Äquivalenten, und der Verbrauch von p-Aminophenylethamin (6 ) kann die Produktionsrate bei mehr als 5 Äquivalenten nicht wesentlich verbessern.
Alkali ist tertiäres Amin, Pyridin, DMAP, 1,8-Diazabicylo-11-carbon-7-alken, Natriumcarbonat, Natriumbicarbonat, Wermutsalz oder Saleratus.
Lösungsmittel ist Ether, Propylether, Isopropylether, Butylether, Isoamyloxid, Hexylether, Ethylvinylether, Butylvinylether, Methylphenoxid, Phenylethylether, Butylphenylat, Amylgruppenphenylether, Ethylbenzylether, Dibenzylether, Diox, Trioxan, Tetrahydrofuran (THF), Glykoldimethylether, Ethylenglykoldiethylether, Ethylenglykoldibutylether, N,-Dinethylformamid, N,N-Diethylformamid, Dimethylsulfoxid (DMSO), Acetonitril, Methylformiat, Ethylformiat, Propylformiat, Butylformiat, Tetrylformiat, Pentylformiat, Methylacetat, Ethylacetat, Propylacetat, Butylacetat, Isobutylacetat, Pentylacetat, Methylpropionat, Ethylpropionat, Propylpropionat, Butylpropionat, Isobutylpropionat, Amylpropionat, Methylendichlorid, Chloroform, Tetracolphenixin, Monochlorethan oder 1,2-Ethylendichlorid.
Ausrüstung und Glasgeräte.
- 150 mL und 100 mL Birnenförmiger Kolben;
- 500-mL-Reaktor aus geschlossenem Stahl [Sie können eine Sektflasche mit dicken Glaswänden verwenden];
- Magnetrührer mit Heizung;
- ~10 L Stickstoff (N2) oder Argon (Ar) Ballon (1 atm);
- Retortenständer und Klammer zur Befestigung der Apparatur;
- Flash-Chromatographie-Kit;
- Rotovap-Maschine;
- Buchner-Kolben und Trichter [Schott-Filter kann für kleine Mengen verwendet werden];
- Rückflusskühler;
- Glasstab und Spatel;
- Vakuumquelle;
- 100 mL x3; 50 mL x2 Bechergläser;
- Dewar-Bad;
- Festes CO2 (Trockeneis);
- Bad senden;
- 250 mL x2 Erlenmeyerkolben;
- Glasstab und Spatel;
- Thermometer in Laborqualität (-50 °C bis 200 °C) mit Kolbenadapter;
- 500 mL Scheidetrichter;
- 100 mL Tropftrichter.
Reagenzien.
- Diisopropylamin 3,30 mL, 24 mmol (2);
- Tetrahydrofuran (THF) 120 mL, wasserfrei;
- n-Butyl-Lithium 10 mL 2,4 mol/L, 24 mmol;
- Benzylcyanid 1,17 g, 10 mmol (1);
- Ethanal 1,06 g, 24 mmol (3);
- Methylsulfonylchlorid 2,74 g, 24 mmol (4);
- Destilliertes Wasser, 121 mL;
- Ethylendichlorid (CH2Cl2) 400 mL;
- Natriumchlorid aq Lösung (NaCl) ~200 mL;
- Natriumsulfat (Na2SO4) oder Magnesiumsulfat (MgSO4);
- Tetrahydrofuran (THF) 100 mL;
- Triethylamin (Et3N) 17,6 mL, 145 mmol;
- p-Aminophenylethamin (6) 12,0 g, 88,2 mmol;
- Ethanol (EtOH) 10 mL;
- Schwefelsäure 3 mL (H2SO4) konz,
- Kaliumcarbonat (K2CO3) wässrige Lösung;
- Ethylacetat (AcOEt) 50 mL.
Siedepunkt: 491,5±45,0 bei 760 mm Hg;
Schmelzpunkt: 83 °C;
Molekulargewicht: 352,47 g/mol;
Dichte: 1,1±0,1 g/ml;
CAS-Nummer: 144-14-9.
Verfahren
Methylsulfonsäure-3-cyanogruppe-3-phenyl-penta-diester (5)Diisopropylamin (3.30 mL, 24 mmol) (2) wurde in 20 mL wasserfreiem Tetrahydrofuran (THF) in einem 150-ml-Birnenkolben gelöst, unter inerter Atmosphäre (Ar oder N2) auf -30 °C gekühlt, 2.4 mol/L n-Butyl-Lithium (10 mL, 24 mmol) wurde tropfenweise zugegeben, reagiert 0.5 h; Benzylcyanid (1.17 g, 10 mmol) (1) zugeben, Reaktion 0.5 h weiterrühren; Ethanal (1.06 g, 24 mmol) (3) wurde tropfenweise zugegeben, Reaktionszeit 0.5 h; Methylsulfonylchlorid (2.74 g, 24 mmol) (4) wurde tropfenweise zugegeben, Reaktion weiterrühren 0.5 h; Langsam steigen auf 0 °C der Reaktion für 1 h, fügen Sie 1 mL Wasser Beendigung der Reaktion; Zu einem Tetrahydrofuran (THF) 50 mL Methylendichlorid und 20 mL Wasser wurde hinzugefügt und extrahieren, wässrige Phase wurde wieder durch 50 mL Methylendichlorid extrahiert; Merge organischen Phasen, waschen mit Salzlösung, trocknen mit wasserfreiem Natriumsulfat, Filter und weißer Feststoff getrennt wurde erhalten, Ausbeute 65% nach der Konzentration durch Kieselgel-Säulenchromatographie.
Zwischenprodukt Piperidin (7) und Nebenprodukt Piperidine (8)
Sulfonat (5) (10,6 g, 29,4 mmol) wird in 100 mL THF gelöst, fügt Et3N (17,6 mL, 145 mmol) und p-Aminophenylethamin (6) (12,0 g, 88.2 mmol), Erwärmung auf 120 °C der Reaktion 20 h in geschlossenem Reaktor; gestoppt Reaktion, wird auf Raumtemperatur abgekühlt, Lösungsmittel wurde verdampft, fügt 200 mL Methylendichlorid (CH2Cl2) und 100 mL Wasser, Mischung wurde extrahiert, wässrige Phase wurde wieder durch 100 mL Methylendichlorid extrahiert; Merge organischen Phasen, waschen mit Salzlösung, trocknen mit wasserfreiem Natriumsulfat, filtern und trennen, um Piperidin (7) 38.20 g, Ausbeute 91,5 % nach Konzentration durch Kieselgelsäulenchromatographie; ein weiteres Produkt (8) 80,42 g.
1-(p-Aminophenethyl)-4-phenylpiperidin-4-carbonsäureethylester (Anileridin) (9)
Piperidine (7) (1.98 g, 6.5 mmol) wird in 10 mL Ethanol gelöst, auf 0 °C abgekühlt, 3 mL H2SO4 konz. tropfenweise zugegeben, Rührreaktion 0.5 h in 100 ml birnenförmigem Kolben; Erwärmen der Reaktion mit Rückflusskühler, Reaktion 10 h; Abkühlen auf Raumtemperatur, Reaktionslösung wird in kalte wässrige K2CO3-Lösung gegossen, bis zu pH 10, Extraktion mit 100 mL Ethylacetat und 50 mL ein weiteres Mal; Zusammenführen der organischen Phasen, Waschen mit Salzlösung, Trocknen mit wasserfreiem Natriumsulfat, Filtrieren und Trennen, um Anileridin zu erhalten 41,85 g (9), Ausbeute 80,6 % nach Konzentration durch Kieselgelsäulenchromatographie.
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