Synthese von Carfentanil
"Carfentanil ist zum Beispiel etwa 4000 Mal so stark wie Heroin und hat einen extrem günstigen therapeutischen Index [...]. Daher könnten zwei Chemiker in einer einfachen Woche 1 (ein) Kilogramm Carfentanil herstellen, was vier Tonnen reinem Heroin entsprechen würde.
Zu einer Mischung aus 102 Teilen Phenethylpiperidon-4, 47 Teilen Anilin und 370 Teilen Essigsäure wird tropfenweise eine Lösung von 36 Teilen KCN in 100 Teilen Wasser bei einer Temperatur zwischen 35 und 45 °C (exothermische Reaktion) zugegeben. Nach Abschluss der Zugabe wird das Kühlbad entfernt und das Ganze 20 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird in 650 Teile Ammoniumhydroxid gegossen, und 500 Teile zerstoßenes Eis werden hinzugefügt. Das Gemisch wird mit Chloroform extrahiert. Der organische Extrakt wurde über Kaliumcarbonat getrocknet, filtriert und eingedampft. Das Resudat (Feststoff) wurde in Diisopropylether (DIPE) verrieben. Nach Aufbewahrung bei RT erhält man 4-Anilino-4-cyano-1-(2-phenylethyl)-piperidin (I); mp 120-121°C.
Zu 4500 Teilen konz. H2SO4 werden portionsweise 710 Teile von (I) zugegeben, wobei die Temperatur unter 25 C gehalten wird. Das Reaktionsgemisch wird auf eine Mischung aus 10.000 Teilen zerstoßenem Eis und 3600 Teilen Ammoniumhydroxid gegossen. Das Produkt wird mit Chloroform extrahiert, der Extrakt getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wird in 140 Teilen DIPE gerührt, abgekühlt, das Produkt abfiltriert und getrocknet. Man erhält 4-(Phenylamino)-1-(2-phenylethyl)-4-piperidincarboxamid (II), mp 182,5°C
Eine Mischung aus 105 Teilen (II), 53,7 Teilen KOH und 275 Teilen Ethylenglykol wird gerührt und 20 Stunden lang unter Rückfluss gehalten. Nach dem Abkühlen wird die RM auf 1000 Teile Wasser gegossen und das Ganze filtriert. Das Filtrat wird mit HCl-Lösung stark angesäuert, bis der gebildete Niederschlag in Lösung geht. Dann wird die Lösung mit einer konz. NaOH-Lösung stark alkalisiert und heiß filtriert, wobei das Natriumsalz aus dem Filtrat kristallisiert. Das Natriumsalz kristallisiert aus dem Filtrat aus, wird abfiltriert und in Wasser umkristallisiert und ergibt 4-(Phenylamino)-1-(2-phenylethyl)-4-piperidincarbonsäure, Natriumsalz (III), mp >300°C (dec)
Eine Lösung von 62,3 Teilen (III) in 340 Teilen HMPA (Hexamethylphosphorsäuretriamid, kann durch DMSO ersetzt werden) wird gerührt und auf 100°C erhitzt. Nach Abkühlung auf 10°C werden tropfenweise 28,4 Teile Iodmethan zugegeben (leicht exothermische Reaktion). Nach Abschluss der Reaktion wird 24 Stunden lang bei RT weitergerührt. Dann wird das Reaktionsgemisch in Wasser (800 Teile) gegossen und das Produkt mit Toluol extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, getrocknet, filtriert und eingedampft. Der ölige Rückstand erstarrt bei der Verreibung in DIPA und ergibt 4-(Phenylamino)- 1-(2-phenethyl)-4-piperidincarboxylat (IV), mp 94,9 C.
Ein Gemisch aus 33,8 Teilen (IV) und 100 Teilen Propionsäureanhydrid wird gerührt und 6,5 Stunden lang unter Rückfluss gehalten. Das Reaktionsgemisch wird über Nacht unter Rühren auf RT abgekühlt und auf Eiswasser gegossen. Das Produkt wird mit Toluol extrahiert, der Extrakt mit Wasser gewaschen, getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wird in das Citratsalz in IPA und Diethylether überführt. Das ölige Salz wird in einer Mischung aus IPA und Ether trituriert, das feste Produkt abfiltriert und zweimal zuerst aus IPA, dann aus Aceton umkristallisiert, im Vakuum bei 100 C getrocknet, was Carfentanilcitrat ergibt, mp 151-154°C. Für das Oxalat-Salz gilt ED50 = 0,0006 mg/kg i/v, was bedeutet, dass man für 100 kg Körper nur 0,06 mg benötigt.
Zu Ihrer Information: Die Synthese von 3-Methylfentanyl (ED50=0,00058 mg/kg i.v.) ist nachzulesen in J. Med. Chem. vol 17, No. 10, p. 1047 (1974).
Eine Lösung von 60,5 g (0,929 mol) Kaliumcyanid in 181 mL Wasser wurde langsam zu einer gerührten Lösung von 127 g (0,625 mol) 1-(beta-Phenethyl)-4-piperidon und 87,1 g (0,935 mol) Anilin in 635 mL Eisessig bei 25°-30°C hinzugefügt. Nach insgesamt 45 Stunden Rühren bei Raumtemperatur wurde das Reaktionsgemisch in eine Mischung aus 900 g Eis und 1610 mL konzentriertem Ammoniumhydroxid gegossen und zwei Stunden lang gerührt, wobei ein brauner Feststoff ausfiel. Der Feststoff wurde filtriert und mit Wasser gewaschen. Die Umkristallisation aus Isopropanol ergab insgesamt 125 g (66 % Ausbeute) des Produkts, 1-(beta-Phenethyl)-4-((N-phenylamino)-4-piperidincarbonitril, als hellbraune Kristalle, m.p. 119°-120°C.
Ameisensäure (600 mL) wurde zu 600 mL Essigsäureanhydrid in einer solchen Menge zugegeben, dass die Temperatur der Mischung 42°C nicht überstieg. Zu dieser Lösung wurden 119 g (0,39 Mol) 1-(beta-Phenethyl)-4-(N-phenylamino)-4-piperidin-carbonitril bei 5-10°C unter Rühren zugegeben. Nach dem Stehenlassen bei Raumtemperatur über Nacht wurde das Reaktionsgemisch in Eiswasser gegossen und mit verdünnter Natriumhydroxidlösung auf pH 7,4 alkalisch gemacht, wobei ein hellbrauner Feststoff ausfiel. Der Feststoff wurde filtriert und mit Wasser gewaschen. Die Umkristallisation aus Methanol ergab 100,4 g (77,3 % Ausbeute) des Produkts 1-(beta-Phenethyl)-4-(N-formyl-N-phenylamino)-piperidincarbonitril als weiße Kristalle, m.p. 136-138°C.
Zu einer Suspension von 100 g (0,30 Mol) 1-(beta-Phenethyl)-4-(N-formyl-N-phenylamino)-piperidincarbonitril m 1,0 L wasserfreiem Methanol wurde langsam eine Lösung von 670 g (18,4 Mol) Chlorwasserstoff in 2,0 L wasserfreiem Methanol bei 3-10°C zugegeben. Die so entstandene gelbe Lösung wurde zwei Stunden lang unter Rückfluss gehalten, dann ließ man das Methanol abdestillieren, bis in den folgenden drei Stunden 1,7 l aufgefangen wurden. Während dieser Zeit fiel ein weißer Feststoff aus. Das Reaktionsgemisch wurde abgekühlt und filtriert, wobei 79 g (64,2 % Ausbeute) des Produkts, 1-(beta-Phenethyl)-4-(N-phenylamino)-4-piperidinimidat-dihydrochlorid, als weißer Feststoff, m.p. 196-198°C (dec), erhalten wurden.
Eine Suspension von 79 g (0,19 Mol) 1-(beta-Phenethyl)-4-(N-phenylamino)-piperidinimidat-dihydrochlorid in 675 ml Wasser wurde mit verdünnter Natriumhydroxidlösung auf pH 9 alkalisch gemacht. Der Feststoff wurde filtriert und mit Wasser gewaschen. Der Feststoff wurde im Vakuumexsikkator getrocknet, um 61,5 g (98,8 % Ausbeute) des Produkts, 1-(beta-Phenethyl)-4-(phenylamino)-piperidincarboxamid, als weißen Feststoff zu erhalten, m.p. 181-183°.
Eine Lösung von 28,4 g (0,088 mol) 1-(beta-Phenethyl)-4-(N-phenylamino)-4-piperidincarboxamid und 17 g Kaliumhydroxid in 114 mL Ethylenglykol wurde 3 Stunden lang unter Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde in 228 mL Eiswasser gegossen und mit konzentrierter Salzsäure auf pH 6-6,5 angesäuert, wobei ein hellbrauner Feststoff ausfiel. Der Feststoff wurde filtriert und mit kaltem Wasser gewaschen. Der Feststoff wurde in Benzol suspendiert, und das Wasser wurde durch azeotrope Destillation entfernt. Die Mischung wurde abgekühlt und filtriert, wobei 28 g (98,3 % Ausbeute) des Produkts, 1-(beta-Phenethyl)-(N-phenylamino)-piperidincarbonsäure, als weißer Feststoff, m.p. 254-255°C (dec), erhalten wurden.
Konzentrierte Schwefelsäure (12 mL) wurde langsam zu einer gerührten Suspension von 25,6 g (0,079 mol) 1-(beta-Phenethyl)-4-(N-phenylamino)-4-piperidincarbonsäure in 95 mL wasserfreiem Methanol gegeben. Die resultierende Lösung wurde insgesamt 73 Stunden lang refluxiert. Das Reaktionsgemisch wurde abgekühlt und in 1 l Eiswasser gegossen, worauf ein gummiartiger brauner Feststoff ausfiel. Die Mischung wurde mit verdünnter Natriumhydroxidlösung auf pH 7,4 basisch gemacht und mit Methylenchlorid extrahiert. Die Extrakte wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft, um 21 g des Rohprodukts zu erhalten, das aus N-Hexan umkristallisiert wurde, um 19,0 g (71,1 % Ausbeute) des gewünschten Produkts, Methyl-1-(beta-phenethyl)-4-(N-phenylamino)-4-piperidincarboxylat, als weiße Kristalle zu erhalten, m.p. 92-93°C.
Ein Gemisch aus 10,0 g (0,03 mol) 1-(beta-Phenethyl)-(N-phenylamino)-piperidincarboxylat und 100 g (0,77 mol) Propionsäureanhydrid wurde 6 Stunden lang auf Rückfluss erhitzt. Der größte Teil des Propionsäureanhydrids wurde dann durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde in etwa 100 ml Eiswasser aufgeschlämmt und mit Ammoniumhydroxid auf pH 8 alkalisch gemacht. Die Mischung wurde mit Chloroform extrahiert und die Extrakte über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand, der etwa 12 g wog, wurde in 50 mL Isopropanol gelöst und mit einer Lösung von 3,8 g (0,03 mol) Oxalsäure, gelöst in 50 mL Isopropanol, behandelt. Das Produkt wurde über Nacht bei Raumtemperatur auskristallisiert. Nach Filtration und Trocknung erhielt man 12,2 g (85 % Ausbeute) Carfentaniloxalat oder 1-(beta-Phenethyl)-(N- propionyl-N-phenylamino)-4-piperidincarboxylatmethylester, m.p. 183-185°C.
