Um die Frage zu beantworten, müssen wir einige Rezeptordynamiken und die entsprechenden Wirkungen definieren.
Es ist erwiesen, dass es nach einmaliger Verabreichung klassischer Psychedelika zu einer massiven und lang anhaltenden Desensibilisierung der 5-HT2a-Rezeptoren kommt, was zu dem Phänomen der Tachyphylaxie führt - einer deutlichen Abnahme der Wirkung bei erneuter Verabreichung der Droge. Dies scheint jedoch nicht spezifisch genug zu sein, da es auch andere Substanzen gibt, die eine massive Desensibilisierung/Internalisierung von Rezeptoren verursachen (z. B., CB1-Agonisten).
Der Schwerpunkt der Aufmerksamkeit verlagert sich auf die Pharmakodynamik: Die klassischen Psychedelika beeinflussen das serotonerge System, das wiederum sowohl die tonischen als auch die phasischen Entladungsmodi der dopaminergen Neuronen in der ventralen Cap-Region reguliert und die Funktionsweise der Dopaminsynapsen im angrenzenden Nucleus moduliert.
Es ist erwiesen, dass sich das Suchtpotenzial und die Missbrauchsgefahr um ein Vielfaches verringern, wenn die Eigenschaft "Hemmung der Dopamin-Wiederaufnahme" zu derjenigen der Serotonin-Wiederaufnahme hinzukommt. Ich halte dies für eine recht nützliche Beobachtung, sowohl für praktizierende Süchtige als auch für Menschen, die an der Entwicklung von Medikamenten beteiligt sind. Überraschenderweise wird die Verwendung von SSRIs oder Serotonin-Releasern in keinem Leitfaden zur Behandlung chemischer Abhängigkeiten erwähnt, und das ist schade.
Weiter geht's. Wie wir wissen, haben verschiedene Serotoninrezeptor-Subtypen unterschiedliche Auswirkungen auf den Dopaminspiegel im nAcc (benachbarter Nukleus) und daher auch unterschiedliche Auswirkungen auf das Suchverhalten und die verstärkenden Eigenschaften der Droge.
5-HT2a erhöht die Dopaminfreisetzung und verstärkt das Suchtpotenzial der psychoaktiven Substanz. In Anbetracht dieser Tatsache ist es möglich, die Sucht entweder im Vorfeld zu verhindern (durch Verringerung der Dichte des 5-HT2a-Rezeptors, z. B. mit einem Antipsychotikum) oder den Rezeptor zu blockieren bzw. die eigene/intrinsische Aktivität des Rezeptors durch einen inversen Agonisten wie Eplivanserin zu stoppen. Dies ist ein sehr wichtiger und subtiler Punkt. Die Mechanismen der Störung der Drogenabhängigkeit werden noch erforscht, es gibt keine idealen Ansätze, um sie zu verhindern. Möglicherweise ist 5-HT2a aber tatsächlich beteiligt. Durch die Einnahme von Cathanserin wird die Wiederaufnahme der Sucht (die unter bestimmten Bedingungen einen Zusammenbruch provoziert) stark reduziert, so wie ein Alkoholiker beim Anblick einer Flasche Alkohol zusammenbricht.
5-HT2b. Es gibt nur wenige Daten über diesen Rezeptor, und schon gar nicht über seine selektive Aktivierung. Es gibt zwar eine Verbindung, 6-APB, die ein Empathogen ist, dessen Wirkungen denen von MDMA ähnlich sind. Es hat eine Affinität für 5-HT2b, die 100 Mal höher ist als die von 5-HT2a und 5-HT2c. Nach Berichten von bluelight.org und erowid.org wurde kein besonderes Verlangen oder eine körperliche Abhängigkeit davon beobachtet.
Schließlich der Hauptgast des Anti-Drogen-Programms, 5-HT2c! Selektive Agonisten dieses Rezeptors reduzieren das Verlangen, die Selbstinjektion und andere Effekte von Suchtmitteln, und es gibt bereits einen solchen Helden auf dem Markt - Lorcaserin.
Diese anorektische Droge hat ein starkes Anti-Sucht-Potenzial, und ein Bonus ist, dass sie es einfacher macht, die Tapete für die Psy-Trance zu visualisieren
5-HT2c, durch die Aktivierung von GABAergen Interneuronen im VTA, hemmt das Feuern von DA-Neuronen, alles prosaisch genug, aber das ist nicht alles. Selbst wenn Dopamin das nAcc erreicht, hemmt der dortige 5-HT2c-Rezeptor durch intrazelluläre Signalisierung die DARPP-32-Phosphorylierung, und das ist ein sehr wichtiger Aspekt der intrazellulären Umstrukturierung bei der Sucht. Leider oder glücklicherweise sinkt der Dopaminspiegel im dorsalen Striatum bei einer 5-HT2c-Aktivierung nicht.
Unser grundlegender nAcc-VTA-Verstärkungskreislauf verfügt über eine eigene Vorwärtssteuerung. Er besteht aus so genannten mittleren spikenden Neuronen, die ihre GABAergen "Tentakel" zurück zu den DA-Neuronen des VTA senden. Das 5-HT2c aktiviert sie, aber der D1-Rezeptor blockiert sie. Die Schlussfolgerung ist einfach: Wenn Stimulanzien den Dopaminspiegel im nAcc erhöhen, unterbrechen sie die negative Rückkopplungsschleife und erhöhen damit das Potenzial für zelluläres Lernen erheblich. Ich möchte daran erinnern, dass die Super-Nootropika in der Ebene der verdrängten D1-Rezeptor-Agonisten liegen, von denen es jedoch in anderen Schlüsselbereichen des Lernens, wie dem Hippocampus, reichlich gibt.
Ein weiterer elektrophysiologischer Vorläuferpunkt für Psychostimulanzien und 5-HT2c-Agonisten ist die Veränderung der Zellerregbarkeit durch die Wirkung auf Kaliumkanäle K.v1.x
Wie lautet die Antwort auf die heutige Frage?
Klassische Psychedelika haben suchterzeugende Eigenschaften, aber was ist mit selektiven 5-HT2a-Agonisten - denken Sie selbst nach.