Einführung
Im Merck-Index wird Dimenoxadol als "Analgetikum" mit der Bemerkung "Missbrauch führt zu Gewöhnung oder Abhängigkeit" aufgeführt, was ein deutlicher Hinweis darauf ist, dass es sich um eine opiatartige Substanz handelt. Außerdem handelt es sich um eine kontrollierte Substanz nach Liste I. Anders als bei vielen anderen Opiaten wird die Opiatwirkung durch geringfügige strukturelle Veränderungen vollständig aufgehoben. Die Herstellung von Benzylsäure (3) ist recht einfach, erfordert aber ziemlich unangenehme Chemikalien wie Natriummetall. Es gibt sehr einfache Syntheseschritte, für die keine speziellen Glasgeräte oder seltenen Reagenzien benötigt werden. Benzilsäure (3) kann in wenigen Schritten aus handelsüblichem Vitamin B1 hergestellt werden.
2-(Dimethylamino)ethyl-1-ethoxy-1,1-diphenylacetat-Hydrochlorid:
Siedepunkt: 444,5 °C bei 760 mm Hg;
Schmelzpunkt: 170 - 172 °C;
Molekulargewicht: 363,92 g/Mol;
Dichte: N/D;
CAS-Nummer: 2424-75-1.
Ausrüstung und Glasgeräte.
- 2 L, 500 mL und 150 mL Rundbodenkolben;
- 5 mL Erlenmeyerkolben;
- Rückflusskühler;
- Magnetrührer mit Heizung;
- Wasserbad und Eis;
- Retortenständer und Klammer zur Befestigung der Apparatur;
- Vakuumquelle;
- Buchner-Kolben und Trichter [Schott-Filter kann für kleine Mengen verwendet werden];
- Thermometer in Laborqualität (0 °C bis 100 °C);
- 500 mL x2; 100 mL x3; 50 mL x2 Bechergläser;
- Glasstab und Spatel;
- Stehkolben 150 mL;
- Vakuum-Exsikkator;
- Ein Korken, der ein zweimal rechtwinklig gebogenes Rohr trägt;
- Kalziumchlorid-Röhrchen;
- Rotovap-Maschine;
- Laborwaage (0,005-100g ist geeignet).
- 1 L Scheidetrichter;
Reagenzien.
- 0,135 g Thiaminhydrochlorid (Vitamin B1);
- ~ 200 mL Destilliertes Wasser;
- ~515 mL Ethanol (EtOH absolut);
- 0,27 mL 3 M Natriumhydroxid aq Lösung (NaOH);
- 0,75 mL Benzaldehyd;
- 25 mL Konzentrierte Salpetersäure;
- 5 g Kaliumhydroxid (KOH);
- 3 mL Thionylchlorid (SOCl2);
- 23 g Natriummetall (Na);
- ~ 200 mL Diethylether;
- 100 mL Aceton;
- 20 g Kaliumcarbonat (K2CO3);
- 13 g 2-(Dimethylamino)-ethylchlorid;
- ~50 mL 2N Salzsäure aq Lösung (HCl).
Synthese des Vorläufers
Benzoe (1)
0,135 g Thiaminhydrochlorid (Vitamin B1) [EINFACH ZU KAUFEN] in 0,27 mL entionisiertem (oder destilliertem) Wasser in einem konischen 5-mL-Gefäß auflösen. Fügen Sie 1,2 mL Ethanol hinzu und kühlen Sie die resultierende Lösung in einem Eisbad. Langsam 0,27 mL kaltes 3 M Natriumhydroxid tropfenweise über 2-3 Minuten zugeben. Das Fläschchen während der Zugabe leicht schwenken. 0,75 mL Benzaldehyd abmessen und zum Reaktionsgemisch geben. Das Fläschchen mit einem Kühler versehen und bei ~60 °C für 75-80 min rückfließen lassenoder das Reaktionsgefäß verschließen und 48 h oder länger stehen lassen. Das Reaktionsgemisch wird auf Raumtemperatur abgekühlt. Das Benzoin wird durch Abkühlen des Fläschchens im Eisbad ausgefällt. Der Feststoff wird durch Vakuumfiltration gewonnen und mit kaltem Wasser gewaschen. Das Benzoin aus Ethanolumkristallisieren.
Benzil (2)
Man gibt 10 g pulverisiertes Benzoin (1) und 25 mL konzentrierte Salpetersäure in einen 150-mL-Kolben mit Rückflusskühler und erhitzt den Kolben auf einem kochenden Wasserbad. Am besten eignet sich ein Kolben mit geschliffenem Glashals, der direkt an den Kühler angeschlossen wird. Ist ein solcher nicht vorhanden, so ist der Kolben mit einem Korken (nicht mit einem Gummistopfen) am Kühler zu befestigen und während des Erhitzens auf dem Wasserbad fest an den Kühler zu klemmen: Die salpetrigen Dämpfe verfaulen den Korken während des Erhitzens, und wenn nur eine Klemme verwendet wird, kann der Kolben möglicherweise vom Kühler abrutschen oder dieser kann unter seinem eigenen Gewicht zur Seite fallen. Das Erhitzen wird 1,5 Stunden lang fortgesetzt, bis das kristalline Benzoin vollständig durch das ölige Benzyl ersetzt worden ist. Dann gießt man die Mischung in ein Becherglas mit kaltem Wasser, wo das Öl unter kräftigem Rühren zu einem gelben Feststoff kristallisiert. Dieser wird an der Pumpe abfiltriert und gründlich mit Wasser gewaschen, um die vollständige Entfernung der Säure sicherzustellen. Aus Brennspiritus oder rektifiziertem Alkohol umkristallisieren. Benzyl scheidet sich als klare gelbe Kristalle ab, m.p. 95 °C, Ausbeute 9 g.
Man gibt 10 g pulverisiertes Benzoin (1) und 25 mL konzentrierte Salpetersäure in einen 150-mL-Kolben mit Rückflusskühler und erhitzt den Kolben auf einem kochenden Wasserbad. Am besten eignet sich ein Kolben mit geschliffenem Glashals, der direkt an den Kühler angeschlossen wird. Ist ein solcher nicht vorhanden, so ist der Kolben mit einem Korken (nicht mit einem Gummistopfen) am Kühler zu befestigen und während des Erhitzens auf dem Wasserbad fest an den Kühler zu klemmen: Die salpetrigen Dämpfe verfaulen den Korken während des Erhitzens, und wenn nur eine Klemme verwendet wird, kann der Kolben möglicherweise vom Kühler abrutschen oder dieser kann unter seinem eigenen Gewicht zur Seite fallen. Das Erhitzen wird 1,5 Stunden lang fortgesetzt, bis das kristalline Benzoin vollständig durch das ölige Benzyl ersetzt worden ist. Dann gießt man die Mischung in ein Becherglas mit kaltem Wasser, wo das Öl unter kräftigem Rühren zu einem gelben Feststoff kristallisiert. Dieser wird an der Pumpe abfiltriert und gründlich mit Wasser gewaschen, um die vollständige Entfernung der Säure sicherzustellen. Aus Brennspiritus oder rektifiziertem Alkohol umkristallisieren. Benzyl scheidet sich als klare gelbe Kristalle ab, m.p. 95 °C, Ausbeute 9 g.
Dimenoxadolhydrochlorid - Syntheseweg
Benzylsäure (3)
5 g Benzyl (2) werden in 15 mL siedendem Ethanol in einem Erlenmeyerkolben mit Rückflusswasserkondensator gelöst. Dann fügt man eine Lösung von 5 g KOH in 10 mL Wasser hinzu und erhitzt das Gemisch, das sich rasch violett färbt, etwa 15 Minuten lang auf einem siedenden Wasserbad. Man lässt die Lösung abkühlen und rührt sie um, wobei sich das Kaliumbenzilat in feinen Kristallen abscheidet. Man filtriert das Produkt an der Pumpe mit Hilfe eines alkaliresistenten Filterpapiers oder eines Sinterglastrichters. DieKristalle auf dem Filter werden mit einer kleinen Menge Ethanol gewaschen, um die violette Farbe zu entfernen, und dann gründlich abgetropft.
Um die freie Säure zu erhalten, löst man das Kaliumsalz in 50 mL kaltem Wasser, filtriert die Lösung, falls ein kleiner ungelöster Rückstand zurückbleibt, und kocht die klare Lösung unter Zugabe von verdünnter H2SO4 bis zur vollständigen Abtrennung der Säure. Die Lösung abkühlen lassen und die blass-orangefarbenen Kristalle der Benzilsäure (3) abfiltrieren; die Kristalle auf dem Filter mit etwas heißem Wasser waschen, gut abtropfen lassen und anschließend im Exsikkator trocknen. Ausbeute an roher Säure: 4 g. Umkristallisieren aus viel heißem Wasser. Man erhält dieBenzilsäure als farblose Kristalle, m.p. 150 °C.
Die trockene, pulverisierte Benzilsäure (3) (10 g) wird in einen Erlenmeyerkolben mit Korken gegeben, in dem sich ein zweimal rechtwinklig gebogenes Rohr befindet, das in ein Calciumchloridrohr mündet. Man fügt Thionylchlorid (3 mL) hinzu, schüttelt die Mischung und lässt sie über Nacht stehen. Es bilden sich große Kristalle, die nach dem Waschen mit etwas Benzol-Petrol-Gemisch eine Temperatur von 119-120 °C (Zersetzung) ergeben. DieAusbeute beträgt 10
Benzilsäureethylether (5)
23 g Natriummetall wurden in 450 mL absolutem Ethanol gelöst und mit 123 g (0.5 mol) Diphenylchloressigsäure (4) in 2 L RBF auf dem Wasserbad 30 min erhitzt und der Alkohol im Vakuum abdestilliert. Der in Wasser gelöste Rückstand wurde mit Ether geschüttelt, dann angesäuert und erneut mit Ether geschüttelt. Der Ether wurde eingedampft und der Rückstand, etwa 100 g, wurde aus Ethanolumkristallisiert und ergab Benzilsäureethylether, m.p. 110-111 °C (lit. 114 °C).
23 g Natriummetall wurden in 450 mL absolutem Ethanol gelöst und mit 123 g (0.5 mol) Diphenylchloressigsäure (4) in 2 L RBF auf dem Wasserbad 30 min erhitzt und der Alkohol im Vakuum abdestilliert. Der in Wasser gelöste Rückstand wurde mit Ether geschüttelt, dann angesäuert und erneut mit Ether geschüttelt. Der Ether wurde eingedampft und der Rückstand, etwa 100 g, wurde aus Ethanolumkristallisiert und ergab Benzilsäureethylether, m.p. 110-111 °C (lit. 114 °C).
Dimenoxadolhydrochlorid (6)
25 g Benzilsäureethylether (5) wurden in 100 mL Aceton mit 20 g Kaliumcarbonat und 13 g 2-(Dimethylamino)-ethylchlorid in 500 RBF 24 h auf dem Wasserbad gesiedet. Das Aceton wurde abdestilliert und der Rückstand zwischen Ether und Wasser aufgeteilt, die alkalische wässrige Lösung erneut mit Ether geschüttelt und die mit Ether vereinigte Lösung mit 2N HCl extrahiert, bis die Extrakte deutlich sauer waren. Das Wasser wurde im Vakuum eingedampft und der Rückstand aus Ethanolumkristallisiert, um 65 % Dimenoxadolhydrochlorid (6) zu erhalten, m.p. 165-166 °C.
25 g Benzilsäureethylether (5) wurden in 100 mL Aceton mit 20 g Kaliumcarbonat und 13 g 2-(Dimethylamino)-ethylchlorid in 500 RBF 24 h auf dem Wasserbad gesiedet. Das Aceton wurde abdestilliert und der Rückstand zwischen Ether und Wasser aufgeteilt, die alkalische wässrige Lösung erneut mit Ether geschüttelt und die mit Ether vereinigte Lösung mit 2N HCl extrahiert, bis die Extrakte deutlich sauer waren. Das Wasser wurde im Vakuum eingedampft und der Rückstand aus Ethanolumkristallisiert, um 65 % Dimenoxadolhydrochlorid (6) zu erhalten, m.p. 165-166 °C.
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