GHB (4-Hydroxybutansäure)

[Brain]

4-Hydroxybutansäure (GHB oder γ-Hydroxybuttersäure) - ist ein natürlicher Neurotransmitter des zentralen Nervensystems und gleichzeitig eine psychoaktive Substanz, die depressive, sedierende und euphorisierende Eigenschaften hat. Diese Substanz ist seit Ende des 19. Jahrhunderts bekannt, aber die erste zusammenfassende Studie wurde Anfang 1960 von Henri Laborti veröffentlicht, der die GABA-Rezeptoren untersuchte und versuchte, ein Analogon eines totalen hemmenden Neurotransmitters zu schaffen, das die Blut-Hirn-Schranke überwinden kann. Im Mai 1990 wurde GHB als Nahrungsergänzungsmittel vorgestellt und an Bodybuilder als Mittel zur Gewichtskontrolle und als Schlafmittel sowie als L-Tryptophan-Ersatz verkauft. Im November 1990 veröffentlichte die FDA eine Erklärung, in der sie vor dem illegalen Status der GHB-Verwertung warnte. Im Jahr 2001 wurde diese Substanz in die Liste IV des Übereinkommens von 1971 aufgenommen und von der Suchtstoffkommission der Vereinten Nationen unter internationale Kontrolle gestellt. In den Vereinigten Staaten wurde GHB im März 2000 in Schedule I des Controlled Substances Act aufgenommen. Wird es jedoch in Natriumoxybat im Rahmen einer IND- oder NDA-Bewilligung der US-FDA verwendet, gilt es als Substanz des Schemas III, für die jedoch die Strafen des Schemas I für den Handel gelten. GHB kann auch durch Gärung entstehen, weshalb es in geringen Mengen in einigen Biersorten und Wein, insbesondere Obstwein, nachgewiesen werden kann. Die im Wein enthaltene Menge der Substanz ist pharmakologisch unbedeutend, um psychoaktive Wirkungen hervorzurufen.

GHB wird gewöhnlich in Form eines Salzes wie Natrium-γ-hydroxybutyrat (NaGHB, Natriumoxybat oder Xyrem) oder Kalium-γ-hydroxybutyrat verwendet. Die Substanz hat die Summenformel C4H8O3, das Molekulargewicht 104,11 g/mol für die Säure und 126,09 g/mol für die Salzlösung. Sie hat einen Schmelzpunkt von 145-146 °C. Die Substanz ist gut löslich in Wasser, Alkohol und Ether. Der Siedepunkt liegt bei 180 °C, log Kow=(-0,40) при 25 °C, Reaktionsgeschwindigkeitskonstante des Hydroxylradikals = 7,0X10-12 cu cm/Molekül-sec bei 25 °C. GHB ist eine natürlich vorkommende kurzkettige Fettsäure, die im Gewebe von Säugetieren vorkommt. GHB ist eine Hydroxycarbonsäure, deren Salze in der Pharmazie auch als Oxybate bezeichnet werden. GHB und GBL unterliegen in wässrigen Medien einer gegenseitigen Umwandlung. GBL wird durch Hydrolyse in GHB umgewandelt, während GHB durch intramolekulare Veresterung in GBL umgewandelt wird, je nach pH-Wert und Temperatur der Lösung. Die Salze von GHB sind geruchlos und teilweise hygroskopisch. Natriumoxybat hat einen ausgeprägten salzigen Geschmack. Der Syntheseprozess von GHB wurde erstmals 1874 von Alexander Zaytsev beschrieben. Nach dem Standardalgorithmus wurde GHB aus γ-Butyrolacton (GBL) durch Zugabe von Natriumhydroxid zu Ethanol oder Wasser synthetisiert. In letzter Zeit wurde GHB in einigen Ländern kontrolliert, weshalb kompliziertere Synthesewege verwendet werden, z. B. ausgehend von Tetrahydrofuran (THF). GHB wird in illegalen Labors mit verschiedenen Methoden synthetisiert, z. B. durch Umwandlung von GBL in GHB bei einem alkalischen pH-Wert. Dazu muss Natriumchlorid oder Kaliumchlorid zugesetzt werden. Diese Reaktion birgt eine Reihe von Gefahren in sich, insbesondere weil sie exotherm verläuft und GBL leicht entzündlich ist. Außerdem sind die im Handel erhältlichen Haushalts- oder Industrieprodukte, die für die Synthese verwendet werden, nicht zum Verzehr bestimmt und enthalten andere potenziell toxische Stoffe, darunter Schwermetalle und andere organische Lösungsmittel wie Aceton und Tolylol. Die Verwendung dieser Produkte als Reagenzien kann zu schweren Vergiftungen führen, wenn das entstehende Produkt unrein ist.

Pharmakokinetik und Pharmakodynamik.
GHB kann die Blut-Hirn-Schranke passieren und wird in vivo als Produkt des GABA-Stoffwechsels nach Verabreichung von GBL oder 1,4-BD synthetisiert. Diese Substanz wird über den Zitronensäurezyklus unter Bildung von Kohlendioxid und Wasser metabolisiert. Sie kann auch den Pentosephosphatweg aktivieren. GHB wird schnell resorbiert und verstoffwechselt, die Halbwertszeit im Plasma beträgt etwa 20 Minuten (nach einer oralen Dosis von 12,5 mg/kg), und es weist eine steile "Dosis-Wirkungs-Kurve" auf. 1969 entdeckten Roth und Giarman, dass sich [3H]GABA durch Bildung von Bernsteinhalbaldehyd (Zwischenverbindung) im Hirngewebe in [3H]GHB umwandelt. Dies wurde von Anderson et al. bestätigt. Die Umwandlung wird durch die Enzyme GABA-Aminotransferase und Bernstein-Halbaldehyd-Reduktase vermittelt. Im Gehirn von Menschen und Schweinen ist dieses Enzym dimer (MR zwischen 82.000 und 110.000 Da), während es im Gehirn von Ratten und Rindern als monomeres Protein vorliegt. Das Enzym ist auch in Mitochondrien lokalisiert, so dass man davon ausgeht, dass die Mitochondrien der ursprüngliche Ort der GHB-Synthese sind, mit anschließendem Transfer in das Zytosol. GHB wird auch nach Verabreichung von γ-Butyrolacton (GBL) synthetisiert. Die Hydrolyse von GBL zu GHB wird in vivo durch Lactonase vermittelt. Im Vollblut von Ratten beträgt die Halbwertszeit von GBL nur eine Minute, außerdem ist das Serum aktiver als das Plasma. Es wurde festgestellt, dass die Rattenleber eine erhebliche Laktonaseaktivität aufweist. In der menschlichen Liquorflüssigkeit ist sie jedoch nicht vorhanden. Das Muskelgewebe kann den größten Teil der GBL-Ausgangsdosis binden, was die Umwandlung in GHB verzögert und die Wirkungsdauer verlängert. Außerdem wird 1,4-BD unter natürlichen Bedingungen in einer durch Alkoholdehydrogenase (ADH) vermittelten Reaktion rasch in GHB umgewandelt.

Es wird angenommen, dass GHB durch die Bildung von Bernsteinsäure und den Zitronensäurezyklus (TCA-Zyklus/Krebs-Zyklus) verstoffwechselt wird, wobei schließlich Kohlendioxid und Wasser entstehen. GHB "leitet" Glukose-6-Phosphat (G6P) zum Pentosephosphatweg (erzeugt Ribose für die Nukleinsäuresynthese und NADPH). In saurem Milieu kann sich GHB in Lacton, GBL, umwandeln, und dieser Prozess wurde für die gaschromatographische Analyse der Substanz genutzt. GBL wurde weder im Plasma noch im Urin nachgewiesen, weshalb man davon ausgeht, dass diese Umwandlung unter natürlichen Bedingungen nicht stattfindet. GHB wird beim Menschen schnell resorbiert, der Konzentrationsgipfel (Cmax) wird innerhalb von 20-60 Minuten nach der Verabreichung erreicht (tmax = 20-60 min). Mit zunehmender Dosis wird ein signifikanter Anstieg von tmax beobachtet, wobei sich die Spitzenplasmakonzentration (Сmax) geringfügig ändert. Nach Verabreichung einer Dosis von 12,5 mg/kg betrug die Eliminationshalbwertszeit 20 Minuten. Nur 2-5% wurden unverändert mit dem Urin ausgeschieden. In einer doppelblinden, randomisierten, kreuzkontrollierten "Dosis-Wirkungs-Studie" wurde festgestellt, dass die mittleren Spitzenkonzentrationen von GHB im Plasma 79,1, 83,1, 113,5 und 130,1 mg/L nach oraler Verabreichung von 40, 50, 60 bzw. 72 mg/kg betrugen. Die durch GHB verursachten physiologischen und subjektiven Wirkungen waren dosisabhängig und auch von der GHB-Konzentration im Plasma abhängig. Nach Verabreichung von 1,4-BD in einer Dosis von 25 mg/kg betrug die maximale Plasmakonzentration 45,6 mg/l und wurde innerhalb von 39,4 Minuten nach der Einnahme von 1,4-BD erreicht, wobei die Eliminationshalbwertszeit im Durchschnitt 32 Minuten betrug.

Wie bereits erwähnt, wurde GHB erstmals 1960 synthetisiert, um die Wirkungen von GABA und Buttersäure zu untersuchen und eine Verbindung zu synthetisieren, die die Oxidation verhindert und die Blut-Hirn-Schranke passieren kann. Später fanden Bessman und Fishbein heraus, dass GHB eine körpereigene Verbindung ist, die als GABA-Metabolit existiert. Im Zuge dieser Studien wurde GHB sowohl aus dem Gehirn von Ratten als auch von Menschen isoliert. Es wurden zahlreiche Studien über seine Auswirkungen auf verschiedene Neurotransmittersysteme durchgeführt. Auch wenn diese Studien zu unterschiedlichen Ergebnissen führten, deuten die wichtigsten Daten darauf hin, dass GHB vor allem das dopaminerge System beeinflusst. Außerdem kann es zu einer gleichzeitigen Erhöhung der Freisetzung endogener Opioide, z. B. Dynorphin, kommen. Bei relativ hohen GHB-Dosen steigt der ACh-Spiegel in bestimmten Hirnregionen an. In Arbeiten von Gessa wurde GHB Kaninchen intravenös und Ratten intraperitoneal verabreicht (von 250 bis 2000 mg/kg). Die Ergebnisse der Studie zeigten einen leichten Anstieg von 5-HT und NA sowie einen signifikanten Anstieg des DA-Spiegels im Hirngewebe (hauptsächlich im Nucleus caudatus). Der maximale Anstieg der DA-Konzentration wurde nach 1 bis 2 Stunden nach der Verabreichung von 2000 mg/kg registriert, danach ging er allmählich zurück. DOPA bewirkt einen deutlicheren Anstieg der anfänglichen DA-Konzentration im Rattenhirn, während GHB einen stabileren Anstieg bewirkt. Die gemeinsame Verabreichung dieser Substanzen (DOPA 50 mg/kg i.v. und GHB 2000 mg/kg i.p.) bewirkt einen weiteren Anstieg. GHB hat keinen Einfluss auf die DOPA-Decarboxylase. Daraus lässt sich schließen, dass GHB offenbar kein MAO-Induktor ist. GHB reduziert auch indirekt die Expression von NDMA-Rezeptoren im Kortex, was seine potenzielle Neurotoxizität bestimmt, die bei Langzeitkonsum zu einer Beeinträchtigung des räumlichen Gedächtnisses führt. Was die Kurve der Veränderung der DA-Konzentration in der Synapse bei GHB-Konsum betrifft, so kommt es zunächst zu einer Hemmung der DA-Freisetzung in der Synapse und zu einem Anstieg der DA-Produktion in den Neuronen. Danach kommt es zu einer dosisabhängigen Stimulation der DA-Freisetzung. GHB hat keine Affinität zu GABA-Rezeptoren. In Studien über die Auswirkungen von GHB auf spezifische GABA-Rezeptoren wurde mit Hilfe von NCS-382 festgestellt, dass die höchste Konzentration von GHB-Bindungsstellen im Riechkolben, im Hippocampus und in der Großhirnrinde zu finden ist. Der Rezeptor selbst ist mit der Familie der Gi- und Go-Proteine verbunden. Wenn er aktiviert wird, kommt es zu einem Anstieg der spontanen Erregung in den Neuronen des präfrontalen Kortex. In Anbetracht der Tatsache, dass NCS-382 diesen Effekt unterdrückt, kann davon ausgegangen werden, dass GHB an den GHB-spezifischen Rezeptor bindet und diese Reaktion hervorruft. In Anbetracht der Tatsache, dass DA die Aktivität der präfrontalen Neuronen verlangsamt, kann davon ausgegangen werden, dass GHB den DA-Spiegel reduziert und damit die Hemmung der Erregung der Neuronen des präfrontalen Kortex verhindert. In Studien mit CGP-35348 wurde festgestellt, dass die Aktivierung von GABA-Rezeptoren durch GHB zu einer Hyperpolarisierung führt. Es wurde ein Na-abhängiger Transporter für GHB entdeckt, der es nach der Freisetzung des Neurons aus dem synaptischen Spalt entfernt.

Was die neuroendokrinen Eigenschaften von GHB betrifft, so ist bekannt, dass es den Prolaktin- und Wachstumshormonspiegel deutlich erhöht. In Anbetracht der Tatsache, dass DA die Prolaktinproduktion unterdrückt, kommt es zu einem GHB-vermittelten Rückgang der DA-Spiegel, und es wird angenommen, dass der Anstieg des Wachstumshormons nicht direkt mit der Hemmung zusammenhängt. Andererseits stimuliert 5-HT die Prolaktin- und Wachstumshormonsekretion bei Ratten und Menschen, weshalb GHB die Prolaktin- und Wachstumshormonausschüttung durch Veränderung der 5-HT-Freisetzung aus den Nervenendigungen induzieren kann. Außerdem hat GHB eine direkte Wirkung auf die Neuronen des Hyppothalamus und stimuliert die Sekretion des GH-freisetzenden Hormons. Der durch GHB induzierte Langsam- und Schnellschlaf (REM-Schlaf) gilt als die Phase, in der die GH-Produktion am höchsten ist. GHB erhöht auch die Schwelle der Druckrezeptorempfindlichkeit, ohne die Chemorezeptoren direkt zu beeinflussen. GHB hat außerdem eine stark gefäßerweiternde Wirkung auf Leber und Nieren, was darauf hindeutet, dass GHB eine "Anti-Schock-Aktivität" hat. In neueren Studien wurde festgestellt, dass diese Substanz während der Narkose keine negativen Auswirkungen hat, selbst wenn keine angemessene neuroleptanalgetische Prämedikation erfolgt. Manchmal kommt es jedoch zu einem fortschreitenden Bluthochdruck und einer Abnahme der Amplitude der T-Welle (die mit einer Abnahme des Kaliumspiegels im Blutserum einhergeht). In einem Experiment wurde nachgewiesen, dass GHB den Cholesterinspiegel im Blut senkt. Die Ergebnisse der GHB-Forschung hinsichtlich seines Einflusses auf die elektrische Aktivität mittels Elektroenzephalogramm (EEG) haben gezeigt, dass die Einnahme von GHB bei Tieren deutliche epileptiforme Veränderungen im EEG hervorruft, die in Studien an menschlichen Probanden nicht beobachtet werden. Außerdem kontrolliert GHB Krämpfe, die durch chemische Substanzen (Ammoniumchlorid, Strychnin, Cardiazol und Isoniazid) ausgelöst werden. Anhand von Verhaltens- und elektroenzephalographischen Kriterien wurde festgestellt, dass der durch GHB induzierte Schlaf nicht vom natürlichen Schlaf zu unterscheiden ist, im Gegensatz zum Koma, bei dem die 1-2-3-4-REM-Phasen des Schlafs gestört sind. GHB verstärkt die 3-4 Phasen (Delta-/Slow-Wave-Schlaf), auf die der REM-Schlaf folgt. Die durch GHB verstärkten Schlafeffekte verschwinden bei normaler Dosierung innerhalb von 3-4 Stunden, ohne dass es zu Nebenwirkungen kommt.

Klinische Wirkungen und Dosierung.
Zu den subjektiv erwünschten positiven Wirkungen von GHB gehören: Psychostimulation bei niedrigen Dosen, Sedierung bei höheren Dosen; Muskelentspannung; kognitive Euphorie, die mit der von Kokain, MDMA und geringen Dosen von Opioidrezeptor-Agonisten vergleichbar ist; der "Enthemmungs"-Effekt, der durch die Neigung des Konsumenten zu verschiedenen Arten von "grandiosen" und riskanten Handlungen gekennzeichnet ist; Beeinflussung der Träume (Zunahme der Dauer des visuellen Schlafs, der Helligkeit und der Erinnerungsfähigkeit des Schlafs); gesteigerte Empathie, Bindung und Kontaktfreudigkeit; gesteigerte Libido und Wertschätzung von Musik; Steigerung der Introspektion und der Einsicht; Beschleunigung des Denkens in kleinen Dosen; visuelle Verzerrung der Perspektive (dosisabhängige Wirkung), Verzerrung der Tiefenwahrnehmung; auditive Illusionen und Halluzinationen. Zu den unerwünschten negativen Wirkungen gehören: dosisabhängige Atemdepression (bis zum pathologischen Typ der Cheyne-Stokes-Atmung), Dehydratation, Übelkeit, Erbrechen, Hypersalivation, Funktionsstörungen des Magen-Darm-Trakts, Kopfschmerzen, Pupillenerweiterung, Krämpfe und Zuckungen, Vasodilatation, Ejakulations- und Orgasmusstörungen, verminderte objektive Analysefähigkeit, Erregung und Angst, Beeinträchtigung des Kurzzeitgedächtnisses bis hin zur Amnesie (bei hohen Dosen absolute retrograde Amnesie), auditive Halluzinationen. Um eine Überdosierung zu vermeiden und das Auftreten von Nebenwirkungen zu verhindern, wird empfohlen, mit einer Mindestdosis zu beginnen und diese schrittweise um 10 % zu erhöhen.

In der Regel wird GHB oral oder intranasal durch Inhalation der pulverförmigen Form der Substanz eingenommen. Von einer intravenösen Verabreichung in Form einer Lösung wird dringend abgeraten. Die Anfangsdosis, die mit leichten wahrnehmbaren Wirkungen verbunden ist, liegt bei 10-15 mg/kg. Der Anwender spürt Empathie, allgemeine kognitive Belastung mit positiven Effekten, Psychostimulation, Stimmungsaufhellung. Mittlere Dosen reichen von 15-20 mg/kg, und die Obergrenze der mittleren Dosen liegt bei etwa 30 mg/kg. Dosen von 40 mg/kg und mehr werden als hoch eingestuft. Sie sind mit ausgeprägten Nebenwirkungen verbunden. Dosen von mehr als 60 mg/kg führen zu einem vorübergehenden GHB-assoziierten komatösen Zustand, der bis zu ein paar Stunden andauern kann. Der Wirkungseintritt liegt bei oraler Verabreichung im Durchschnitt zwischen 10 und 20 Minuten und erreicht seinen Höhepunkt nach 60 Minuten. Die Gesamtwirkungsdauer beträgt etwa 3 Stunden. Im Falle einer Überdosierung kann der drogeninduzierte Schlaf je nach Dosis bis zu 6-7 Stunden andauern. Heutzutage gibt es ein Medikament mit dem Namen "Xyrem", das vor dem Schlafengehen eingenommen wird, wobei die Dosis je nach der gewünschten Wirkung titriert wird. In der Regel wird es in einer Dosis von 4,5 Gramm eine halbe Stunde vor dem Schlafengehen eingenommen, wobei die Dosis durch 2,25 Gramm geteilt wird. GHB wird auch zur Behandlung von Alkoholismus in einer Dosis von 5 50-100 mg/kg pro Tag (in 3 oder mehr Dosen) sowie zur Behandlung des Alkoholentzugs eingesetzt.

Besondere Anweisungen und Sonstiges.
Studien zur Toxizität von GHB zeigen, dass es zu Koma, erratischen klonischen Bewegungen, verminderter Körpertemperatur, Hypotonie, Halluzinationen, Übelkeit, Erbrechen, Bradykardie, Atemdepression und Apnoe führen kann. Andere psychoaktive Substanzen können diese toxischen Wirkungen noch verstärken. Studien zur akuten Toxizität beim Menschen zeigten, dass die orale Verabreichung von GHB in einer Dosis von 10 mg/kg Amnesie und Hypotonie auslöste. Der REM-Schlaf wird durch Dosen von 20-30 mg/kg ausgelöst, diese Dosis kann auch die Cheyne-Stokes-Atmung auslösen. Nach einer GHB-Standarddosis von 60 mg/kg tritt nach 5 Minuten Schläfrigkeit ein, danach ein komatöser Zustand, der 1-2 Stunden anhält, dann ein plötzliches Erwachen. Die Dauer des Komas kann bis zu 4-6 Stunden betragen. In Studien von Helrich wurde festgestellt, dass die Konzentration der Substanz im Plasma, die 260 mg/L übersteigt, mit Tiefschlaf, 52-160 mg/L mit leichtem Schlaf und eine Konzentration von weniger als 52 mg/L mit Wachsein verbunden ist. Gegen die klinischen Wirkungen von GHB wurden viele Mittel ausprobiert. Allgemein anerkannte Medikamente zur Behandlung von komatösen Zuständen (z. B. Naloxon oder Flumazenil) waren nicht wirksam. Auch verschiedene krampflösende Mittel (z. B. Ethosuximid, Natriumvalproat, Clonazepam, Diazepam, L-Dopa, Phenobarbital) zeigen keinerlei Wirkung, ebenso wenig wie Magenspülung, Aktivkohle und andere Absorptionsmittel. Daher umfasst die Behandlung der GHB-Toxizität hauptsächlich unterstützende und symptomatische Maßnahmen, manchmal wird eine künstliche Beatmung der Lunge über einen Intubationsschlauch eingesetzt. In der Regel erlangt ein Konsument jedoch nach etwa sieben Stunden wieder das Bewusstsein.