Im vorigen Teil haben wir darüber gesprochen, was Enantiomere im Allgemeinen sind, und haben das Beispiel Amphetamin verwendet. Ich werde mich nicht damit begnügen, die Begriffe zu erklären, denn alle notwendigen Definitionen wurden in diesem Thema bereits gegeben. Heute werden wir über die Spiegelzwillinge von Methamphetamin sprechen. Und hier ist die Situation nicht so eindeutig wie bei Amphetamin.
Da es in diesem Abschnitt noch kein eigenes Thema über Methamphetamin gibt, werden wir seine Pharmakokinetik unter Bezugnahme auf den Stereoisomerismus genauer betrachten. Wie immer gibt es D-Enantiomere und L-Enantiomere. Wir wollen uns mit ihren Gemeinsamkeiten und Unterschieden befassen.
Häufig wird behauptet, dass D-Meth stärkere physiologische und pharmakologische Wirkungen hat als L-Meth und dass die stimulierenden Wirkungen von L-Meth auf das zentrale Nervensystem 2-10 mal schwächer sind als die von D-Meth.
Daten über die pharmakologische Aktivität von Meth-Enantiomeren werden in einer der klassischen Studien des Jahres 2006 vorgestellt. In dieser Studie erhielten 12 Meth-Abhängige intravenös D-Meth (0,25 und 0,5 mg/kg), L-Meth (0,25 und 0,5 mg/kg), racemisches Methamphetamin (0,5 mg/kg) oder Placebo im Rahmen eines 6-sitzigen, doppelblinden, placebokontrollierten, ausgewogenen Crossover-Designs. Die Perfektion!
Im Allgemeinen erzeugten d-Meth und racemisches Meth deutlich länger anhaltende kardiovaskuläre und subjektive Wirkungen als l-Meth. Obwohl die Spitzenwirkung von 0,5 mg/kg l-Meth ähnlich wie bei den d-Meth-haltigen Dosen war, klangen diese Wirkungen rasch ab.
Die Dosis von 0,5 mg/kg L-Methamphetamin verursachte im Laufe der Zeit deutlich weniger subjektive Wirkungen als die vergleichbare Dosis von d-Meth und racemischem Meth. Eine Ausnahme bildete der monetäre Wert, der bei allen d-methhaltigen Dosen im Zeitverlauf ähnlich blieb. Bei den Wirkungen, die durch die höhere L-Meth-Dosis verstärkt wurden, war das Ausmaß ähnlich wie bei der 0,25-mg/kg-D-Meth-Dosis. Im Gegensatz dazu verursachte die 0,25-mg/kg-Dosis von l-Meth nur wenige physiologische oder subjektive Wirkungen, die oft nicht stärker waren als bei Placebo. Beide Isomere erzeugten einen Dosis-Wirkungs-Effekt für die Mehrzahl der subjektiven Messwerte.
Es wird angenommen, dass Methamphetamin seine verhaltensbezogenen Wirkungen durch eine Erhöhung der synaptischen Konzentrationen von Dopamin und Noradrenalin im Mittelhirn durch eine Kombination aus verstärkter Freisetzung und Aufnahmehemmung entfaltet. Die Dopaminfreisetzung im Nucleus accumbens scheint jedoch am stärksten an der Vermittlung der Belohnungseffekte beteiligt zu sein. Die Amphetamine interagieren mit mehreren Komponenten der Monoaminsynapse, darunter der neuronale Transporter (Aufnahmetransporter), das vesikuläre Speichersystem und die Monoaminoxidase. Berichten zufolge sind diese Wirkungen auf die Synapse stereoselektiv, wobei das d-Enantiomer stärker ist als das l-Enantiomer.
Die Stereoisomere von Methamphetamin rufen in verschiedenen Hirnregionen von Ratten deutlich unterschiedliche Reaktionen auf Dopamin, Noradrenalin und Serotonin hervor. D-Meth (2 mg/kg) ist bei der Freisetzung von Dopamin im Caudat stärker als L-Meth (12 und 18 mg/kg). Mit Hilfe von In-vitro-Assays zur Aufnahme und Freisetzung von Dopamin war D-Meth 17-mal potenter bei der Freisetzung von Dopamin als L-Meth und signifikant potenter bei der Blockierung der Dopaminaufnahme (Hemmkonstante [Ki], 114+-11 nm gegenüber 4840+-178 nm (sic!)). Diese Unterschiede in der Dopaminfreisetzung könnten die signifikant stärkeren subjektiven Wirkungen von d-Meth (racemisch und 0,5 mg/kg) im Vergleich zu l-Meth (0,5 mg/kg) bei mehreren Messgrößen erklären. Die Wirkung von 0,5 mg/kg l-Meth war geringer als die einer noch niedrigeren Dosis d-Meth.
Darüber hinaus klangen die subjektiven Wirkungen von L-Meth relativ schnell ab und erreichten 3 Stunden nach der Verabreichung die Ausgangswerte, während dies bei D-Meth etwa 6 Stunden dauerte. Die Spitzenwerte für Erregung, Euphorie, positive Stimmung und Vitalität waren bei d-methhaltigen Dosen signifikant höher als bei Placebo und stiegen im Laufe der Zeit weiter an, während l-meth (0,5 mg/kg) nur bei der Erregung zu höheren Werten führte, die ebenfalls schnell abklangen (Tiefpunkt nach 1,5 Stunden).
Früher wurde berichtet, dass das kardiovaskuläre System durch das l-Isomer von Amphetamin stärker beeinflusst wird, was eine ähnliche oder stärkere kardiovaskuläre Reaktion nach l-Meth erwarten lässt. Im Gegensatz dazu stiegen bei allen Dosen, die d-Meth enthielten, der systolische und diastolische Blutdruck, die Herzfrequenz und das Puls-Druck-Produkt signifikant an, während l-Meth signifikant weniger kardiovaskuläre Auswirkungen hatte.
Interessante Ergebnisse lieferte auch eine Studie aus dem Jahr 2017, in der die lokomotorischen Wirkungen von Meta-Enantiomeren bei Mäusen untersucht wurden.
Sie zeigten, dass die psychostimulierenden Wirkungen von l-Meth geringer sind als die von einem Zehntel der Dosis von d-Metha. Darüber hinaus waren die pharmakokinetischen Plasmaparameter und die striatalen Konzentrationen von Methamphetamin nach Verabreichung von 10 mg/kg l-Meth (die keine psychomotorische Aktivität auslöste) etwa 11- bzw. 16-mal so hoch wie nach Verabreichung von 1 mg/kg d-Meth. Trotz der Tatsache, dass die psycho-stimulierenden Wirkungen der beiden Enantiomere unterschiedlich sind, wurde bei 1 mg/kg kein signifikanter Unterschied in den pharmakokinetischen Plasmaparametern festgestellt.
So sind beispielsweise die Wirkungen von D-Meth auf die Freisetzung und Aufnahme von Dopamin in den Synaptosomen des Ratten-Caudatums Berichten zufolge etwa 17- bzw. 42-mal größer als die von L-Meth, was zeigt, dass die Spitzen-Dopamin-Konzentration im Ratten-Caudatum nach s.c. Verabreichung von 2 mg/kg D-Meth etwa 2,3-mal so hoch ist wie die nach Verabreichung von 12 mg/kg L-Meth.
Insgesamt deuten die Ergebnisse darauf hin, dass die von D-Meth ausgelösten psychostimulierenden Wirkungen mindestens 10-mal stärker sind als die von L-Meth ausgelösten Wirkungen, wenn man ihre Dosen zur Auslösung psychomotorischer Aktivitäten zugrunde legt. Darüber hinaus sind die unterschiedlichen psychoaktiven Wirkungen der Enantiomere nicht auf Unterschiede in der Plasmapharmakokinetik oder den Gehirnkonzentrationen von Methamphetamin/Amphetamin nach Verabreichung der jeweiligen Enantiomere zurückzuführen.
Wie funktioniert das?
Die pharmakodynamischen Unterschiede zwischen den Isomeren könnten durch den Metaboliten von d-Methamphetamin, d-Amphetamin, erklärt werden. Obwohl die Schwankung der Wirkstoffkonzentration im Blutplasma für den Metaboliten Amphetamin wesentlich geringer war als für das Ausgangsstoff Methamphetamin, ist Amphetamin selbst ein starkes Stimulans für das zentrale Nervensystem. Die Verteilung von d-Amphetamin im Striatum erfolgt nach der Verabreichung von d-Methamphetamin rasch.34 Daher kann der enantiomerspezifische Unterschied in der Amphetamin-Disposition die d-Amphetamin-Konzentration im Gehirn erhöhen und erhebliche Auswirkungen auf das zentrale Nervensystem haben.
D-Meth kann auch alpha-adrenerge Rezeptoren aktivieren, indem es über Monoamintransportmechanismen Noradrenalin aus peripheren sympathischen Terminals freisetzt. In vitro ist die Potenz von D-Meth zur Freisetzung von Noradrenalin doppelt so hoch wie die von L-Meth, was möglicherweise die stärkeren kardiovaskulären Wirkungen erklärt, die wir als Reaktion auf D-Meth beobachtet haben. In früheren Berichten über Menschen wurde festgestellt, dass nach der Verabreichung von D-Meth der systolische und der diastolische Blutdruck erheblich ansteigen. Nun ist aber klar, dass die Herzfrequenz zwar ansteigt, aber nur geringfügig, und dass das Frequenz-Druck-Produkt als Folge des erhöhten systolischen Blutdrucks deutlich zunimmt.
Was ist mit Racematen?
Interessanterweise hatte racemisches Methamphetamin ähnliche Wirkungen wie die höchste Dosis d-Meth. Es ist logisch anzunehmen, dass das racemische Gemisch aufgrund der stärkeren kardiovaskulären und subjektiven Wirkungen des d-Isomers als Psychostimulans weniger lohnend ist, aber die Ergebnisse unterstützen dies nicht. Es gibt keine einfache Erklärung dafür, warum razemisches Meth oft genauso stark ist wie eine gleiche Menge d-Meth. Die Schwankung der Wirkstoffkonzentration im Blutplasma von d-Meth oder l-Meth, das als 0,25 mg/kg allein verabreicht wurde, und die Schwankung desselben Isomers, wenn es als 0,25 mg/kg in der racemischen Mischung verabreicht wurde, waren gleichwertig, was auf ähnliche pharmakologische Wirkungen zwischen den Dosen schließen lässt. Im Vergleich zu den äquivalenten Dosen von D/L-Meth im racemischen Gemisch hat das racemische Methamphetamin jedoch mehr als eine additive Wirkung. Eine mögliche Erklärung ist, dass die Unterschiede auf den Metaboliten d-Amphetamin zurückzuführen sind. Sowohl die subjektiven als auch die kardialen Wirkungen von racemischem Methamphetamin waren häufig ähnlich wie bei der Dosis mit höherem D-Meth-Gehalt.
Im Gegensatz dazu war die niedrigere Dosis von d-Meth (0,25 mg/kg) oft ähnlich wie die hohe Dosis von l-Meth (0,5 mg/kg). Dies deutet darauf hin, dass die Aktivierung des Verhaltens und des Herzens durch L-Meth möglicherweise auf Unterschiede in der Rezeptordynamik zurückzuführen ist oder über andere Signalwege oder Mechanismen als bei D-Meth erfolgt.
Halbwertszeit
Nach der 0,5-mg/kg-Dosis von d- und l-Meth betrug die Halbwertszeit 10,3+-2,6 bzw. 13,3+-3,5 Stunden.
Die mittlere Halbwertszeit von l-Meth war nach racemischer Verabreichung etwas länger.
Einige Schlussfolgerungen
D-Meth, allein oder als Racemat, hat mehr subjektive und kardiovaskuläre Wirkungen als gleichwertige Dosen von L-Meth. Obwohl eine
relativ hohe Dosis von L-Meth zwar ähnliche subjektive und kardiovaskuläre Spitzeneffekte hervorrief, diese jedoch schneller abklangen. Der enantiomerspezifische Unterschied in der d-Amphetamin-Disposition und die stärkeren Dopamin- und Serotonin-Reaktionen bei Tieren mit d-Meth lassen pharmakologische Mechanismen für die bei den Isomeren beobachteten Unterschiede in der Reaktion vermuten.
Racemisches Methamphetamin hat ein ähnliches Missbrauchspotenzial wie d-Meth. Es ist wahrscheinlich, dass das Ausmaß der Verhaltens- oder kardiovaskulären Toxizität bei Missbrauch von racemischen Mischungen gering ist. L-Meth scheint die toxischen Wirkungen von d-Meth nicht zu verstärken. Die toxischen Wirkungen können jedoch zunehmen, insbesondere bei wiederholter Verabreichung, da die stereoselektiven Unterschiede in der Pharmakokinetik von d-Meth, l-Meth und racemischem Meth zu einer Akkumulation von l-Meth führen können.
Und wenn d-Meth und Racemat nicht vergessen werden, dann ist das Schicksal des isolierten l- ähnlich wie das von l-Amphetamin. Aber ein bisschen besser. Immerhin wird L-Meth jetzt als sympathomimetischer Vasokonstriktor verwendet, der in einigen Ländern als Wirkstoff in einigen rezeptfreien abschwellenden Nasensprays enthalten ist. Als Freizeitsubstanz sind die Chancen jedoch gering.
Vielen Dank für Ihre Zeit.
Wie immer, wenn Sie Gedanken oder Erfahrungen zu diesem Thema haben, lade ich Sie zu einem Dialog ein.
Mich würde auch interessieren, ob es sich lohnt, weiter über die Stereoisomerie von Stimulanzien und Freizeitsubstanzen zu sprechen.
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