Neurobiologie der Langzeitabhängigkeit.
Drogensucht ist ein sehr komplexer und lang anhaltender pathologischer Prozess, der im Gehirn stattfindet und durch verschiedene genetische, epigenetische und umweltbedingte Faktoren gesteuert wird. Die wichtigste reproduzierbare Entdeckung bei der Erforschung der Drogenabhängigkeit war die Tatsache, dass der Missbrauch psychoaktiver Substanzen das mesolimbische dopaminerge System aktiviert, das sowohl pharmakologische als auch natürliche Quellen des Belohnungssystems verstärkt. Das mesolimbische System besteht aus folgenden Strukturen: dopaminerge Neuronen (ventraler tegmentaler Bereich), ihre Axone (terminale Regionen der angrenzenden Kerne und der präfrontale Kortex).
Psychostimulanzien, Alkohol, Nikotin, Opiate und THC beeinflussen dieses System, was zu einer Erhöhung der synaptischen Dopaminkonzentration führt. Diese Substanzen verfügen über spezifische Rezeptoren in bestimmten Teilen des Gehirns, so dass ihre Wirkung letztlich in einer Erhöhung des Dopaminspiegels im mesolimbischen System besteht. Es ist bekannt, dass der Hauptmechanismus des Mediatorsystems die rezeptorvermittelte Aktivität ist. Chemische Vermittler sind in diesem Fall gewöhnliche Makromoleküle (häufig Proteine), die zwei Hauptfunktionen erfüllen: Erkennung und Umwandlung (Transduktion). Dementsprechend hat jeder Rezeptor zwei Bereiche: Effektor- und Ligandenbindung, auf letzterem gibt es hydro- und lipophile Stellen, und die Bindung des Liganden trägt zu einer Veränderung der Struktur des Rezeptors bei.
Die häufigsten Arten von Effektormechanismen von Rezeptoren:
1. G-Protein-gekoppelte Rezeptoren (Gs, Gi, Gq, G13);
2. Ionenkanal-Rezeptoren;
3. Katalytische Rezeptoren;
4. Rezeptoren, die die Genexpression regulieren.
Eine der wichtigsten und allgemein bedeutsamen Errungenschaften bei der Erforschung des Missbrauchs psychoaktiver Substanzen war die Identifizierung von Zielrezeptoren für die wichtigsten Drogenarten, die das Ergebnis zahlreicher Arbeiten zur Entwicklung von Methoden zur Bindung von Radioliganden, zur Untersuchung der biochemischen Merkmale von Drogenbindungsstellen, zur Molekularbiologie des Klonens und zur Identifizierung dieser Strukturen ist. Tabelle 1 zeigt die wichtigsten Arten von psychoaktiven Substanzen und ihre Zielrezeptoren.
Psychoaktive Substanzen haben die Fähigkeit, die regulatorischen Eigenschaften von Rezeptoren sowohl zu erhöhen als auch zu verringern (Tabelle 2). Diese Veränderungen, die über genetische Mechanismen erfolgen, stehen im Zusammenhang mit der Entwicklung von Toleranz gegenüber Substanzen und/oder dem Entzugssyndrom. Frühere Forschungsergebnisse unterstützten die Vorstellung, dass die Lokalisierung der direkten zellulären Wirkung psychoaktiver Substanzen ausschließlich homogen ist. Derzeit sind jedoch viele Arten von Wechselwirkungen zwischen psychoaktiven Substanzen und dem Rezeptor bekannt. So glaubte man zum Beispiel, dass Nikotin nur eine einzige Klasse von Bindungszentren besitzt. Heute weiß man bereits, dass es viele oligomere Rezeptoren gibt, die durch Nikotin gebunden und aktiviert werden.
Sowohl die Vielfalt der Rezeptortypen als auch die modalitätsübergreifenden Wechselwirkungen zwischen der psychoaktiven Substanz und dem Rezeptor gewinnen immer mehr an Bedeutung. Früher ging man davon aus, dass der Drogenkonsum Veränderungen in spezifischen Bindungszentren, in den Mechanismen der Inaktivierung oder in den Spiegeln endogener Liganden verursacht. Derzeit drängt uns die Vielfalt der Drogenrezeptoren dazu, herauszufinden, ob es Veränderungen in der Struktur des Rezeptormoleküls oder in der Anzahl dieser Rezeptoren auf der Neuronenoberfläche gibt. Drogenmissbrauch hat auch langfristige Folgen durch die Aktivierung der Genexpression als Folge der Drogenwirkung.
Opioid-Abhängigkeit.
Zur Erklärung der Opioidabhängigkeit sind mehrere Mechanismen vorgeschlagen worden.
Die cAMP-Hypothese. Die Aktivierung der Opioidrezeptoren führt zu einer Verringerung der Adenylatzyklaseaktivität, was wiederum zu einem Rückgang des intrazellulären cAMP-Spiegels führt. Dies wurde von Shrama (zusammen mit anderen Forschern) entdeckt, als sie einen Rückgang des intrazellulären cAMP-Spiegels nach der Zugabe von Morphin zu Neuroblastom-Zellkulturen nachwiesen. Bei fortgesetzter Exposition kehrt der cAMP-Spiegel jedoch auf den Normalwert zurück, und bei Bindung eines Opioidrezeptor-Antagonisten übersteigt die cAMP-Konzentration die Kontrollwerte. Dies zeigte, dass sich Resistenz und Abhängigkeit auf zellulärer Ebene bilden.
Vermutlich tragen Anpassungsprozesse im cAMP-Signalweg zur Entstehung von Resistenz gegen Opioide und zur Abhängigkeit von ihnen bei. Dies wurde als cAMP-Hypothese der Opioidabhängigkeit bezeichnet. Eine chronische Opioidexposition führte zur Induktion der Adenylatzyklase und der Proteinkinase A, doch nach dem Opioidentzug kam es zu einem dramatischen Rückgang der Konzentration dieser Enzyme. Außerdem wurde festgestellt, dass alle drei Arten von Opioidrezeptoren eine Resistenzentwicklung durchlaufen hatten. Es wurde auch festgestellt, dass der Mechanismus der Resistenzentwicklung gegen Kappa-Rezeptor-Agonisten in der Abkopplung des Rezeptors vom G-Protein besteht, die durch die beta-adrenerge Rezeptorkinase vermittelt wird.
Veränderungen der Ionenleitfähigkeit. Die Aktivierung von Opioidrezeptoren kann die Durchlässigkeit von Membranen für Kaliumionen verändern. Die Aktivierung der Proteinkinase C kann die Aktivität von Opioidrezeptoren schwächen und die Ionenleitfähigkeit beeinflussen.
Veränderungen der endogenen Liganden. Chronischer Morphinkonsum führt zu einer Hemmung der Synthese endogener Opioide, was wiederum zu Opioidabhängigkeit und Entzugssyndrom führt. Es hat sich gezeigt, dass Opioid-Agonisten die Expression von Proencephalin-mRNA verringern.
Alkoholabhängigkeit.
GABA-erges System. Bei der Untersuchung der Auswirkungen von Alkohol auf die GABA-vermittelte Bindung von Chlorionen (CL-) in den "Mikrobeuteln" des Gehirns (isolierte verschmolzene Membranen von Gehirnzellen) wurde festgestellt, dass die Bindung von CL- zunahm. Alkohol könnte also die GABA-vermittelte Hemmung der Neuronen verstärken. Jeder GABA-Rezeptor besteht aus fünf Untereinheiten, die in der Mitte des Komplexes einen Kanal bilden. Chronischer Alkoholkonsum verringert die Funktion des GABA-Rezeptors, so dass geringere Dosen von GABA-Antagonisten erforderlich sind, um Krampfanfälle auszulösen. Eine einmalige Einnahme von Alkohol erhöhte den GABA-induzierten Strom von CL in den Mikroschaltkreisen des Gehirns von Mäusen, aber ein ähnlicher Effekt trat nach regelmäßigem Alkoholkonsum nicht auf. Die Ergebnisse der Analysen zeigten, dass regelmäßiger Alkoholkonsum bei Ratten zu einem Rückgang des mRNA-Spiegels einer der Alpha-Untereinheiten des Rezeptors (d. h. der Alpha-1-Untereinheit) sowie zu einem Rückgang des Alpha-1-Proteins führte. Diese Daten bestätigen die Hypothese, dass die Entwicklung der Resistenz mit einer Abnahme der Zahl der GABA-Rezeptoren verbunden ist.
Das glutamaterge System. Alkohol reduziert die Übertragung von Glutamat an NMDA-Rezeptoren. Es wurde beobachtet, dass die Expression bestimmter NMDA-Rezeptor-Untereinheiten im Kortex bei alkoholabhängigen Personen erhöht ist. Abweichungen in der Funktion der NMDA-Rezeptoren (bewertet durch die Reaktion auf Ketamin) können zu einer subjektiven Reaktion auf Ethanolkonsum beitragen und das Risiko der Entwicklung von Alkoholismus erhöhen.
Das serotonerge System. Niedrige Konzentrationen von 5-Hydroxyindolessigsäure (HIAA) im Liquor werden mit einer schnellen Entwicklung von Alkoholismus, aggressivem Verhalten und hoher Impulsivität in Verbindung gebracht. Es gibt Hinweise darauf, dass selektive Serotonin-Wiederaufnahmehemmer (SSRI) - Citalopram und Flucostein - den Alkoholkonsum verringern. Die Dichte der Serotonintransporter war in der alkoholischen Hirnrinde (im pericolealen und anterioren cingulären Kortex) geringer.
Das dopaminerge System. Chronischer Alkoholkonsum wurde mit einer Abnahme der Aktivität des mesostrialen dopaminergen Systems bei Nagetieren und der Konzentration von Dopamin und seinen Metaboliten bei alkoholkranken Patienten in Verbindung gebracht. Die Abnahme der Funktion des dopaminergen Systems führte zu kompensatorischen adaptiven Veränderungen der D2-Rezeptoren (Überempfindlichkeit und Zunahme ihrer Anzahl). Alkoholabhängige Patienten, die einen frühen Rückfall erlitten, hatten niedrige Dopaminwerte und eine erhöhte Anzahl von D2-Rezeptoren. Es wurde vorgeschlagen, diesen Indikator als biologischen Marker für das Risiko eines frühen Rückfalls bei Patienten mit chronischem Alkoholismus zu verwenden. Eine genomweite Suche nach Assoziationen mit dem Polymorphismus von Neurotransmitter-Genen bei europäischen Alkoholikern ergab eine signifikante Dominanz des Polymorphismus des D2-Rezeptor-Gens (DRD2 TaqI B1-Allel).
Das Endocannabinoid-System. Chronischer Alkoholismus führt zu einer Verringerung der Zahl der CB1-Rezeptoren des Endocannabinoid-Systems und ihres Signalleitungssystems und verursacht außerdem einen Anstieg der endogenen Cannabinoide: Arachidonylethanolamid und 2-Arachidonoylglycerol. Die Ausschaltung des CB1-Rezeptors blockiert den freiwilligen Alkoholkonsum bei Ratten. Auch der CB1-Antagonist SR141716 reduziert den Alkoholkonsum bei Nagetieren.
Das Glycin-System. Glycinrezeptoren (GlyR) im Nucleus accumbens können als Ziele für Alkohol fungieren, wenn dieser das mesolimbische dopaminerge System beeinflusst. Glycin und Strychnin verändern die extrazelluläre Dopaminkonzentration im Nucleus accumbens, wahrscheinlich durch Aktivierung und Hemmung von GlyR. Glycin und Strychnin wirken sich gegenseitig auf den Alkoholkonsum männlicher Wistar-Ratten aus, die Alkohol in höherem Maße bevorzugen.
Proteomik des Alkoholismus. Peroxiredoxin, Kreatinkinase und fettsäurebindende Proteine sind Proteine, deren Expression bei chronischen Alkoholikern erhöht ist. Die Expression von Synuclein, Tubulin und Enolase ist dagegen reduziert. Diese Proteine werden mit der Neurodegeneration bei chronischem Alkoholismus in Verbindung gebracht, und einige von ihnen decken sich mit den Veränderungen bei der Alzheimer-Krankheit.
Nikotinabhängigkeit.
Das cholinerge System. Nikotin wirkt auf nikotinabhängige cholinerge Rezeptoren. Verschiedene Kombinationen von Alpha- und Beta-Untereinheiten bilden Rezeptoren mit unterschiedlichen Reaktionen auf Agonisten und Antagonisten. Die Empfindlichkeit des Rezeptors gegenüber Agonisten und Antagonisten hängt von den Untereinheiten ab, aus denen der Rezeptor besteht. Wenn die Rezeptoren durch Nikotin stimuliert werden, werden sie inaktiv. So wird die dopaminerge Stimulation der Neuronen des mesolimbischen Systems nach einer geringen Nikotinkonzentration recht schnell beendet. Folglich sind die Auswirkungen von Nikotin selbstregulierend, und seine Wirkung auf das Verhalten ist nicht so ausgeprägt wie die von Kokain. Die Anzahl der Bindungsstellen ändert sich bei konstantem Nikotinkonsum. Wenn die Nikotinexposition bei Ratten beendet wird, wird die Adenylatcyclase in der Amygdala aktiviert. Die Aktivität der Adenylatzyklase wird durch das Kalzium-Calmodulin-System stimuliert (wie beim Entzug von Opioiden und Cannabinoiden).
GABA- und metabotrope Glutamatrezeptoren. 2-Methyl-6-(phenylethinyl)-pyridin (MPEP), ein Antagonist des metabotropen Glutamatrezeptor-Subtyps 5 (mGluR5), reduzierte die Nikotinaufnahme bei Ratten. Somit können mGluR5-Antagonisten von Glutamatrezeptoren und Verbindungen, die die gabaergische Übertragung erhöhen, als Medikamente gegen das Rauchen eingesetzt werden.
Das opioiderge System. Eine 24-stündige Nikotinabstinenz führte zu einem signifikanten Anstieg des Präproencephalin-mRNA-Spiegels im Hippocampus und Striatum. Bei vorheriger Verabreichung von Mecamylamin an Ratten wurden diese Effekte blockiert. Es wird angenommen, dass das Opioidsystem des Gehirns an der Übertragung des Nikotinsignals und am Auftreten des Entzugssyndroms beteiligt ist.
Kokainabhängigkeit.
Das monoaminerge System. Kokain ist ein Hemmstoff von Monoamintransportern, insbesondere von Dopamin, und wirkt sich auch leicht auf Serotonin- und Noradrenalin-Transporter aus. Hall (2004) beschrieb in seiner Studie, dass Mäuse, bei denen das Gen für den Dopamintransporter ausgeschaltet war, weiterhin gerne Kokain konsumierten. Also wurden Mäuse mit einem Knockout der Serotonin- und Noradrenalin-Transporter-Gene erzeugt. Wurden sowohl die Dopamin- als auch die Serotonin-Transporter-Gene ausgeschaltet, wurde das Belohnungssystem durch die Einnahme von Kokain nicht aktiviert. Wurden jedoch die Serotonin- und Noradrenalin-Transportergene ausgeschaltet, wurde eine verstärkte Aktivierung des Belohnungssystems beobachtet.
Die Rolle der Cannabinoide beim Kokainkonsum. Der Cannabinoid-Agonist HU210 provoziert den wiederholten Konsum von Kokain nach dem Drogenentzug. Cannabinoid-Rezeptor-Antagonisten verhindern einen Rückfall. Ein selektiver CB1-Rezeptor-Antagonist, SR141716A, mildert den Rückfall, der durch wiederholte Exposition gegenüber kokainbezogenen Reizen oder Kokainkonsum verursacht wird.
Wirkung auf den Transkriptionsfaktor FosB. Die Überexpression von FosB erhöht die Empfindlichkeit gegenüber der lokomotorischen Wirkung von Kokain und Morphin sowie gegenüber dem Belohnungssystem. Darüber hinaus steigt der spontane Kokainkonsum und der Anreiz, danach zu suchen.
Cannabinoid-Aktivität
Cannabis wirkt auf die Cannabinoidrezeptoren CB1 (zentral) und CB2 (Immunzellen). CB1-Rezeptoren hemmen Adenylatzyklase und Kalziumkanäle, aktivieren Kaliumkanäle und mitogenaktivierte Proteinkinase. Akute Wirkungen von Cannabinoiden und die Entwicklung von Resistenzen werden durch Rezeptoren vermittelt, die mit G-Proteinen assoziiert sind. Zur Untersuchung des Leberstoffwechsels bei Resistenz gegen Delta-9-Tetrahydrocannabinol wurde SKF-525A (mikrosomaler Enzyminhibitor) oder Phenobarbital (mikrosomaler Enzymverstärker) vor Labortieren verabreicht. Die gewonnenen Daten erlaubten es uns, den metabolischen Mechanismus der Resistenzentwicklung zu vermuten (aber nicht endgültig zu beweisen). Es wurde festgestellt, dass Lithium das Cannabis-Entzugssyndrom verhindert (erhöhte Expression von Fos-Proteinen in Oxytocin-immunreaktiven Neuronen sowie ein Anstieg der Expression von Oxytocin-mRNA und der Konzentration von Oxytocin im peripheren Blut). Die Wirkung von Lithium wurde durch die systematische vorbeugende Verabreichung von Oxytocin-Antagonisten abgeschwächt. Die Entdeckung der molekularen Mechanismen der Drogenabhängigkeit hat zur Identifizierung von Liganden geführt, die zuverlässige Optionen für die Behandlung darstellen können (Tabelle 3).
Schlussfolgerung.
Der wichtigste endgültige Mechanismus der Wirkung von Betäubungsmitteln ist mit Dopamin im limbischen System verbunden. Ständiger Drogenkonsum führt zu molekularen Veränderungen in vielen Neurotransmittersystemen, und somit sind verschiedene Neurotransmittersysteme an der Entwicklung einer Abhängigkeit von einer bestimmten Droge beteiligt. Die Erforschung der neurobiologischen Grundlagen von Suchtprozessen ermöglicht ein besseres Verständnis der bestehenden Pharmakotherapie und wird in Zukunft zur Entwicklung neuer und wirksamerer Behandlungsmethoden führen.
Drogensucht ist ein sehr komplexer und lang anhaltender pathologischer Prozess, der im Gehirn stattfindet und durch verschiedene genetische, epigenetische und umweltbedingte Faktoren gesteuert wird. Die wichtigste reproduzierbare Entdeckung bei der Erforschung der Drogenabhängigkeit war die Tatsache, dass der Missbrauch psychoaktiver Substanzen das mesolimbische dopaminerge System aktiviert, das sowohl pharmakologische als auch natürliche Quellen des Belohnungssystems verstärkt. Das mesolimbische System besteht aus folgenden Strukturen: dopaminerge Neuronen (ventraler tegmentaler Bereich), ihre Axone (terminale Regionen der angrenzenden Kerne und der präfrontale Kortex).
Psychostimulanzien, Alkohol, Nikotin, Opiate und THC beeinflussen dieses System, was zu einer Erhöhung der synaptischen Dopaminkonzentration führt. Diese Substanzen verfügen über spezifische Rezeptoren in bestimmten Teilen des Gehirns, so dass ihre Wirkung letztlich in einer Erhöhung des Dopaminspiegels im mesolimbischen System besteht. Es ist bekannt, dass der Hauptmechanismus des Mediatorsystems die rezeptorvermittelte Aktivität ist. Chemische Vermittler sind in diesem Fall gewöhnliche Makromoleküle (häufig Proteine), die zwei Hauptfunktionen erfüllen: Erkennung und Umwandlung (Transduktion). Dementsprechend hat jeder Rezeptor zwei Bereiche: Effektor- und Ligandenbindung, auf letzterem gibt es hydro- und lipophile Stellen, und die Bindung des Liganden trägt zu einer Veränderung der Struktur des Rezeptors bei.
Die häufigsten Arten von Effektormechanismen von Rezeptoren:
1. G-Protein-gekoppelte Rezeptoren (Gs, Gi, Gq, G13);
2. Ionenkanal-Rezeptoren;
3. Katalytische Rezeptoren;
4. Rezeptoren, die die Genexpression regulieren.
Eine der wichtigsten und allgemein bedeutsamen Errungenschaften bei der Erforschung des Missbrauchs psychoaktiver Substanzen war die Identifizierung von Zielrezeptoren für die wichtigsten Drogenarten, die das Ergebnis zahlreicher Arbeiten zur Entwicklung von Methoden zur Bindung von Radioliganden, zur Untersuchung der biochemischen Merkmale von Drogenbindungsstellen, zur Molekularbiologie des Klonens und zur Identifizierung dieser Strukturen ist. Tabelle 1 zeigt die wichtigsten Arten von psychoaktiven Substanzen und ihre Zielrezeptoren.
Psychoaktive Substanzen haben die Fähigkeit, die regulatorischen Eigenschaften von Rezeptoren sowohl zu erhöhen als auch zu verringern (Tabelle 2). Diese Veränderungen, die über genetische Mechanismen erfolgen, stehen im Zusammenhang mit der Entwicklung von Toleranz gegenüber Substanzen und/oder dem Entzugssyndrom. Frühere Forschungsergebnisse unterstützten die Vorstellung, dass die Lokalisierung der direkten zellulären Wirkung psychoaktiver Substanzen ausschließlich homogen ist. Derzeit sind jedoch viele Arten von Wechselwirkungen zwischen psychoaktiven Substanzen und dem Rezeptor bekannt. So glaubte man zum Beispiel, dass Nikotin nur eine einzige Klasse von Bindungszentren besitzt. Heute weiß man bereits, dass es viele oligomere Rezeptoren gibt, die durch Nikotin gebunden und aktiviert werden.
Sowohl die Vielfalt der Rezeptortypen als auch die modalitätsübergreifenden Wechselwirkungen zwischen der psychoaktiven Substanz und dem Rezeptor gewinnen immer mehr an Bedeutung. Früher ging man davon aus, dass der Drogenkonsum Veränderungen in spezifischen Bindungszentren, in den Mechanismen der Inaktivierung oder in den Spiegeln endogener Liganden verursacht. Derzeit drängt uns die Vielfalt der Drogenrezeptoren dazu, herauszufinden, ob es Veränderungen in der Struktur des Rezeptormoleküls oder in der Anzahl dieser Rezeptoren auf der Neuronenoberfläche gibt. Drogenmissbrauch hat auch langfristige Folgen durch die Aktivierung der Genexpression als Folge der Drogenwirkung.
Opioid-Abhängigkeit.
Zur Erklärung der Opioidabhängigkeit sind mehrere Mechanismen vorgeschlagen worden.
Die cAMP-Hypothese. Die Aktivierung der Opioidrezeptoren führt zu einer Verringerung der Adenylatzyklaseaktivität, was wiederum zu einem Rückgang des intrazellulären cAMP-Spiegels führt. Dies wurde von Shrama (zusammen mit anderen Forschern) entdeckt, als sie einen Rückgang des intrazellulären cAMP-Spiegels nach der Zugabe von Morphin zu Neuroblastom-Zellkulturen nachwiesen. Bei fortgesetzter Exposition kehrt der cAMP-Spiegel jedoch auf den Normalwert zurück, und bei Bindung eines Opioidrezeptor-Antagonisten übersteigt die cAMP-Konzentration die Kontrollwerte. Dies zeigte, dass sich Resistenz und Abhängigkeit auf zellulärer Ebene bilden.
Vermutlich tragen Anpassungsprozesse im cAMP-Signalweg zur Entstehung von Resistenz gegen Opioide und zur Abhängigkeit von ihnen bei. Dies wurde als cAMP-Hypothese der Opioidabhängigkeit bezeichnet. Eine chronische Opioidexposition führte zur Induktion der Adenylatzyklase und der Proteinkinase A, doch nach dem Opioidentzug kam es zu einem dramatischen Rückgang der Konzentration dieser Enzyme. Außerdem wurde festgestellt, dass alle drei Arten von Opioidrezeptoren eine Resistenzentwicklung durchlaufen hatten. Es wurde auch festgestellt, dass der Mechanismus der Resistenzentwicklung gegen Kappa-Rezeptor-Agonisten in der Abkopplung des Rezeptors vom G-Protein besteht, die durch die beta-adrenerge Rezeptorkinase vermittelt wird.
Veränderungen der Ionenleitfähigkeit. Die Aktivierung von Opioidrezeptoren kann die Durchlässigkeit von Membranen für Kaliumionen verändern. Die Aktivierung der Proteinkinase C kann die Aktivität von Opioidrezeptoren schwächen und die Ionenleitfähigkeit beeinflussen.
Veränderungen der endogenen Liganden. Chronischer Morphinkonsum führt zu einer Hemmung der Synthese endogener Opioide, was wiederum zu Opioidabhängigkeit und Entzugssyndrom führt. Es hat sich gezeigt, dass Opioid-Agonisten die Expression von Proencephalin-mRNA verringern.
Alkoholabhängigkeit.
GABA-erges System. Bei der Untersuchung der Auswirkungen von Alkohol auf die GABA-vermittelte Bindung von Chlorionen (CL-) in den "Mikrobeuteln" des Gehirns (isolierte verschmolzene Membranen von Gehirnzellen) wurde festgestellt, dass die Bindung von CL- zunahm. Alkohol könnte also die GABA-vermittelte Hemmung der Neuronen verstärken. Jeder GABA-Rezeptor besteht aus fünf Untereinheiten, die in der Mitte des Komplexes einen Kanal bilden. Chronischer Alkoholkonsum verringert die Funktion des GABA-Rezeptors, so dass geringere Dosen von GABA-Antagonisten erforderlich sind, um Krampfanfälle auszulösen. Eine einmalige Einnahme von Alkohol erhöhte den GABA-induzierten Strom von CL in den Mikroschaltkreisen des Gehirns von Mäusen, aber ein ähnlicher Effekt trat nach regelmäßigem Alkoholkonsum nicht auf. Die Ergebnisse der Analysen zeigten, dass regelmäßiger Alkoholkonsum bei Ratten zu einem Rückgang des mRNA-Spiegels einer der Alpha-Untereinheiten des Rezeptors (d. h. der Alpha-1-Untereinheit) sowie zu einem Rückgang des Alpha-1-Proteins führte. Diese Daten bestätigen die Hypothese, dass die Entwicklung der Resistenz mit einer Abnahme der Zahl der GABA-Rezeptoren verbunden ist.
Das glutamaterge System. Alkohol reduziert die Übertragung von Glutamat an NMDA-Rezeptoren. Es wurde beobachtet, dass die Expression bestimmter NMDA-Rezeptor-Untereinheiten im Kortex bei alkoholabhängigen Personen erhöht ist. Abweichungen in der Funktion der NMDA-Rezeptoren (bewertet durch die Reaktion auf Ketamin) können zu einer subjektiven Reaktion auf Ethanolkonsum beitragen und das Risiko der Entwicklung von Alkoholismus erhöhen.
Das serotonerge System. Niedrige Konzentrationen von 5-Hydroxyindolessigsäure (HIAA) im Liquor werden mit einer schnellen Entwicklung von Alkoholismus, aggressivem Verhalten und hoher Impulsivität in Verbindung gebracht. Es gibt Hinweise darauf, dass selektive Serotonin-Wiederaufnahmehemmer (SSRI) - Citalopram und Flucostein - den Alkoholkonsum verringern. Die Dichte der Serotonintransporter war in der alkoholischen Hirnrinde (im pericolealen und anterioren cingulären Kortex) geringer.
Das dopaminerge System. Chronischer Alkoholkonsum wurde mit einer Abnahme der Aktivität des mesostrialen dopaminergen Systems bei Nagetieren und der Konzentration von Dopamin und seinen Metaboliten bei alkoholkranken Patienten in Verbindung gebracht. Die Abnahme der Funktion des dopaminergen Systems führte zu kompensatorischen adaptiven Veränderungen der D2-Rezeptoren (Überempfindlichkeit und Zunahme ihrer Anzahl). Alkoholabhängige Patienten, die einen frühen Rückfall erlitten, hatten niedrige Dopaminwerte und eine erhöhte Anzahl von D2-Rezeptoren. Es wurde vorgeschlagen, diesen Indikator als biologischen Marker für das Risiko eines frühen Rückfalls bei Patienten mit chronischem Alkoholismus zu verwenden. Eine genomweite Suche nach Assoziationen mit dem Polymorphismus von Neurotransmitter-Genen bei europäischen Alkoholikern ergab eine signifikante Dominanz des Polymorphismus des D2-Rezeptor-Gens (DRD2 TaqI B1-Allel).
Das Endocannabinoid-System. Chronischer Alkoholismus führt zu einer Verringerung der Zahl der CB1-Rezeptoren des Endocannabinoid-Systems und ihres Signalleitungssystems und verursacht außerdem einen Anstieg der endogenen Cannabinoide: Arachidonylethanolamid und 2-Arachidonoylglycerol. Die Ausschaltung des CB1-Rezeptors blockiert den freiwilligen Alkoholkonsum bei Ratten. Auch der CB1-Antagonist SR141716 reduziert den Alkoholkonsum bei Nagetieren.
Das Glycin-System. Glycinrezeptoren (GlyR) im Nucleus accumbens können als Ziele für Alkohol fungieren, wenn dieser das mesolimbische dopaminerge System beeinflusst. Glycin und Strychnin verändern die extrazelluläre Dopaminkonzentration im Nucleus accumbens, wahrscheinlich durch Aktivierung und Hemmung von GlyR. Glycin und Strychnin wirken sich gegenseitig auf den Alkoholkonsum männlicher Wistar-Ratten aus, die Alkohol in höherem Maße bevorzugen.
Proteomik des Alkoholismus. Peroxiredoxin, Kreatinkinase und fettsäurebindende Proteine sind Proteine, deren Expression bei chronischen Alkoholikern erhöht ist. Die Expression von Synuclein, Tubulin und Enolase ist dagegen reduziert. Diese Proteine werden mit der Neurodegeneration bei chronischem Alkoholismus in Verbindung gebracht, und einige von ihnen decken sich mit den Veränderungen bei der Alzheimer-Krankheit.
Nikotinabhängigkeit.
Das cholinerge System. Nikotin wirkt auf nikotinabhängige cholinerge Rezeptoren. Verschiedene Kombinationen von Alpha- und Beta-Untereinheiten bilden Rezeptoren mit unterschiedlichen Reaktionen auf Agonisten und Antagonisten. Die Empfindlichkeit des Rezeptors gegenüber Agonisten und Antagonisten hängt von den Untereinheiten ab, aus denen der Rezeptor besteht. Wenn die Rezeptoren durch Nikotin stimuliert werden, werden sie inaktiv. So wird die dopaminerge Stimulation der Neuronen des mesolimbischen Systems nach einer geringen Nikotinkonzentration recht schnell beendet. Folglich sind die Auswirkungen von Nikotin selbstregulierend, und seine Wirkung auf das Verhalten ist nicht so ausgeprägt wie die von Kokain. Die Anzahl der Bindungsstellen ändert sich bei konstantem Nikotinkonsum. Wenn die Nikotinexposition bei Ratten beendet wird, wird die Adenylatcyclase in der Amygdala aktiviert. Die Aktivität der Adenylatzyklase wird durch das Kalzium-Calmodulin-System stimuliert (wie beim Entzug von Opioiden und Cannabinoiden).
GABA- und metabotrope Glutamatrezeptoren. 2-Methyl-6-(phenylethinyl)-pyridin (MPEP), ein Antagonist des metabotropen Glutamatrezeptor-Subtyps 5 (mGluR5), reduzierte die Nikotinaufnahme bei Ratten. Somit können mGluR5-Antagonisten von Glutamatrezeptoren und Verbindungen, die die gabaergische Übertragung erhöhen, als Medikamente gegen das Rauchen eingesetzt werden.
Das opioiderge System. Eine 24-stündige Nikotinabstinenz führte zu einem signifikanten Anstieg des Präproencephalin-mRNA-Spiegels im Hippocampus und Striatum. Bei vorheriger Verabreichung von Mecamylamin an Ratten wurden diese Effekte blockiert. Es wird angenommen, dass das Opioidsystem des Gehirns an der Übertragung des Nikotinsignals und am Auftreten des Entzugssyndroms beteiligt ist.
Kokainabhängigkeit.
Das monoaminerge System. Kokain ist ein Hemmstoff von Monoamintransportern, insbesondere von Dopamin, und wirkt sich auch leicht auf Serotonin- und Noradrenalin-Transporter aus. Hall (2004) beschrieb in seiner Studie, dass Mäuse, bei denen das Gen für den Dopamintransporter ausgeschaltet war, weiterhin gerne Kokain konsumierten. Also wurden Mäuse mit einem Knockout der Serotonin- und Noradrenalin-Transporter-Gene erzeugt. Wurden sowohl die Dopamin- als auch die Serotonin-Transporter-Gene ausgeschaltet, wurde das Belohnungssystem durch die Einnahme von Kokain nicht aktiviert. Wurden jedoch die Serotonin- und Noradrenalin-Transportergene ausgeschaltet, wurde eine verstärkte Aktivierung des Belohnungssystems beobachtet.
Die Rolle der Cannabinoide beim Kokainkonsum. Der Cannabinoid-Agonist HU210 provoziert den wiederholten Konsum von Kokain nach dem Drogenentzug. Cannabinoid-Rezeptor-Antagonisten verhindern einen Rückfall. Ein selektiver CB1-Rezeptor-Antagonist, SR141716A, mildert den Rückfall, der durch wiederholte Exposition gegenüber kokainbezogenen Reizen oder Kokainkonsum verursacht wird.
Wirkung auf den Transkriptionsfaktor FosB. Die Überexpression von FosB erhöht die Empfindlichkeit gegenüber der lokomotorischen Wirkung von Kokain und Morphin sowie gegenüber dem Belohnungssystem. Darüber hinaus steigt der spontane Kokainkonsum und der Anreiz, danach zu suchen.
Cannabinoid-Aktivität
Cannabis wirkt auf die Cannabinoidrezeptoren CB1 (zentral) und CB2 (Immunzellen). CB1-Rezeptoren hemmen Adenylatzyklase und Kalziumkanäle, aktivieren Kaliumkanäle und mitogenaktivierte Proteinkinase. Akute Wirkungen von Cannabinoiden und die Entwicklung von Resistenzen werden durch Rezeptoren vermittelt, die mit G-Proteinen assoziiert sind. Zur Untersuchung des Leberstoffwechsels bei Resistenz gegen Delta-9-Tetrahydrocannabinol wurde SKF-525A (mikrosomaler Enzyminhibitor) oder Phenobarbital (mikrosomaler Enzymverstärker) vor Labortieren verabreicht. Die gewonnenen Daten erlaubten es uns, den metabolischen Mechanismus der Resistenzentwicklung zu vermuten (aber nicht endgültig zu beweisen). Es wurde festgestellt, dass Lithium das Cannabis-Entzugssyndrom verhindert (erhöhte Expression von Fos-Proteinen in Oxytocin-immunreaktiven Neuronen sowie ein Anstieg der Expression von Oxytocin-mRNA und der Konzentration von Oxytocin im peripheren Blut). Die Wirkung von Lithium wurde durch die systematische vorbeugende Verabreichung von Oxytocin-Antagonisten abgeschwächt. Die Entdeckung der molekularen Mechanismen der Drogenabhängigkeit hat zur Identifizierung von Liganden geführt, die zuverlässige Optionen für die Behandlung darstellen können (Tabelle 3).
Schlussfolgerung.
Der wichtigste endgültige Mechanismus der Wirkung von Betäubungsmitteln ist mit Dopamin im limbischen System verbunden. Ständiger Drogenkonsum führt zu molekularen Veränderungen in vielen Neurotransmittersystemen, und somit sind verschiedene Neurotransmittersysteme an der Entwicklung einer Abhängigkeit von einer bestimmten Droge beteiligt. Die Erforschung der neurobiologischen Grundlagen von Suchtprozessen ermöglicht ein besseres Verständnis der bestehenden Pharmakotherapie und wird in Zukunft zur Entwicklung neuer und wirksamerer Behandlungsmethoden führen.
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