Einführung
Dezocin, das unter dem Markennamen Dalgan verkauft wird, ist ein atypisches Opioid-Analgetikum, das zur Behandlung von Schmerzen eingesetzt wird. Es wird durch intravenöse Infusion und intramuskuläre Injektion verabreicht. Dezocin ist ein Opioidrezeptor-Modulator, der als partieller Agonist der μ- und κ-Opioidrezeptoren wirkt. Es hat ein ähnliches Wirkungsprofil wie verwandte Opioide, die am μ-Opioidrezeptor wirken, einschließlich Analgesie und Euphorie. Im Gegensatz zu anderen Opioiden, die am κ-Opioidrezeptor wirken, ruft Dezocin jedoch bei keiner therapeutisch verwendeten Dosis Nebenwirkungen wie Dysphorie oder Halluzinationen hervor.
Dezocin gehört zur Gruppe der Benzomorphan-Opioide. Es ist verwandt mit anderen Benzomorphan-Opioiden, wie z. B. Pentazocin. Dezocin ist unter den Opioiden ungewöhnlich, da es eines der wenigen primären Amine ist, von denen bekannt ist, dass sie als Opioid aktiv sind (zusammen mit Bisnortilidin, einem aktiven Metaboliten von Tilidin).
Dezocin [(-)-13β-Amino-5,6,7,8,9,10,11,12-octahydro-5α-methyl-5,11-methanobenzocyclodecen-31-ol, Hydrobromid] ist ein blassweißes kristallines Pulver. Es hat keinen erkennbaren Geruch. Das Salz ist in 20 mg/ml löslich, und eine 2%ige Lösung hat einen pH-Wert von 4,6.
Die Synthese von Dezocin beginnt mit der Kondensation von 1-Methyl-7-methoxy-2-tetralon mit 1,5-Dibrompentan unter Verwendung von NaH oder Kalium-tert-Butoxid. Dabei erhält man 1-(5-Brompentyl)-1-methyl-7-methoxy-2-tetralon, das anschließend mit NaH zu 5-Methyl-3-methoxy-5,6,7,8,9,10,11,12-octahydro-5,11-methanobenzocyclodecen-13-on cyclisiert wird. Das Produkt wird dann mit Hydroxylaminhydrochlorid behandelt, um ein Oxim zu erhalten. Durch eine Reduktionsreaktion in Wasserstoffgas entsteht ein Isomerengemisch, aus dem das Endprodukt kristallisiert und mit HBr gespalten wird.
Dezocin gehört zur Gruppe der Benzomorphan-Opioide. Es ist verwandt mit anderen Benzomorphan-Opioiden, wie z. B. Pentazocin. Dezocin ist unter den Opioiden ungewöhnlich, da es eines der wenigen primären Amine ist, von denen bekannt ist, dass sie als Opioid aktiv sind (zusammen mit Bisnortilidin, einem aktiven Metaboliten von Tilidin).
Dezocin [(-)-13β-Amino-5,6,7,8,9,10,11,12-octahydro-5α-methyl-5,11-methanobenzocyclodecen-31-ol, Hydrobromid] ist ein blassweißes kristallines Pulver. Es hat keinen erkennbaren Geruch. Das Salz ist in 20 mg/ml löslich, und eine 2%ige Lösung hat einen pH-Wert von 4,6.
Die Synthese von Dezocin beginnt mit der Kondensation von 1-Methyl-7-methoxy-2-tetralon mit 1,5-Dibrompentan unter Verwendung von NaH oder Kalium-tert-Butoxid. Dabei erhält man 1-(5-Brompentyl)-1-methyl-7-methoxy-2-tetralon, das anschließend mit NaH zu 5-Methyl-3-methoxy-5,6,7,8,9,10,11,12-octahydro-5,11-methanobenzocyclodecen-13-on cyclisiert wird. Das Produkt wird dann mit Hydroxylaminhydrochlorid behandelt, um ein Oxim zu erhalten. Durch eine Reduktionsreaktion in Wasserstoffgas entsteht ein Isomerengemisch, aus dem das Endprodukt kristallisiert und mit HBr gespalten wird.
Ausrüstung und Glasgeräte.
- 10-L-Rundbodenkolben (RBF) oder Batch-Reaktor;
- 2 L und 200 mL RBF;
- Magnetrührer oder Aufsatzrührer;
- Thermometer in Laborqualität (0 °C bis 100 °C);
- 2 L Scheidetrichter;
- ~50 L Stickstoff-Gasballon (1 bar);
- Vakuum-Destillationsapparat;
- Rotovap-Maschine (groß);
- Vakuumquelle;
- Glasstab und Spatel;
- Retortenständer und Klammer zur Befestigung der Apparatur;
- Laborwaage (0,1 - 1000 g ist geeignet);
- 2 L x2; 1 L x2; 500 mL x2; 100 mL x3 Bechergläser;
- Buchner-Kolben und Trichter, 2 L;
- Rückflusskühler;
- 200 mL Parr-Apparat oder 500 mL RBF;
- Wasserstoffgas (H2)-Quelle;
- TLC-Kit (optional);
- Wasserbad.
Reagenzien.
- 238 g (2,14 mol) tert-BuOK;
- 366 g (1,91 mol) 7-Methoxy-1-methyl-2-tetralon (1);
- 2,8 L tert-Butylalkohol (tert-BuOH);
- 1,330 kg (5,76 mol) 1,5-Dibrompentan;
- 1,0 g Natriumjodid (NaI);
- ~ 1,5 L Destilliertes Wasser (H2O);
- ~300 mL Benzol;
- 750 mL Dimethylformamid (DMF);
- 12,6 g, 0,299 mol Natriumhydrid (NaH) 57%ige Dispersion in Mineralöl;
- ~500 mL Diethylether (Et2O);
- 14 g, 0,2 mol Hydroxylaminhydrochlorid (NH2OH*HCl);
- 16,5 g, 0,2 mol Natriumacetat (AcONa);
- 450 mL Methanol (MeOH);
- ~ 500 g Magnesiumsulfat (MgSO4);
- 3 Teelöffel (14,8 mL) Ni/Raney;
- 100 ml Ethanol (EtOH);
- 50 mL Ammoniumhydroxid (NH4OH) wässrige konzentrierte Lösung;
- 60 mL Bromwasserstoffsäure 48% (HBr);
- ~ 200 mL Salzsäure (HCl) konz;
- ~ 50 g Aktivkohle;
- ~200 mL Hexan.
Siedepunkt: 392,6 °C bei 760 mm Hg;
Schmelzpunkt: 269-270 °C;
Molekulargewicht: 245,36 g/mol;
Dichte: 1,082 g/ml;
CAS-Nummer: 53648-55-8.
Verfahren
1-(5-Brompentyl)-7-methoxy-1-methyl-2-tetralon (2)
Eine Lösung von 238 g (2,14 mol) tert-BuOH und 366 g (1,91 mol) 7-Methoxy-1-methyl-2-tetralon (1) in 1,3 l tert-BuOH wurde unter N2 45 min lang gerührt. Diese Lösung wurde über 30 min zu einer gerührten Lösung von 1,330 kg (5,76 mol) 1,5-Dibrompentan und 1,0 g NaI in 1,5 l tert-BuOH unter N2 in einem 10 l Rundkolben oder Batch-Reaktor gegeben. Das Gemisch wurde 2 h gerührt, auf 1,5 l konzentriert, mit H2O verdünnt und die organische Schicht abgetrennt. Die wässrige Schicht wurde mit C6H6 extrahiert, und die vereinigten organischen Anteile wurden mit verdünnter Säure und anschließend mit H2O gewaschen, getrocknet (MgSO4), konzentriert und destilliert, um 443 g 1-(5-Brompentyl)-7-methoxy-1-methyl-2-tetralon zu erhalten, das bei 160-195 °C (0,7 mm Hg) gemessen wurde.
Eine Lösung von 238 g (2,14 mol) tert-BuOH und 366 g (1,91 mol) 7-Methoxy-1-methyl-2-tetralon (1) in 1,3 l tert-BuOH wurde unter N2 45 min lang gerührt. Diese Lösung wurde über 30 min zu einer gerührten Lösung von 1,330 kg (5,76 mol) 1,5-Dibrompentan und 1,0 g NaI in 1,5 l tert-BuOH unter N2 in einem 10 l Rundkolben oder Batch-Reaktor gegeben. Das Gemisch wurde 2 h gerührt, auf 1,5 l konzentriert, mit H2O verdünnt und die organische Schicht abgetrennt. Die wässrige Schicht wurde mit C6H6 extrahiert, und die vereinigten organischen Anteile wurden mit verdünnter Säure und anschließend mit H2O gewaschen, getrocknet (MgSO4), konzentriert und destilliert, um 443 g 1-(5-Brompentyl)-7-methoxy-1-methyl-2-tetralon zu erhalten, das bei 160-195 °C (0,7 mm Hg) gemessen wurde.
5,6,7,8,9,10,11,12-octahydro-3-methoxy-5-methyl-5,11-methanobenzocyclodecen-13-one (3)
In einem typischen Verfahren wurde eine Lösung von 92 g (0,271 mol) 1-(5-Brompentyl)-7-methoxy-1-methyl-2-tetralon (2) in 250 ml DMF langsam zu einem gerührten Gemisch aus NaH (12,6 g, 0,299 mol einer 57%igen Dispersion in Mineralöl), das frei von Mineralöl gewaschen wurde, und 500 mL DMF in 2L RBF mit Rückflusskühler zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde bei 85 °C für 3 h erwärmt. Die Verdünnung der Mischung mit H2O, gefolgt von der Extraktion mit Et2O, Trocknung mit MgSO4 und Destillation ergab 45,6 g (65%) 5,6,7,8,9,10,11,12-Octahydro-3-methoxy-5-methyl-5,11-methanobenzocyclodecen-13-on, b.p. 150-175 °С (0,5 mm Hg). Das Destillat erstarrt. Ein Teil wurde aus n-Hexan umkristallisiert und hatte einen m.p. von 68-76 °C.5,6,7,8,9,10,11,12-Octahydro-3-methoxy-5-methyl-5,11-methanobenzocyclodecen-13-on oxim (4)
Eine Lösung von NH2OH wurde durch Mischen von NH2OH*HCl (14 g, 0,2 mol) und AcONa (16,5 g, 0,2 mol) in 450 mL MeOH hergestellt. Nach 1 h wurde die Mischung filtriert und das Filtrat mit 10 g (0,04 mol) 5,6,7,8,9,10,11,12-Octahydro-3-methoxy-5-methyl-5,11-methanobenzocyclodecen-13-on (3) behandelt. Nach 5 h Rückfluss in 2 L RBF mit Rückflusskühler wurde die Lösung auf 200 mL konzentriert, und nach Abkühlen und Filtrieren wurden 8,0 g Oxim (4), m.p. 174-176 °C, erhalten.
Eine Lösung von NH2OH wurde durch Mischen von NH2OH*HCl (14 g, 0,2 mol) und AcONa (16,5 g, 0,2 mol) in 450 mL MeOH hergestellt. Nach 1 h wurde die Mischung filtriert und das Filtrat mit 10 g (0,04 mol) 5,6,7,8,9,10,11,12-Octahydro-3-methoxy-5-methyl-5,11-methanobenzocyclodecen-13-on (3) behandelt. Nach 5 h Rückfluss in 2 L RBF mit Rückflusskühler wurde die Lösung auf 200 mL konzentriert, und nach Abkühlen und Filtrieren wurden 8,0 g Oxim (4), m.p. 174-176 °C, erhalten.
5,6,7,8,9,10,11,12-Octahydro-3-methoxy-5a-methyl-5,1-methanobenzocyclodecen-13b-amin HCI (5)
Reduktionsverfahren. In einer typischen Reduktion wurde eine Mischung aus 18,5 g 5,6,7,8,9,10,11,12-Octahydro-3-methoxy-5-methyl-5,11-methanobenzocyclodecen-13-on Oxim, 3 Teelöffel (14,8 mL) Ni/Raney, 100 ml EtOH und 50 mL konzentriertem NH4OH in einer Parr-Apparatur bei 45 psi (3,1 bar) und 50 °С hydriert. Der Katalysator wurde entfernt und das Fitrat wurde konzentriert und destilliert, um 13,1 g Öl mit einem Durchfluss von 140-143 °С (0,2 mm Hg) zu erhalten. Die GC-MS-Analyse ergab zwei Isomere (95:5). DieUmwandlung in das HCl-Salz ergab nach Umkristallisation aus H2O 9,5 g 5,6,7,8,9,10,11,12-Octahydro-3-methoxy-5a-methyl-5,1-methanobenzocyclodecen-13b-amin HCl (5), m.p. 311-312 °С.
Reduktionsverfahren. In einer typischen Reduktion wurde eine Mischung aus 18,5 g 5,6,7,8,9,10,11,12-Octahydro-3-methoxy-5-methyl-5,11-methanobenzocyclodecen-13-on Oxim, 3 Teelöffel (14,8 mL) Ni/Raney, 100 ml EtOH und 50 mL konzentriertem NH4OH in einer Parr-Apparatur bei 45 psi (3,1 bar) und 50 °С hydriert. Der Katalysator wurde entfernt und das Fitrat wurde konzentriert und destilliert, um 13,1 g Öl mit einem Durchfluss von 140-143 °С (0,2 mm Hg) zu erhalten. Die GC-MS-Analyse ergab zwei Isomere (95:5). DieUmwandlung in das HCl-Salz ergab nach Umkristallisation aus H2O 9,5 g 5,6,7,8,9,10,11,12-Octahydro-3-methoxy-5a-methyl-5,1-methanobenzocyclodecen-13b-amin HCl (5), m.p. 311-312 °С.
[Anmerkung von Patton: Sie können die Hydrierung ohne Druck durchführen, indem Sie Wasserstoffgas (H2) in die Lösung einblasen. Außerdem muss man in diesem Fall die doppelte oder mehr Menge des Ni/Re-Katalysators hinzufügen. Bedenken Sie, dass sich die Reaktionszeit um das 4-fache oder mehr verlängert. Überprüfen Sie dieReaktion durch TLC].
Dezocin (6)
Abspaltung der CH3O- Gruppe. In einem typischen Verfahren wurden 3.0 g 5,6,7,8,9,10,11,12-Octahydro-3-methoxy-5a-methyl-5,11-methanobenzo-cyclodecen-13p-amin (5) 30 min in 60 mL 48% HBr unter N2 refluxiert. Die Lösung wurde konzentriert und der Rückstand aus H2O umkristallisiert (mit aktiviertem C behandelt), um das Phenol Dezocin (6) zu erhalten, m.p. 269-270°С.
Abspaltung der CH3O- Gruppe. In einem typischen Verfahren wurden 3.0 g 5,6,7,8,9,10,11,12-Octahydro-3-methoxy-5a-methyl-5,11-methanobenzo-cyclodecen-13p-amin (5) 30 min in 60 mL 48% HBr unter N2 refluxiert. Die Lösung wurde konzentriert und der Rückstand aus H2O umkristallisiert (mit aktiviertem C behandelt), um das Phenol Dezocin (6) zu erhalten, m.p. 269-270°С.
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