Einführung
Diese Übersicht behandelt die Synthesewege und die Pharmakologie der synthetischen Cannabinoidverbindungen. Synthetische Cannabinoide sind eine Klasse neuer psychoaktiver Substanzen, die als Agonisten an Cannabinoidrezeptoren wirken. Diese Klasse von Verbindungen ist strukturell vielfältig und verändert sich rasch, wobei in den letzten zehn Jahren mehrere Generationen von Molekülen entwickelt wurden. Die strukturelle Vielfalt der synthetischen Cannabinoide wird durch die Breite des chemischen Raums unterstützt, der für die Ausbeutung durch illegale Chemiker zur Verfügung steht, und durch das Bestreben, dem gesetzlichen Druck einen Schritt voraus zu sein, begünstigt.
Was sind synthetische Cannabinoide?
Cannabis enthält eine große Anzahl von Verbindungen, die als "Cannabinoide" bezeichnet werden. Diese werden von der Pflanze selbst produziert, und die wichtigste ist Tetrahydrocannabinol oder THC. Dies ist die Hauptverbindung in Cannabis, die für die Wirkung der Droge verantwortlich ist. Die Cannabinoide in Cannabis zielen auf die Cannabinoidrezeptoren ab, die es in zwei Varianten gibt: CB1- und CB2-Rezeptoren. CB1-Rezeptoren befinden sich hauptsächlich im Gehirn, und die Interaktion der Cannabinoide mit diesen Rezeptoren ist für die psychologischen Wirkungen verantwortlich. DieCB2-Rezeptoren befinden sich hauptsächlich im Immunsystem und sind zum Teil für die entzündungshemmenden und potenziellen medizinischen Wirkungen von Cannabis verantwortlich (obwohl diese in einigen Fällen auch auf die Interaktion mit den CB1-Rezeptoren zurückzuführen sind).
Warum haben wir überhaupt Rezeptoren, die von den Chemikalien in Cannabis aktiviert werden können? Die Cannabinoidrezeptoren werden in der Regel durch die so genannten endogenen Cannabinoide" aktiviert, d. h. durch Cannabinoidchemikalien, die wir in unserem Körper produzieren. Eines davon ist Anandamid, ein Neurotransmitter, der eine Reihe von Funktionen hat, unter anderem bei Schmerzen, Appetit und Gedächtnis. Die Erforschung der Rolle der endogenen Cannabinoide dauert noch an - sie wurden erst nach der Erforschung der Wirkungen von THC im Körper entdeckt, weshalb die Klasse der Chemikalien und die Rezeptoren nach Cannabis benannt sind.
Synthetische Cannabinoide sind eine Klasse von Verbindungen, die ursprünglich synthetisiert wurden, um die Cannabinoidrezeptoren und den potenziellen medizinischen Nutzen von Cannabis weiter zu untersuchen. Keine von ihnen kommt natürlich in Cannabis vor - sie sind alle das Produkt einer Laborsynthese. Die Arbeiten an ihnen begannen in den 1970er Jahren, und zunächst waren sie strukturell dem THC ähnlich. Seitdem wurde jedoch eine Vielzahl von Verbindungen synthetisiert, deren Struktur sich deutlich von der des THC unterscheidet. Was sie alle gemeinsam haben, ist ihre Interaktion mit Cannabinoidrezeptoren.
Die Art und Weise, in der die synthetischen Cannabinoide gruppiert werden können, ist unterschiedlich. In einigen Studien werden sie in drei sehr weit gefasste Kategorien eingeteilt: klassische Cannabinoide, die strukturell dem THC ähneln; Aminoalkylindole, die größte Gruppe, die in weitere Unterkategorien aufgeteilt werden kann; und nicht-klassische Cannabinoide, zu denen Verbindungen wie Cyclohexylphenole gehören. Andere Klassifizierungssysteme verwenden sieben oder mehr Gruppen, die strukturell spezifischer sind. Das Problem mit der großen Anzahl neuer und unterschiedlicher synthetischer Cannabinoide, die sowohl für die Forschung als auch für den illegalen Gebrauch hergestellt werden, besteht darin, dass sie sich in einigen Fällen der Kategorisierung in einigen dieser Systeme entziehen, was einige Forscher dazu veranlasst hat, vorzuschlagen, dass sie stattdessen nach ihrer biologischen Aktivität kategorisiert werden sollten.
Hinsichtlich ihrer Wirkungsweise gibt es marginale Unterschiede zwischen natürlichen Cannabinoiden wie THC und synthetischen Cannabinoiden. Sie wirken zwar auf dieselben Cannabinoidrezeptoren, aber THC ist nur ein partieller Agonist, während synthetische Cannabinoide vollständige Agonisten sind. Für diejenigen, die mit diesen Begriffen nicht vertraut sind, bedarf es einer kurzen Erläuterung. Ein Agonist ist ein Molekül, das an einen Rezeptor bindet und ihn aktiviert; ein Teilagonist löst jedoch nicht die maximale Reaktion aus, während ein Vollagonist dies kann. Die Tatsache, dass synthetische Cannabinoide vollständige Agonisten sind, bedeutet, dass ihre Potenz im Vergleich zu THC höher ist; aus Tierversuchen geht hervor, dass ihre Potenz das Zwei- bis Hundertfache von THC betragen kann.
Die erste Isolierung von synthetischen Cannabinoiden aus "Spice" wurde 2008 gemeldet, aber Berichte über ihre Verwendung in "Legal Highs" gingen dem voraus. Da Cannabis in vielen Ländern als illegale Droge eingestuft ist, könnten diese synthetischen Cannabinoide für viele potenzielle Cannabisraucher ein attraktiver Ersatz sein. Diesynthetischen Cannabinoide selbst sind fest, werden aber in Lösungsmitteln aufgelöst und dann auf getrocknete Kräuter gesprüht, die dann geraucht werden können.
Synthetische Cannabinoide sind eine Klasse von Verbindungen, die ursprünglich synthetisiert wurden, um die Cannabinoidrezeptoren und den potenziellen medizinischen Nutzen von Cannabis weiter zu untersuchen. Keine von ihnen kommt natürlich in Cannabis vor - sie sind alle das Produkt einer Laborsynthese. Die Arbeiten an ihnen begannen in den 1970er Jahren, und zunächst waren sie strukturell dem THC ähnlich. Seitdem wurde jedoch eine Vielzahl von Verbindungen synthetisiert, deren Struktur sich deutlich von der des THC unterscheidet. Was sie alle gemeinsam haben, ist ihre Interaktion mit Cannabinoidrezeptoren.
Die Art und Weise, in der die synthetischen Cannabinoide gruppiert werden können, ist unterschiedlich. In einigen Studien werden sie in drei sehr weit gefasste Kategorien eingeteilt: klassische Cannabinoide, die strukturell dem THC ähneln; Aminoalkylindole, die größte Gruppe, die in weitere Unterkategorien aufgeteilt werden kann; und nicht-klassische Cannabinoide, zu denen Verbindungen wie Cyclohexylphenole gehören. Andere Klassifizierungssysteme verwenden sieben oder mehr Gruppen, die strukturell spezifischer sind. Das Problem mit der großen Anzahl neuer und unterschiedlicher synthetischer Cannabinoide, die sowohl für die Forschung als auch für den illegalen Gebrauch hergestellt werden, besteht darin, dass sie sich in einigen Fällen der Kategorisierung in einigen dieser Systeme entziehen, was einige Forscher dazu veranlasst hat, vorzuschlagen, dass sie stattdessen nach ihrer biologischen Aktivität kategorisiert werden sollten.
Hinsichtlich ihrer Wirkungsweise gibt es marginale Unterschiede zwischen natürlichen Cannabinoiden wie THC und synthetischen Cannabinoiden. Sie wirken zwar auf dieselben Cannabinoidrezeptoren, aber THC ist nur ein partieller Agonist, während synthetische Cannabinoide vollständige Agonisten sind. Für diejenigen, die mit diesen Begriffen nicht vertraut sind, bedarf es einer kurzen Erläuterung. Ein Agonist ist ein Molekül, das an einen Rezeptor bindet und ihn aktiviert; ein Teilagonist löst jedoch nicht die maximale Reaktion aus, während ein Vollagonist dies kann. Die Tatsache, dass synthetische Cannabinoide vollständige Agonisten sind, bedeutet, dass ihre Potenz im Vergleich zu THC höher ist; aus Tierversuchen geht hervor, dass ihre Potenz das Zwei- bis Hundertfache von THC betragen kann.
Die erste Isolierung von synthetischen Cannabinoiden aus "Spice" wurde 2008 gemeldet, aber Berichte über ihre Verwendung in "Legal Highs" gingen dem voraus. Da Cannabis in vielen Ländern als illegale Droge eingestuft ist, könnten diese synthetischen Cannabinoide für viele potenzielle Cannabisraucher ein attraktiver Ersatz sein. Diesynthetischen Cannabinoide selbst sind fest, werden aber in Lösungsmitteln aufgelöst und dann auf getrocknete Kräuter gesprüht, die dann geraucht werden können.
Synthesewege
Die meisten synthetischen Cannabinoide werden nach dem allgemeinen Prinzip synthetisiert: Kern + verknüpfte Kultur mit Linker + Schwanz. Das am einfachsten zu verstehende Beispiel ist die Synthese von JWH-018: Indol + 1-Benzoylchlorid + 1-Brompentyl. Nachstehend finden Sie das Syntheseschema mit den Gruppen, die durch Farben unterschieden werden.
Relativ einfache Synthesewege ermöglichen die Herstellung alternativer synthetischer Cannabinoide mit einer gewissen Affinität für CB1-Rezeptoren (CB1R).
Allgemeine Strukturinformationen zu synthetischen Cannabinoiden am Beispiel von JWH-018, wobei die gestrichelten Linien verbundene Bindungen darstellen.
In einem separaten Teil dieses Alkylindolgerüsts wurden Verbindungen mit Methoxy-, Alkyl- und Halogensubstitutionen um den Naphthylring herum getestet. Diese Analoga förderten die Beobachtung zutage, dass Zusätze an sterisch behinderten Positionen des Rings nicht toleriert wurden, während Gruppen, die an frei zugänglichen Positionen hinzugefügt wurden, toleriert wurden und manchmal sogar die Aktivität verbesserten. Mehrere aromatische Stapelwechselwirkungen wurden auch in silico zwischen hochaffinen CB1R-Liganden und den Transmembrandomänen 3-6 des CB1R beobachtet, einer Region, die reich an Tyrosin-, Phenylalanin- und Tryptophanresten ist. Darüber hinaus handelte es sich bei mehreren Verbindungen, die in diesen Docking-Studien verwendet wurden, um Analoga der JWH-Reihe, denen spezifisch der Carbonylsauerstoff fehlte und die dennoch die CB1R-Aktivität beibehielten, was einen zentralen Grundsatz der Drei-Punkte-Theorie widerlegt und die Interpretation der π-Stapelung unterstützt. Diese π-Stacking-Theorie der CB1R-Agonistenbindung, die zur Erklärung der Affinität von Naphthoylindol-SCBs ausreichte, konnte jedoch die nachfolgenden Generationen von SCBs nicht erklären. Dazu gehören die Carboxamide, bei denen die Naphthoylgruppe durch ein nicht-aromatisches Derivat von Valin ersetzt wurde. In der Folge wurden zahlreiche SAR-Studien durchgeführt, um die Auswirkungen dieser breiteren Gerüstveränderungen auf die CB1R-Affinität zu bestimmen, einschließlich der Substitution des Indolkerns durch das eng verwandte Indazol, der Veränderung der Valinamid-Seitenkette, der Umwandlung eines terminalen Carboxamids in einen Methylester und der Fluorierung des terminalen Endes der N-Alkylkette. Zur Unterstützung dieser diversitätstoleranten SAR gibt es bis heute Hunderte von bekannten SCB-Verbindungen, die aus beschlagnahmten Produkten identifiziert wurden, wobei Dutzende von neuartigen strukturellen Veränderungen aufgeklärt wurden, die die CB1R-Aktivität nicht beeinträchtigen, aber gleichzeitig schwieriger zu erkennen sind. Infolge dieser Expansion ist eine einfache strukturelle Verallgemeinerung der SAR für alle bekannten SCBs ebenfalls sehr viel schwieriger geworden. Dennoch können die allgemeinen SCB-Strukturen auf der Grundlage der prototypischen Naphthoylindol-SCBs in vier Bereiche unterteilt werden: einen Kern, einen Kopf, einen Linker und einen Schwanz.
Die Mehrzahl der sichergestellten SCB in illegalen Produkten enthält nach wie vor Indol- oder Indazolkerne, während die üblichen Kopfgruppen aus großen Aryl-, hydrophoben Gruppen oder Valin-Derivaten bestehen. Diese beiden Bereiche sind meist durch Acyl-, Amid- oder Esterbindungen miteinander verbunden. Bei den meisten Schwanzgruppen handelt es sich um Alkylketten, insbesondere Pentylvarianten und ihre endständig fluorierten Analoga, aber auch Cyclohexylmethyl- und Benzylschwanzgruppen sind erwähnenswert. In Anbetracht der Anzahl der Variationen, die innerhalb jeder Region für diese bekannten SCBs beobachtet wurden, sind zehn- bis hunderttausend verschiedene kombinatorische SCB-Moleküle denkbar, selbst wenn man Einschränkungen wie die einfache Synthese, die Kosten der Vorläufer und die Inkompatibilität der verschiedenen Einheiten zwischen den vier Regionen berücksichtigt. Es bleibt also ein großer chemischer Spielraum für SCBs, der für die geheime Produktion genutzt werden könnte.
Aufgrund der beeindruckenden Bandbreite an Molekülen, die eine agonistische Aktivität am CB1R besitzen, stehen mehrere synthetische Wege zur Verfügung, um SCBs auf einfache und kostengünstige Weise herzustellen. Viele der wichtigsten Wege stammen aus der Arbeit der Gruppe von John Huffman bei der Untersuchung der CB1R-SAR für Naphthoyl-Indol- und -Pyrrol-haltige Verbindungen. Da C3 die primäre Stelle der elektrophilen Substitution am Indolkern ist, konnten Naphthoylindole leicht durch Friedel-Crafts-Acylierung und anschließende N-Alkylierung hergestellt werden. Im Gegensatz dazu erfolgt die Acylierung des Pyrrolkerns sowohl an C2 als auch an C3: Um eine C3-Selektivität zu erreichen, sind die Hinzufügung einer N-Sulfonyl-Leitgruppe sowie Lösungsmittel- und Temperaturänderungen erforderlich. Sowohl die synthetische Komplexität als auch die geringere CB1R-Aktivität der Pyrrol-SCBs rechtfertigten eine Priorisierung des Naphthoylindolgerüsts für die künftige Herstellung von Verbindungen. Im Laufe der Jahre wurden auf diesem klassischen Weg mehrere Variationen zur Herstellung von 3-Azylindol-SCBs durchgeführt, wie z. B. die N-Alkylierung vor der 3-Acylierung und eine mikrowellenunterstützte Eintopfsynthese. Da viele der SCB der neueren Generation Amid- und Esterbindungen zwischen den Kern- und Kopfgruppen enthalten, sind für die Synthese dieser Verbindungen etwas andere Ansätze erforderlich. Eine der einfachsten Methoden zur Herstellung dieser SCBs ist die N-Alkylierung von 1H-Indol. Die Reaktivität der C3-Position des Indols ermöglicht die Zugabe von Trifluoressigsäureanhydrid zu dem N-alkylierten Rohprodukt. Die entstandenen 1-Alkyl-3-trifluoracetylindole werden anschließend zur Carbonsäure hydrolysiert. Diese Säure kann dann in ein Säurechlorid umgewandelt oder mit Standard-Kupplungsreagenzien aktiviert werden; bei der Reaktion mit einem Amin oder Alkohol entstehen die entsprechenden amid- bzw. estergebundenen Indol-SCBs. Im Gegensatz dazu erfordern amid- und estergebundene Indazolanaloga, denen es an C3-Reaktivität mangelt, die Verwendung einer geschützten Indazol-3-carbonsäure, häufig als Methylester. Nach der N-Alkylierung kann die Säure entschützt werden, was die Kopplung von Aminen und Alkoholen wie zuvor ermöglicht. Diese Diskrepanz erklärt auch den relativen Mangel an Acylindazol-SCBs, die identifiziert wurden, da die Friedel-Crafts-Acylierung eines Indazols im Allgemeinen nicht an C3 stattfindet, was zusätzliche Modifikationen erfordert und die Synthese zusätzlich komplex macht.
Beispiele
Als Beispiele für verschiedene synthetische Cannabinoide, die nach den oben genannten Verfahren synthetisiert werden, können Verbindungen wie JWH-073, JWH-018, AM-2201 und JWH-200 angeführt werden. Wenndie Substituenten am Indolring (Schwänze) in dieser Reihe verändert wurden, ändert sich ihre Affinität für CB1R 12,9 ± 3,4 für JWH-073, 9,00 ± 5,00 nM für JWH-018, 1,0 nM für AM-2201 (mit zunehmender Potenz).
In der Reihe ADBICA, PB-22, JWH-018, JWH-250 und UR-144 werden die angehängten Gruppen ersetzt (die Naphthylgruppe von JWH-018 durch andere), wodurch sich auch ihre CB1R-Affinität ändert 0,69 nM für ADBICA, 5,1 nM für PB-22, 9,00 ± 5,00 nM für JWH-018, 11,00 nM für JWH-250, 150 nM für UR-144 (mit Verringerung der Potenz).
DieSynthese verschiedener Verbindungen erfolgt unter ähnlichen Bedingungen mit veränderten Reagenzien und Beladungen, was den Chemikern ein breites Spektrum an Möglichkeiten eröffnet.
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