Cannabis ist der Menschheit seit mehr als 4.000 Jahren bekannt und wird zu medizinischen und Freizeitzwecken verwendet. Das erste Cannabinoid - Cannabidiol - wurde Ende des 19. Jahrhunderts entdeckt, und Ende des 20. Jahrhunderts wurden die Cannabinoidrezeptoren (CB1 und CB2) entdeckt und das Konzept des Endocannabinoidsystems wurde entwickelt. Heute sind zwei synthetische Medikamente - Dronabinol und Nabinol - für die medizinische Verwendung zugelassen. Marihuana wird nach und nach in verschiedenen Teilen der Welt legalisiert. Die Forscher lernen, dass Endocannabinoide und ihre Rezeptoren an fast allen physiologischen und pathologischen Prozessen beteiligt sind. Diese Allgegenwärtigkeit des Endocannabinoid-Systems hat dazu geführt, dass die Verwendung seiner Antagonisten bei Patienten mit Fettleibigkeit fast zum Erliegen gekommen wäre. Das Endocannabinoid-System (ECS) des menschlichen Körpers besteht, vereinfacht gesagt, aus Endocannabinoiden, Enzymen für ihre Synthese und ihren Abbau sowie CB1- und CB2-Rezeptoren.
Endocannabinoide sind Derivate mehrfach ungesättigter Fettsäuren, die in der Zelle "auf Abruf" aus den Phospholipiden der Zellmembran gebildet werden und autokrin oder parakrin auf Endocannabinoid-Rezeptoren wirken. Die am besten erforschten Cannabinoide sind Anandamid (Arachidonsäure-N-Ethanolamid, AEA), Arachidonsäure-Glycerin-Ether oder 2-Arachidonoglycerin (2-AG). Anandamid wird aus N-Acylphosphatidylethanolamin (NAPE) durch N-Acetyltransferase und NAPE-PLD gebildet. Diese Enzyme sind im Magen-Darm-Trakt und im zentralen Nervensystem zu finden. 2-AG wird bei der Hydrolyse von Diacylglycerin durch die DAG-Lipasen alpha und beta gebildet. Anandamid und 2-AG können auch auf andere Weise hergestellt werden.
Die wichtigsten Rezeptoren des Endocannabinoidsystems sind CB1 und CB2, die nicht nur von Endocannabinoiden, sondern auch von Phytocannabinoiden (Δ9-Tetrahydrocannabiol - dem Hauptbestandteil von Marihuana und Cannabidiol) und synthetischen Cannabinoiden (Nabilon) gebunden werden. Cannabinoide wirken jedoch auf andere Rezeptoren:
1.CB1R: Sie befinden sich im Gehirn und sind für die antinozizeptive Wirkung, kognitive Funktionen und Gedächtnisstörungen verantwortlich. Es handelt sich hauptsächlich um präsynaptische Rezeptoren in den folgenden Strukturen des zentralen Nervensystems: Riechkolben, Großhirnrinde, Hypothalamus, Hippocampus, Striatum, Kleinhirn. Man findet sie auch in postsynaptischen Membranen, den Astrozyten. In viel geringerer Menge sind sie im Herzmuskel, in den Blutgefäßen, im Magen-Darm-Trakt, in den Fortpflanzungsorganen, in den Muskeln, in den Knochen und in der Haut zu finden. CB1Rs sind mit Gi assoziiert und reduzieren über die PKA-Kaskade die Freisetzung von Neurotransmittern und die Aktivität des MAPK-Signalwegs. Einige CB1Rs sind mit Ca2+-Kanälen und Kir-Kanälen assoziiert oder stimulieren NOS.
2.CB2: Sie sind hauptsächlich in Zellen des Immunsystems und hämatopoetischen Zellen sowie in Zellen des peripheren Gewebes zu finden: Leber, endokriner Teil der Bauchspeicheldrüse, Knochen, Neuronen und Mikroglia. Eine ihrer Funktionen ist die Unterdrückung der Freisetzung von Zytokinen.
3. Capsaicin-Rezeptor TRPV1: Er wird von primären afferenten und perivaskulären Neuronen getragen. Wirkungen: lokale Gefäßerweiterung, entzündungsfördernde Wirkung, kardioprotektive und blutdrucksenkende Wirkung. Reguliert die Freisetzung von Substanz P und Gen-Calcitonin-Peptid (CGRP).
4. PPARs, G-Protein-gekoppelter Rezeptor 55 (GPR55), Nikotinrezeptoren, 5-HT3 und A2A-Adenosinrezeptoren.
Endocannabinoide wirken allosterisch auf 5-HT2-Rezeptoren, 5-HT3-Rezeptoren, α1-adrenerge Rezeptoren, M1- und M4-Muskarinrezeptoren und AMPA-GLUA1- und GLUA3-Glutamatrezeptoren. Die Bindung an die oben genannten Rezeptoren vermittelt die Wirkungen der Endocannabinoide: analgetisch, krampflösend, immunsuppressiv, entzündungshemmend, antiallergisch, sedierend, normotimisch, orexigen, antiemetisch, Senkung des Augeninnendrucks, Bronchodilatation, neuroprotektiv, antitumorös, antioxidativ, tachykardisch und trockener Mund. Der Abbau von Anandamid und 2-AG erfolgt durch die Wiederaufnahme der Endocannabinoide durch die Zelle und ihre Hydrolyse durch Enzyme: Anandamid - Hydrolase von Fettsäureamiden, 2-AG - Monoacylglycerol-Lipase. 2-AG kann auch durch Cyclooxygenase-2 oxidiert werden, um biologisch aktive Glycerinester von Prostaglandinen zu bilden.
Eine Hyperaktivierung des Endocannabinoidsystems könnte ein Bindeglied zwischen Fettleibigkeit und damit verbundenen Krankheiten sein. Eine Überaktivierung des ECS findet sich sowohl im Hypothalamus als auch in peripheren Geweben, einschließlich der Leber und des Fettgewebes. Im zentralen Nervensystem haben Endocannabinoide die Funktion eines retrograden Neuromodulators, der die Freisetzung exzitatorischer und inhibitorischer Neurotransmitter über präsynaptische CB1-Rezeptoren hemmt. Auf diese Weise modulieren sie die neuronale Aktivität, auch in den Teilen des Gehirns, die für die Regulierung des Energiehaushalts verantwortlich sind: der Hypothalamus, der Hirnstamm, das kortiko-limbische System - der Nucleus accumbens (NAc) und das ventrale tegmentale Areal (VTA).
Es hat sich gezeigt, dass die orexigene oder anorexigene Wirkung von Endocannabinoiden von den Eigenschaften des Neurons abhängt, auf dem sich die präsynaptischen CB1-Rezeptoren befinden. Die orexigene Wirkung von CB1-Rezeptor-Agonisten auf den Körper als Ganzes deutet jedoch auf eine überwiegende Hemmung glutamaterger Synapsen hin. Endocannabinoide informieren über sofortige Veränderungen im Energiehaushalt, da sie "auf Abruf" synthetisiert werden. Ihre Konzentration in den Gehirnstrukturen steigt während des Fastens an und sinkt, wenn das Bedürfnis nach Nahrung befriedigt ist. Die direkte Injektion von AEA und 2-AG in den Hypothalamus oder die NAc von Ratten erhöht den Konsum von Nahrung und Saccharose durch einen CB1R-abhängigen Mechanismus. Außerdem reguliert das Cannabinoidsystem den Appetit über den Lektinweg im Hypothalamus. Leptin reduziert die Nahrungsaufnahme, indem es die Freisetzung von appetitmindernden Neuropeptiden erhöht und die Freisetzung von Faktoren unterdrückt, die das Hungergefühl anregen. Ein Rückgang des Leptinspiegels geht mit einem Anstieg des Endocannabinoidspiegels im Hypothalamus einher. Leptin unterdrückt die Synthese von Endocannabinoiden, reduziert das intrazelluläre Kalzium und unterdrückt die CB-1-abhängige Aktivierung von Neuronen, die das Melanin-konzentrierende Hormon im lateralen Hypothalamus exprimieren. Die Wirkung von Leptin zeigt sich jedoch nur, wenn das ECS aktiviert ist; andernfalls (wenn das CB1-Rezeptor-Gen ausgeschaltet ist) verringert Leptin bei Mäusen nicht den Appetit.
Es besteht ein Antagonismus zwischen Leptin und Glukokortikoiden in Bezug auf die Regulierung der Endocannabinoid-Synthese im paraventrikulären Nukleus (PVN). Glucocorticoide lösen über den Membranrezeptor eine durch Endocannabinoide vermittelte rasche Hemmung der synaptischen Erregung im PVN aus, wodurch die Sekretion hypothalamischer Hormone rasch reduziert wird. Leptin blockiert die Synthese von Endocannabinoiden, die durch Glucocorticoide ausgelöst wird. ECS und Ghrelin regulieren gemeinsam den Energiehaushalt. Die Wirkung von Ghrelin erfordert das Auftreten von AMPK im PVN, das durch die Aktivierung von CB1-Rezeptoren verursacht wird. AEA stimuliert die Ghrelin-Synthese und -Sekretion im Magen von Ratten. Bei Menschen mit normalem Gewicht ist das Essen zum Vergnügen mit erhöhten Ghrelin- und 2-AG-Spiegeln verbunden.
Cannabinoide verstärken das Gefühl der Freude am Essen, indem sie die Freisetzung von Dopamin in der NAc erhöhen. Es ist wahrscheinlich, dass die Aktivierung dopaminerger Neuronen des VTA durch die Wirkung von Endocannabinoiden auf CB1-Rezeptoren an glutamatergen Terminals vermittelt wird, die GABAerge Neuronen hemmen, die vom NAc zum VTA exprimiert werden, und dadurch dopaminerge Neuronen im VTA enthemmt werden. Geschmacksempfindungen werden im parabrachialen Nukleus (PBN) und im Nucleus tractus solitarii (NTS) verarbeitet, wo sie mit Signalen aus dem Magen-Darm-Trakt integriert werden. Die verarbeiteten Informationen bestimmen die Menge der aufgenommenen Nahrung und die Intervalle zwischen den Mahlzeiten. Durch die Stimulierung von CB1-Rezeptoren im PBN steigern Endocannabinoide den Konsum von schmackhaften Nahrungsmitteln.
Die Steigerung des Nahrungsmittelkonsums wird durch die Erhöhung der Endocannabinoid-Konzentration, die Aktivierung der CB1-Rezeptoren an den Axonendigungen des olfaktorischen Kortex und die Hemmung der Granularzellen im Riechkolben erreicht, was die Empfindlichkeit gegenüber angenehmen Gerüchen erhöht. Endocannabinoidrezeptoren kolokalisieren mit Süßstoffrezeptoren auf den Zungenpapillen und verstärken den Genuss von süßen Speisen. Es gibt keine Hinweise darauf, dass die Wirkung von Endocannabinoiden auf Geschmack und Geruch eine Rolle bei der Entstehung von Fettleibigkeit spielt. Eine Hochregulierung von CB1-Rezeptoren wird auch bei der Adipositas-Pathogenese beobachtet. Interessanterweise sind Mäuse, bei denen der CB1-Rezeptor ausgeschaltet wurde, resistent gegen alimentäre Adipositas. Sie haben eine erhöhte Aktivität des sympathischen Nervensystems, eine gesteigerte Lipidoxidation und Thermogenese sowie erhöhte Konzentrationen von Endocannabinoiden in Plasma und Speichel. Es hat sich gezeigt, dass die Plasmaspiegel der Endocannabinoide bei Patienten mit Fettleibigkeit und Typ-2-Diabetes erhöht sind und mit dem Grad der Insulinresistenz, dem Body-Mass-Index, dem Taillenumfang und der viszeralen Fettmasse korrelieren. Es wird vorgeschlagen, diese Werte als Marker für die weiße Fettverteilung und die Insulinresistenz zu verwenden, um das Ansprechen auf eine Behandlung vorherzusagen. Die klinische Anwendung liegt jedoch noch in weiter Ferne: Die Methoden zur Isolierung und Messung der Endocannabinoid-Konzentration sind noch nicht standardisiert; Referenzwerte und die Korrelation von Alter, Geschlecht und bestehenden Krankheiten mit ihren Werten sind noch nicht festgelegt.
Die Hyperaktivierung des Cannabinoidsystems spiegelt sich in einer Veränderung des Energiestoffwechsels in verschiedenen Organen wider:
1. Die Aktivierung von CB1-Rezeptoren in isolierten Mäuseadipozyten führt zu einer Stimulation der Fettsäuresynthase und der Lipoproteinlipase sowie zu einer Hemmung der AMPK. Die Expression von Genen der Adipozytendifferenzierung (PPAR) nimmt zu, die mitochondriale Biogenese ist gestört;
2. Die Aktivierung von CB1-Rezeptoren in Hepatozyten führt zu einer Abnahme der AMPK-Phosphorylierung und ihrer Aktivität. Die Expression von Acetyl-CoA-Carboxylase-1 (ACC1) und Fettsäuresynthase (FAS) nimmt zu, die De-novo-Fettsäuresynthese nimmt zu und Lebersteatose entsteht. Es kommt zu einer Hochregulierung der hemmenden Phosphorylierung des Insulinrezeptorsubstrats (IRS) und einer hemmenden Dephosphorylierung der Insulin-aktivierten Proteinkinase B (PKB), gefolgt von der Auslösung von Stress im endoplasmatischen Retikulum. Es hat sich gezeigt, dass der CB2-Rezeptor an der Pathogenese der Lebersteatose beteiligt ist;
3. Die Aktivierung von CB1-Rezeptoren in der Skelettmuskulatur unterdrückt die Glukose- und Fettsäureoxidation und die mitochondriale Biogenese, reduziert den basalen und insulinabhängigen Glukosetransport und verringert die Empfindlichkeit des Gewebes gegenüber Insulin über PI3-Kinase/PKB- und Raf-MEK1/2-ERK1/2-Wege, was zu Insulinresistenz führen kann;
4. Die Aktivierung von CB1R auf Betazellen der Bauchspeicheldrüse rekrutiert fokale Adhäsionskinasen (FAK). Ihre Wirkung bewirkt den Wiederaufbau des Zytoskeletts; es kommt zur Exozytose von Vesikeln mit Insulin, löst die Apoptose von Betazellen aus und fördert die Infiltration der Inselzellen durch Makrophagen und Entzündungen, was zu Typ-2-Diabetes führt.
Behandlung von Stoffwechselstörungen und Fettleibigkeit durch Verringerung des Tonus des Cannabinoidsystems.
Um die Aktivität des ECS bei fettleibigen Patienten zu verringern, werden ECS-Antagonisten und Änderungen der Lebensweise vorgeschlagen:
1. Nicht-selektive CB1-Rezeptorblocker;
2. Selektive Blocker der peripheren CB1-Rezeptoren ("Verbindung 2p", "Verbindung 10q");
3. Allosterische Antagonisten von CB1-Rezeptoren (Hämopressin, Pregnenolon, ORG27569 und PSNCBAM-1)
4. Neutrale Agonisten (AM4113, AM6545, JD5037, TM38837, NESS06SM);
5. CB2-Rezeptor-Agonisten (JWH-133, JWH-015);
6. Nicht-selektive Agonisten von CB1- und CB2-Rezeptoren (URB447);
7. Modulatoren anderer Rezeptoren (TRPV1, GPR55);
8. Inhibitoren von Enzymen, die an der Synthese von Endocannabinoiden beteiligt sind;
9. Eine Ernährung mit einem hohen Anteil an Omega-3- und Omega-6-Fettsäuren.
Der erste CB1R-Blocker, der in klinischen Studien zur Behandlung von Fettleibigkeit zugelassen wurde, war Rimonabant (SR141716A). In Europa wurde es seit 2006 unter dem Namen Acomplia verkauft. Es wird häufig als CB1R-Antagonist bezeichnet, ist aber eigentlich ein inverser Agonist. Daten aus multinationalen klinischen Studien mit Rimonabant bei fettleibigen Patienten (Rimonabant in Obesity, RIO), nämlich RIO-Lipids, RIO-Europe, RIONorth America und RIO-Diabetes, weisen auf die Wirksamkeit von Rimonabant bei der Gewichtsabnahme und der Verringerung kardiovaskulärer Risikofaktoren hin. Letzteres ist auf die Normalisierung der Adiponektin-, HDL-, Triglyzerid- und HbA1c-Werte bei Diabetikern zurückzuführen.
Die Langzeitbehandlung mit Rimonabant stellte die Insulinempfindlichkeit der Zellen wieder her, normalisierte die Größe der Fettzellen und ihre Verteilung im Körper, verhinderte die Ablagerung von viszeralem Fett und verringerte die Menge an subkutanem Fett, reduzierte das Körpergewicht unabhängig von der Abnahme der Nahrungsaufnahme. Die Mechanismen der beobachteten Wirkungen sind noch nicht klar. Einer davon könnte eine Zunahme der Adiponectin-Genexpression im viszeralen Fett und der Adiponectin-Konzentration im Plasma während der Behandlung mit Rimonabant sein. Die Aktivität der Adiponektin-1- und -2-Rezeptoren in der Leber ist erhöht. Die hepatoprotektive Wirkung von Rimonabant zeigt sich auch in einer Steigerung der Fettoxidation in der Leber und einem Rückgang der Entzündung, was die Fettansammlung in der Leber reduziert.
Die Blockade der CB1-Rezeptoren, die in den Betazellen der Pankreasinseln exprimiert werden, stimulierte deren Proliferation und vergrößerte die Zellen, verringerte die Entzündungsreaktion und führte zu einer Normalisierung des Glukosespiegels und einer Wiederherstellung der Insulinempfindlichkeit. Die pharmakologische Blockade von CB1 ist nur bei Hyperaktivität des ECS und Hypersekretion von Insulin wirksam. Die Blockade von CB1-Rezeptoren in weißen Adipozyten in vitro stimuliert die mitochondriale Biogenese durch eine erhöhte Expression von endothelialer NOS, reduziert die Fettsäuresynthese und die Triglyceridakkumulation und induziert eine Transdifferenzierung von weißem zu braunem Fett, die durch eine erhöhte Expression von Uncoupling Protein-1 (UCP-1), Alpha-Koaktivator PPAR-gamma (PGC-1) und AMPK-Aktivität gekennzeichnet ist.
Die Blockade von CB1-Rezeptoren in braunen Adipozyten verstärkt die Störung der Gewebeatmung. In vivo hat sich jedoch gezeigt, dass das ECS die Lipogenese und Lipolyse im weißen Fettgewebe auf der Ebene des sympathischen Nervensystems und nicht auf der Ebene des Gewebes reguliert. Die hypophagische Wirkung von Rimonabant, die innerhalb einer Stunde erreicht wird, hängt von der Aktivität des sympathischen Nervensystems ab und verschwindet, wenn Betablocker verabreicht werden. Gleichzeitig verschwinden auch die neurologischen und psychiatrischen Nebenwirkungen wie Angst und Beklemmung. Acomplia wurde 2008 in Europa vom Markt genommen, weil es mit Selbstmordgedanken, Depressionen und Krampfanfällen in Verbindung gebracht wurde und im Vereinigten Königreich fünf Todesfälle verursachte. Klinische Studien mit anderen CB1-Rezeptor-Antagonisten (Taranabant, Surinabant, Ibipinabant) wurden in den Jahren 2008-2012 in Phase 2-3 abgebrochen.
Der Schwerpunkt der Forschung hat sich auf periphere CB1R-Blocker, allosterische Inhibitoren, neutrale Agonisten, Inhibitoren der Endocannabinoid-Synthese, Stimulatoren ihres Abbaus, Modulatoren anderer Rezeptoren und diätetische Einschränkungen verlagert. Keines der möglichen Medikamente wurde bisher am Menschen getestet, obwohl alle eine gewisse Wirksamkeit in Tiermodellen für Fettleibigkeit gezeigt haben. Eine fettreiche Diät erhöht den Anandamid-Gehalt in der Leber von Mäusen, während eine ähnliche Diät mit einem hohen Gehalt an Omega-3-Fettsäuren (in Fischöl enthalten) den Gehalt an 2-AG im Gehirn von Ferkeln verringert. Bei Ratten, die große Mengen an Linolsäure verzehren (die "westliche Ernährung"), ist der Gehalt an 2-AG und Anandamid im Dünndarm erhöht. In klinischen Studien führte jedoch die gleiche Kalorienmenge bei fettarmer und fettreicher Ernährung nicht zu einer Veränderung der Plasmakonzentrationen von Endocannabinoiden. Eine mit mehrfach ungesättigten Fettsäuren angereicherte Ernährung führte bei fettleibigen Patienten nicht zu einer Gewichtsabnahme, verbesserte aber das Lipidprofil bei Patienten mit Hypercholesterinämie.
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