SYNTHESE
Zu einer Lösung von 5,0 g 4-Hydroxyindol in 20 mL Pyridin wurden 10 mL Essigsäureanhydrid gegeben und die Reaktion 10 Minuten lang auf dem Dampfbad erhitzt. Die Reaktion wurde durch Übergießen mit gestoßenem Eis abgeschreckt, dem ein Überschuss an NaHCO3 zugesetzt wurde.
Nach 0,5 h Rühren wurde das Produkt mit Ethylacetat extrahiert, die Extrakte mit Salzlösung gewaschen und das Lösungsmittel unter Vakuum entfernt.
Der Rückstand wog 6,3 g (95 %) und hatte nach Kristallisation aus Cyclohexan einen Schmelzpunkt von 98-100 °C. IR (in cm-1): 1750 für die Carbonyl-Absorption.
Zu einer Lösung von 0,50 g 4-Acetoxyindol in 4 mL Et2O, die gerührt und mit einem externen Eisbad gekühlt wurde, wurde tropfenweise eine Lösung von 0,5 mL Oxalylchlorid in 3 mL wasserfreiem Et2O zugegeben.
Nach 0,5 Stunden Rühren trennte sich das Zwischenprodukt Indoleglyoxylchlorid als gelber kristalliner Feststoff ab, wurde aber nicht isoliert.
Dann wurde tropfenweise eine 40 %ige Lösung von Diethylamin in Et2O zugegeben, bis der pH-Wert auf 8-9 anstieg.
Die Reaktion wurde dann durch Zugabe von 100 mL CHCl3 gequencht, und die organische Phase wurde mit 30 mL 5%iger NaHSO4-Lösung, mit 30 mL gesättigtem NaHCO3 und schließlich mit 30 mL gesättigter Salzlösung gewaschen.
Nach Trocknung mit wasserfreiem MgSO4 wurde das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der Rückstand kristallisierte aus und lieferte nach Umkristallisation aus Et2O 0,62 g (72%) 4-Acetoxyindol-3-yl-N,N-diethylglyoxylamid mit einer mp von 150-151 °C.
Eine Suspension von 0,5 g LAH in 10 mL wasserfreiem THF wurde in einer inerten Atmosphäre gehalten und kräftig gerührt. Dazu wurde tropfenweise eine Lösung von 0,6 g 4-Acetoxyindol-3-yl-N,N-diethylglyoxylamid in 10 mL wasserfreiem THF unter leichtem Rückfluss zugegeben.
Nachdem die Zugabe abgeschlossen war, wurde der Rückfluss für weitere 15 Minuten aufrechterhalten, auf 40°C abgekühlt und das überschüssige Hydrid durch Zugabe von 1,0 mL EtOAc und anschließend 2,3 mL H2O abgetötet.
Das Reaktionsgemisch wurde unter N2-Atmosphäre feststofffrei filtriert, mit THF gewaschen, Filtrat und Waschflüssigkeit vereinigt und unter Vakuum vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wurde in einer Kugel-Rohr-Apparatur destilliert und das feste Destillat aus EtOAc/Hexan umkristallisiert, um 0,24 g (52 %) 3-[2-(Diethylamino)ethyl]-4-indolol (4-HO-DET) als weiße Kristalle mit einer Temperatur von 103-104 °C zu erhalten.
Das Produkt verfärbt sich in Gegenwart von Luft schnell und lässt sich am besten unter inerter Atmosphäre bei -30 °C lagern. Die Umwandlung in den Phosphatester erfolgte durch Reaktion des Natriumsalzes von 3-[2-(Diethylamino)ethyl]-4-Indolol mit Dibenzylchlorophosphonat, gefolgt von der reduktiven Entfernung der Benzylgruppen durch katalytische Hydrierung.
DOSIERUNG : 10 - 25 mg, oral
DAUER : 4 - 6 Stunden
Zu einer Lösung von 5,0 g 4-Hydroxyindol in 20 mL Pyridin wurden 10 mL Essigsäureanhydrid gegeben und die Reaktion 10 Minuten lang auf dem Dampfbad erhitzt. Die Reaktion wurde durch Übergießen mit gestoßenem Eis abgeschreckt, dem ein Überschuss an NaHCO3 zugesetzt wurde.
Nach 0,5 h Rühren wurde das Produkt mit Ethylacetat extrahiert, die Extrakte mit Salzlösung gewaschen und das Lösungsmittel unter Vakuum entfernt.
Der Rückstand wog 6,3 g (95 %) und hatte nach Kristallisation aus Cyclohexan einen Schmelzpunkt von 98-100 °C. IR (in cm-1): 1750 für die Carbonyl-Absorption.
Zu einer Lösung von 0,50 g 4-Acetoxyindol in 4 mL Et2O, die gerührt und mit einem externen Eisbad gekühlt wurde, wurde tropfenweise eine Lösung von 0,5 mL Oxalylchlorid in 3 mL wasserfreiem Et2O zugegeben.
Nach 0,5 Stunden Rühren trennte sich das Zwischenprodukt Indoleglyoxylchlorid als gelber kristalliner Feststoff ab, wurde aber nicht isoliert.
Dann wurde tropfenweise eine 40 %ige Lösung von Diethylamin in Et2O zugegeben, bis der pH-Wert auf 8-9 anstieg.
Die Reaktion wurde dann durch Zugabe von 100 mL CHCl3 gequencht, und die organische Phase wurde mit 30 mL 5%iger NaHSO4-Lösung, mit 30 mL gesättigtem NaHCO3 und schließlich mit 30 mL gesättigter Salzlösung gewaschen.
Nach Trocknung mit wasserfreiem MgSO4 wurde das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der Rückstand kristallisierte aus und lieferte nach Umkristallisation aus Et2O 0,62 g (72%) 4-Acetoxyindol-3-yl-N,N-diethylglyoxylamid mit einer mp von 150-151 °C.
Eine Suspension von 0,5 g LAH in 10 mL wasserfreiem THF wurde in einer inerten Atmosphäre gehalten und kräftig gerührt. Dazu wurde tropfenweise eine Lösung von 0,6 g 4-Acetoxyindol-3-yl-N,N-diethylglyoxylamid in 10 mL wasserfreiem THF unter leichtem Rückfluss zugegeben.
Nachdem die Zugabe abgeschlossen war, wurde der Rückfluss für weitere 15 Minuten aufrechterhalten, auf 40°C abgekühlt und das überschüssige Hydrid durch Zugabe von 1,0 mL EtOAc und anschließend 2,3 mL H2O abgetötet.
Das Reaktionsgemisch wurde unter N2-Atmosphäre feststofffrei filtriert, mit THF gewaschen, Filtrat und Waschflüssigkeit vereinigt und unter Vakuum vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wurde in einer Kugel-Rohr-Apparatur destilliert und das feste Destillat aus EtOAc/Hexan umkristallisiert, um 0,24 g (52 %) 3-[2-(Diethylamino)ethyl]-4-indolol (4-HO-DET) als weiße Kristalle mit einer Temperatur von 103-104 °C zu erhalten.
Das Produkt verfärbt sich in Gegenwart von Luft schnell und lässt sich am besten unter inerter Atmosphäre bei -30 °C lagern. Die Umwandlung in den Phosphatester erfolgte durch Reaktion des Natriumsalzes von 3-[2-(Diethylamino)ethyl]-4-Indolol mit Dibenzylchlorophosphonat, gefolgt von der reduktiven Entfernung der Benzylgruppen durch katalytische Hydrierung.
DOSIERUNG : 10 - 25 mg, oral
DAUER : 4 - 6 Stunden