Klinische Verwendung von Cannabis

[Brain]

Cannabis enthält etwa 500 Moleküle in 18 chemischen Klassen, darunter etwa 100 aus Pflanzen gewonnene Cannabisverbindungen (Phytocannabinoide), Terpene und Flavonoide. Die am besten charakterisierten Phytocannabinoide sind Δ9-Tetrahydrocannabinol (THC) und Cannabidiol (CBD).

Das wichtigste Cannabinoid ist Delta-9-Tetrahydrocannabinol (Δ9-THC), das weithin für seine psychoaktiven Wirkungen bekannt ist. Cannabispflanzen mit einem hohen Δ9-THC-Gehalt werden als Marihuana bezeichnet, während Cannabispflanzen mit einem hohen Gehalt an Cannabidiol (CBD) und wenig oder gar keinem Δ9-THC-Gehalt als Hanf bezeichnet werden. CBD hat weniger starke psychotrope Wirkungen.

Zu den anderen Cannabinoiden gehören ∆9-Tetrahydrocannabinol und andere weniger untersuchte Cannabinoide wie Cannabinol (CBD) und ∆8-Tetrahydrocannabivarin.

Endocannabinoid-System
Das Endocannabinoid-System ist ein weit verbreitetes Lipid-Signalsystem mit einer Vielzahl von Regulierungsfunktionen im Körper.

Das System besteht aus den Cannabinoid-Rezeptoren 1 (CB1) und 2 (CB2) sowie den endogenen Signal-Liganden N-Arachidonyl-Ethanolamid (AEA) und sn-2-Arachidonoyl-Glycerol (2-AG).

CB1-Rezeptor

• Der am häufigsten vorkommende G-Protein-gekoppelte Rezeptor im Gehirn befindet sich hauptsächlich in Axonen und präsynaptischen Nervenendigungen.
• Der Rezeptor ist besonders häufig im Neokortex, Hippocampus, den Basalganglien, dem Kleinhirn und dem Hirnstamm zu finden.
• Auch an einigen Stellen außerhalb des ZNS vorhanden

CB2-Rezeptor

• Sie sind hauptsächlich in der Peripherie zu finden, wo sie Zytokine und die Zellmigration beeinflussen.
• Im ZNS ist die Expression von CB2-Rezeptoren mit Entzündungen verbunden und hauptsächlich in Mikroglia lokalisiert.

Die Aktivierung von CB1-Rezeptoren in der präsynaptischen Nervenendigung führt zu:

• Aktivierung von Kaliumkanälen und Schließung von spannungsabhängigen Kalziumkanälen.
• Hyperpolarisierung des präsynaptischen Terminals (bekannt als depolarisationsinduzierte Unterdrückung der Hemmung (DSI))
• Die Hyperpolarisation hemmt direkt die Freisetzung von hemmenden und erregenden Neurotransmittern wie Glutamat, Acetylcholin und Dopamin.
• Indirekte Unterdrückung anderer Neurotransmitter, einschließlich Serotonin, N-Methyl-D-Aspartat (NMDA), Opiate und γ-Aminobuttersäure (GABA).
• Die Hemmung der Überaktivierung der oben genannten Neurotransmitter bietet somit einen neuroprotektiven Schutz vor Exzitotoxizität.

Gegenwärtig wurde beobachtet, dass Endocannabinoide direkt und indirekt mehrere wichtige physiologische Prozesse regulieren:
Appetit und Verdauung.

• Energiestoffwechsel
• Thermogenese
• Immunfunktion und Entzündungen
• Herz-Kreislauf-Funktion.
• Neuronale Entwicklung
• Synaptische Plastizität, Lernen und Gedächtnis
• Schmerz und Nozizeption
• Bewegung und psychomotorisches Verhalten
• Schlaf-Wach-Zyklen
• Regulierung von Stress und Emotionen

Klinische Pharmakologie der Cannabinoide
Ein Großteil der Informationen über die klinische Pharmakologie von Cannabinoiden wurde anhand des exogenen Cannabinoids Δ9-THC und seiner Auswirkungen beim Freizeitkonsum von Cannabis gewonnen.

Pharmakodynamik
Zu den untersuchten Cannabinoiden gehört in erster Linie Δ9-THC, aber es gibt auch einige Untersuchungen zu CBD, Cannabinol (CBN), Cannabigerol (CBG) und Tetrahydrocannabivarin (THCV):

Δ9-THC.

• Δ9-THC ähnelt Anandamid in seiner CB1-Affinität und ist ein partieller Agonist an CB1-Rezeptoren, wenn auch mit geringerer Wirksamkeit als Anandamid
• Noch geringere Wirksamkeit an CB2-Rezeptoren als an CB1-Rezeptoren
• Als partieller Agonist aktiviert THC je nach Expressionsniveau und Kopplungseffizienz dieser Rezeptoren diese oder blockiert ihre Aktivierung durch andere Cannabinoide.
• Es ist für die psychoaktiven Wirkungen von Marihuana verantwortlich. Die psychoaktiven Eigenschaften werden über den CB1-Rezeptor vermittelt.
• Es hat auch starke antioxidative Eigenschaften, die stärker sind als α-Tocopherol und Ascorbat.
• Es hat auch neuroprotektive Eigenschaften.

CBD.

• Es besitzt keine nachweisbare Psychoaktivität und hat eine geringe Affinität zu CB1- oder CB2-Rezeptoren.
• Obwohl es eine geringe Affinität zu diesen Rezeptoren hat, deuten neuere Erkenntnisse darauf hin, dass es über einen inversen Agonismus am CB2-Rezeptor als CB2-Antagonist wirkt. Der CB2-Antagonismus trägt durch die Hemmung der Migration von Immunzellen zur entzündungshemmenden Wirkung bei.
• Es wird vermutet, dass es eine entzündungshemmende, analgetische, gegen Übelkeit und Brechreiz gerichtete, antipsychotische und anxiolytische Wirkung hat.

11-Hydroxy-▵9-THC: der primäre aktive Metabolit von THC, der zum Teil für die psychoaktiven Wirkungen von THC verantwortlich ist.

CBN: entsteht bei der Oxidationsreaktion von Δ9-THC und weist einige immunsuppressive Eigenschaften auf.

CBG: wirkt teilweise als CB1- und CB2-Rezeptoragonist und wird mit analgetischen und entzündungshemmenden Eigenschaften in Verbindung gebracht.

THCV: wirkt als CB1-Rezeptor-Antagonist und partieller CB2-Rezeptor-Agonist und hat möglicherweise einige krampflösende Eigenschaften.

Cannabichromen - keine psychoaktiven Eigenschaften

Obwohl THC und CBD über CB1- und CB2-Rezeptoren wirken, sind mehrere zusätzliche pharmakologische Wirkungen wahrscheinlich.

Pharmakokinetik
Die pharmakokinetischen Informationen über Cannabinoide beziehen sich jedoch fast ausschließlich auf ihren Hauptbestandteil, Δ9-THC. Es hat eine partielle Agonistenaktivität sowohl an CB1- als auch an CB2-Rezeptoren und wirkt auch an Nicht-CB-Rezeptoren und anderen Zielstrukturen im gesamten Körper.

• Rauchen - Schnellerer Wirkungseintritt (innerhalb von Minuten), höhere Blutspiegel von Cannabinoiden und eine kurze Dauer der pharmakodynamischen Wirkungen.
• Verdampfen - Vergleichbare Plasmakonzentrationen wie beim Rauchen von Cannabis; die Absorption erfolgt jedoch etwas schneller.
• Orale Verabreichung - Langsamerer Wirkungseintritt, niedrigere Spitzenwerte der Cannabinoide im Blut und eine wesentlich längere Dauer der pharmakodynamischen Wirkungen.
• Δ9-THC ist sehr lipophil und wird im Fettgewebe, in der Leber, der Lunge und der Milz verteilt.
• Die Menge an Δ9-THC, die von Cannabisprodukten abgegeben wird, istjedoch nicht einheitlich, und dies ist eine wichtige Variable bei der Bewertung der Pharmakokinetik der Droge.
• Die Halbwertszeit von Δ9-THC beträgt für einen Gelegenheitskonsumenten 1,3 Tage und für einen Vielkonsumenten 5-13 Tage.
• Die Verteilung von Δ9-THC im Körper ist ebenfalls zeitabhängig, beginnt jedoch unmittelbar nach der Absorption.
• Der größte Teil des Cannabinoid-Stoffwechsels findet in der Leber statt, und es werden verschiedene Metaboliten gebildet; dies hängt jedoch von der Qualität des Präparats und der Art der Verabreichung ab. Beispielsweise wird Δ9-THC in der Leber durch mikrosomale Hydroxylierung und Oxidation verstoffwechselt, die durch Enzyme des Cytochrom-P450-Komplexes (CYP) katalysiert werden.

Medizinische Cannabisprodukte
Auf dem Markt befinden sich etwa 150 nicht zugelassene medizinische Cannabisprodukte, die den australischen Standard für medizinisches Cannabis einhalten müssen.

• CBD-dominierte Produkte (≥98 % reines CBD) sind nach Liste 4 [verschreibungspflichtige Medikamente, die Patienten mit Erkrankungen verschrieben werden, die eine medizinische Überwachung erfordern].
• Im Gegensatz dazu sind THC-Produkte kontrollierte Arzneimittel der Liste 8 [d. h. für die Verschreibung ist eine Genehmigung der Gesundheitsbehörde eines Bundesstaates oder Territoriums erforderlich, da THC als Suchtmittel eingestuft ist].

Viele Produkte enthalten unterschiedliche Verhältnisse von CBD und THC, z. B. 10:1, 20:1 oder 50:1.

Einige Produkte enthalten CBD oder THC allein als hoch gereinigten pharmazeutischen Wirkstoff (API) - in Form von Formulierungen, die oft als Isolate bezeichnet werden. Diese Formulierungen enthalten keine anderen Cannabinoide, Terpene oder Flavonoide.

Andere Produkte enthalten CBD und/oder THC mit dem gesamten Spektrum der Cannabispflanzenbestandteile, einschließlich anderer Phytocannabinoide (z. B. Cannabichromen, Cannabigerol, ∆9-Tetrahydrocannabinolsäure oder Cannabidiolinsäure) sowie Terpene und Flavonoide, die alle therapeutische Wirkungen haben können. Um genau festzustellen, was das medizinische Cannabisprodukt enthält, kann beim Hersteller ein Analysenzertifikat angefordert werden. Die therapeutische Tagesdosis von CBD liegt in der Regel zwischen 50 mg und 1500 mg und ist damit höher als die von THC, die zwischen 5 mg und 20 mg liegt.

Die einzigen von der australischen TGA zugelassenen Arzneimittel auf Cannabisbasis sind Nabiximols (Sativex) und CBD (Epidyolex).

Nabiximols (Sativex).

• Dieser speziell formulierte Extrakt wird als Mund-Schleimhaut-Spray verabreicht und erreicht eine mittlere Spitzenplasmakonzentration innerhalb von 2 bis 4 Stunden.
• 80 mg Extrakte (Nabiximols) in Pfefferminzöl aus Cannabis sativa L., folium cum flore (Cannabisblatt und -blüte), entsprechend 27 mg Delta-9-Tetrahydrocannabinol (THC) und 25 mg Cannabidiol (CBD) und geringeren Mengen anderer Cannabinoide (56 mg Cannabinoide insgesamt).
• Es ist für die Behandlung von Spastizität im Zusammenhang mit Multipler Sklerose angezeigt.

Epidyolex.

• Oral über eine Spritze.
• Indiziert zur Behandlung hartnäckiger Epilepsien im Kindesalter
• Epidyolex enthält 100 mg CBD/ml Sesamöl und ist frei von THC.
• Epidyolex wurde kürzlich in das Pharmaceutical Benefits Scheme (PBS) aufgenommen, und die australische Regierung bezuschusst die Kosten.

Zu den anderen Cannabisarzneimitteln, die von Aufsichtsbehörden außerhalb Australiens zugelassen wurden, aber nicht in Australien registriert sind, gehören:

Dronabinol (Marinol).

• Ein THC-Isomer, das in Form eines ölbasierten Präparats angeboten wird, das dann als Kapsel oder Flüssigkeit verabreicht werden kann. Der Name "Dronabinol" wird für reines, synthetisch gewonnenes Delta-9-Tetrahydrocannabinol verwendet und nicht für das extrahierte Delta-9-Tetrahydrocannabinol in Sativex.
• Von der FDA zur Behandlung von Anorexie bei AIDS-Patienten und zur Behandlung von durch Chemotherapie verursachter Übelkeit und Erbrechen zugelassen, wenn Standardbehandlungen gegen Übelkeit versagt haben.

Nabilon.

• Synthetisches Cannabinoid-Analogon zur oralen Verabreichung, das die maximale Plasmakonzentration innerhalb von 1 bis 4 Stunden erreicht.
• Synthetisch hergestellt und in den USA von der FDA für die Behandlung von durch Chemotherapie verursachter Übelkeit und Erbrechen zugelassen.

Cannabiskonsum bei psychischen Erkrankungen

Ängstliche Störungen

Die Interaktion mit dem CB1-Rezeptor hat eine modulierende Wirkung auf:

• GABAerge und glutamaterge Übertragung
• Hypothalamus-Hypophysen-Nebennieren-Achse (HPA)
• Aktivierung des Immunsystems
• Neuroplastizität.
• Anxiolytische (und antidepressive) Wirkungen können auch durch die serotonergen Wirkungen von CBD über die Aktivierung von 5-HT1A-Rezeptoren und den CB1-Rezeptor-Agonismus von THC vermittelt werden.
• Eine Modulation limbischer und paralimbischer Hirnareale wird ebenfalls vermutet.
• CBD kann die psychoaktiven Wirkungen von THC teilweise hemmen, was zu einer Anxiolyse führt.
• Studien zeigen keinen kausalen Zusammenhang zwischen Angstzuständen und Cannabiskonsum
• Eine kleine Studie zeigte Vorteile bei sozialer Angststörung.
• Bei sozialen Ängsten führte die Vorbehandlung mit CBD zu einer signifikanten Verringerung der Ängstlichkeit, der kognitiven Beeinträchtigung und des Unbehagens bei der Sprechleistung der Gruppe mit sozialen Ängsten und zu einer signifikanten Verringerung der Hyperaktivität beim antizipatorischen Sprechen im Vergleich zur Placebogruppe.

PTSD

Es gibt hohe Konzentrationen von Endocannabinoidrezeptoren im präfrontalen Kortex, in der Amygdala, im PAG und im Hippocampus, die eine Rolle beim Erwerb und bei der Löschung von Ängsten spielen.

In einer kleinen retrospektiven Studie mit 80 Patienten, in der die PTBS-Symptome analysiert wurden, wurde eine Verringerung der CAPS-Symptomwerte (Clinician-Administered Posttraumatic Scale for DSM-IV) um mehr als 75 % festgestellt, wenn Patienten mit PTBS Cannabis konsumierten, im Vergleich zu Patienten, die kein Cannabis konsumierten. Weitere Studien sind im Gange.

Nabilon war wirksam bei der Verringerung von Albträumen bei PTBS, aber nach dem Absetzen kam es zu einem Wiederauftreten.

• Dosis bei PTSD: 5 mg 1 Stunde vor dem Schlafengehen und titriert bis zu 4,0 mg.
• Die Verträglichkeit ist uneinheitlich.
• Längerfristige Sicherheit wurde nicht nachgewiesen.
• Vorsicht bei Patienten mit Psychose oder BPAD.

Depressionen

• Mögliche antidepressive Wirkungen werden durch die Modulation des Endocannabinoid-Systems und des 5-HT1A-Rezeptors vermittelt.
• Die Ergebnisse der Anwendung von Cannabinoiden bei Depressionen sind gemischt.
• In einer Studie mit Krebspatienten, die Nabiximol einnahmen, zeigte sich eine signifikante Verringerung der Stimmung bei denjenigen, die die höchste Dosis (11-16 Sprühstöße pro Tag) verwendeten, im Vergleich zum Placebo.
• Da ein kausaler Zusammenhang zwischen Cannabis und Depressionen besteht, sollten höhere THC-Dosen bei Menschen mit schweren depressiven Störungen oder schlechter Stimmung vermieden werden.
• Trotz des potenziellen Schadens zeigte eine Querschnittserhebung unter medizinischen Cannabiskonsumenten (1429 Konsumenten), dass etwa 50 % Cannabis zur Behandlung von Depressionen und 58 % zur Behandlung von Angstzuständen mit wahrgenommener Wirksamkeit und als Ersatz für pharmazeutische Verordnungen verwenden.

Schlaflosigkeit

• Es wurde nur eine RCT bei chronischer Schlaflosigkeit durchgeführt. Die Studie zeigte, dass eine zweiwöchige nächtliche sublinguale Verabreichung eines Cannabinoidextrakts (ZTL-101) gut vertragen wurde und die Schlaflosigkeitssymptome und die Schlafqualität bei Personen mit chronischen Schlaflosigkeitssymptomen verbesserte.
• Cannabinoide zeigen sekundäre positive Auswirkungen auf den Schlaf bei Patienten mit Schmerzen, Angstzuständen und PTBS, aber die Beweise sind schwach.

Psychose und Schizophrenie

• THC, der psychoaktive Bestandteil und CB1-Rezeptor-Agonist, wird stark mit Psychosen in Verbindung gebracht, und die Daten deuten auf einen kausalen Zusammenhang hin.
• Daten aus 11 Zentren in Europa und Brasilien, an denen Patienten mit einer Psychose in der ersten Episode teilnahmen, zeigten, dass der tägliche Cannabiskonsum mit einer erhöhten Wahrscheinlichkeit für eine psychotische Störung verbunden war, verglichen mit Nie-Konsumenten, wobei die Wahrscheinlichkeit für den täglichen Konsum von hochpotenten THC-Cannabissorten fast fünfmal höher war.
• THC erhöht die extrazellulären Dopamin- und Glutamatkonzentrationen und verringert die GABA-Konzentrationen im präfrontalen Kortex, wobei ein Anstieg des striatalen Glutamats mit einer akuten Cannabis-induzierten Psychose in Verbindung gebracht wird.
• Cannabidiol (CBD) hingegen aktiviert den CB1-Rezeptor nicht stark, was dazu beiträgt, dass seine negativen psychomimetischen Wirkungen minimal sind.
• CBD verstärkt indirekt die endogene Anandamid-Signalgebung, indem es den intrazellulären Abbau von Anandamid hemmt, der durch das Enzym Fettsäureamidhydrolase (FAAH) katalysiert wird, was zu den antipsychotischen Wirkungen beiträgt.
• Zu den alternativen Mechanismen zur FAAH-Hemmung, die zu antipsychotischen Wirkungen beitragen, gehören Interaktionen mit Serotonin-5-HT1A-Rezeptoren , GPR55-Rezeptoren und Transient-Receptor-Potential-Vanilloid-1-Rezeptoren.
• CBD hat sich bei positiven psychotischen Symptomen und behandlungsresistenter Schizophrenie in Dosen von 600-1500 mg/Tag als nützlich erwiesen. In Studien wurde CBD als Zusatztherapie verschrieben und mit Antipsychotika verglichen. CBD wurde in den Studien gut vertragen. Darüber hinaus wurde eine Erhöhung des Anandamidspiegels durch CBD mit einer klinischen Verbesserung in Verbindung gebracht.
• Eine kürzlich durchgeführte RCT mit einer Einzeldosis ergab, dass 600 mg CBD vorübergehend die abweichende Hirnaktivität in den Bereichen des Parahippocampus, des Striatums und des Mittelhirns normalisierte, die mit einem erhöhten Psychoserisiko in Verbindung gebracht wird, was ein potenzielles Schutzmittel für junge Patienten mit klinischem Hochrisiko für Psychosen darstellt.
• In einer laufenden klinischen Studie im Vereinigten Königreich wird die Wirksamkeit von 600 mg CBD pro Tag zur Verringerung der Psychosesymptome bei jungen Menschen mit klinischem Hochrisiko für eine Psychose untersucht.

Bipolare Störung

• Cannabiskonsum kann das Risiko einer Manie und einer bipolaren Störung erhöhen, obwohl die Beweise nicht so eindeutig sind wie bei Psychosen.
• Die Fallberichte über die Verwendung von CBD sind uneinheitlich.
• Es wird vermutet, dass CB2-Rezeptor-Agonisten eine Rolle bei der Stabilisierung der Stimmung spielen.
• DHD
• Eine qualitative Analyse von Online-Forumsdiskussionen über Cannabiskonsum und ADHS ergab, dass ein Viertel der Befragten Cannabis als therapeutisch bei ADHS ansieht.
• Erwachsene mit ADHS stellen möglicherweise eine Untergruppe von Personen dar, die nach dem Konsum von Cannabinoiden eine Verringerung der Symptome und keine kognitiven Beeinträchtigungen erfahren, wie eine RCT-Pilotstudie zeigte, bei der Nabiximol (Cannabinoid/Terpen-Kombination) als oromukosales Spray bei 30 Erwachsenen mit ADHS über sechs Wochen angewendet wurde .