Reaktionen mit Grignard-Reagenzien.
Ein Grignard-Reagenz hat die Formel RMgX, wobei X ein Halogen und R eine Alkyl- oder Arylgruppe (auf der Basis eines Benzolrings) ist. Für die Zwecke dieses Themas wird R als Alkylgruppe betrachtet (z. B. BuMgBr). Grignard-Reagenzien werden hergestellt, indem das Halogenalkan zu kleinen Magnesiumstückchen in einem Kolben mit Diethylether gegeben wird. Der Kolben wird mit einem Rückflusskühler versehen, und das Gemisch wird 20 bis 30 Minuten lang über einem Wasserbad erwärmt.
Alles muss vollkommen trocken sein, da Grignard-Reagenzien mit Wasser reagieren (siehe unten). Alle Reaktionen mit dem Grignard-Reagenz werden mit dem Gemisch durchgeführt, das bei dieser Reaktion entsteht. Man kann es auf keinen Fall abtrennen.
Grignard-Reagenzien und Wasser.
Grignard-Reagenzien reagieren mit Wasser unter Bildung von Alkanen. Das ist der Grund dafür, dass bei der obigen Zubereitung alles sehr trocken sein muss. Zum Beispiel:Das anorganische Produkt, Mg(OH)Br, wird als "basisches Bromid" bezeichnet und ist eine Art Zwischenstufe zwischen Magnesiumbromid und Magnesiumhydroxid.
Allgemeine Reaktion zwischen Grignards und Carbonylen.
Die Reaktionen zwischen den verschiedenen Arten von Carbonylverbindungen und den Grignard-Reagenzien können recht kompliziert aussehen, aber in Wirklichkeit reagieren sie alle auf die gleiche Weise - alles, was sich ändert, sind die Gruppen, die an die Kohlenstoff-Sauerstoff-Doppelbindung gebunden sind. Es ist viel einfacher zu verstehen, was vor sich geht, wenn man sich den allgemeinen Fall genau ansieht (indem man "R"-Gruppen statt spezifischer Gruppen verwendet) - und dann bei Bedarf die verschiedenen realen Gruppen einfügt.
Die Reaktionen sind im Wesentlichen identisch mit der Reaktion mit Kohlendioxid - der einzige Unterschied ist die Art des organischen Produkts. In der ersten Stufe addiert das Grignard-Reagenz an der Kohlenstoff-Sauerstoff-Doppelbindung.
Die Reaktionen sind im Wesentlichen identisch mit der Reaktion mit Kohlendioxid - der einzige Unterschied ist die Art des organischen Produkts. In der ersten Stufe addiert das Grignard-Reagenz an der Kohlenstoff-Sauerstoff-Doppelbindung.
Dann wird verdünnte Säure zugegeben, um sie zu hydrolysieren. (Ich verwende die übliche Gleichung und ignoriere die Tatsache, dass das Mg(OH)Br weiter mit der Säure reagiert).
Es bildet sich ein Alkohol. Eine der wichtigsten Anwendungen von Grignard-Reagenzien ist die Möglichkeit, komplizierte Alkohole einfach herzustellen. Welche Art von Alkohol Sie erhalten, hängt von der Carbonylverbindung ab, mit der Sie begonnen haben - mit anderen Worten, was R und R' sind.
Grignard-Reagenzien werden häufig für die Synthese verschiedener Klassen von organischen Verbindungen verwendet. Im Folgenden werden einige Beispiele vorgestellt.Warum reagieren Grignard-Reagenzien mit Carbonylverbindungen?
Die Bindung zwischen dem Kohlenstoffatom und dem Magnesium ist polar. Kohlenstoff ist elektronegativer als Magnesium, und so wird das bindende Elektronenpaar zum Kohlenstoff hin gezogen. Dadurch bleibt das Kohlenstoffatom mit einer leicht negativen Ladung zurück.
Die Kohlenstoff-Sauerstoff-Doppelbindung ist ebenfalls sehr polar, mit einer erheblichen positiven Ladung am Kohlenstoffatom. Das Grignard-Reagenz kann daher aufgrund der Anziehungskraft zwischen dem leicht negativ geladenen Kohlenstoffatom im Grignard-Reagenz und dem positiv geladenen Kohlenstoffatom in der Carbonylverbindung als Nukleophil dienen. Ein Nukleophil ist ein negatives (oder leicht negatives) Atom, das positive (oder leicht positive) Zentren in anderen Molekülen oder Ionen angreift.
Herstellung des Grignard-Reagenzes, Phenylmagnesiumbromid.
Grignard-Reagenzien spielen in der organischen Synthese eine herausragende Rolle. Diese Verbindungen können für die Herstellung einer Vielzahl von funktionellen Gruppen verwendet werden, und die Bildung und Reaktion von Organomagnesiumderivaten ist eine der wichtigsten Anwendungen von Alkylhalogeniden in der organischen Synthese. Die Reaktion zwischen einem Halogenid und Magnesium findet an der Oberfläche des Metalls statt und ist formal eine Oxidation des Metalls. Die Reaktion wird in der Regel in einem trockenen Etherlösungsmittel durchgeführt, wobei der Ether als Lewis-Base fungiert, indem er das Grignard-Reagenz solvatisiert und ihm erlaubt, vom Metall wegzudiffundieren. Für die Bildung des metallorganischen Reagens ist eine aktive Oberfläche des Metalls erforderlich, und der Start der Reaktion kann aufgrund von Metalloxiden auf der Metalloberfläche einige Schwierigkeiten bereiten. Wenn man das Magnesium vor der Verwendung einige Minuten lang in einem Mörser mahlt, erhält man oft eine saubere Oberfläche. Ein weiterer nützlicher Trick zum Starten der Reaktion ist die Zugabe eines kleinen Jodkristalls zu der Mischung, der mit dem Magnesium reagiert und das sehr reaktionsfreudige Magnesiumjodidsalz (MgI2) bildet.
Verfahren.
Das Grignard-Reagenz wird hergestellt, indem zunächst ein trockener 250-ml-Rundkolben mit einem CaCl2-Trockenrohr versehen wird. Das zu verwendende Magnesium (2 g = 0,082 Mol Magnesiumspäne) wird in den Kolben gegeben, das Calciumchlorid-Röhrchen direkt angeschlossen und der Kolben mit einem großen Heizmantel und einem Rheostat gründlich erhitzt. Stellen Sie den Regler für einen großen Heizmantel auf die Einstellung "6" und erhitzen Sie den Kolben, bis er so heiß ist, dass man ihn mit dem Finger berühren kann. Beim Abkühlen des Kolbens strömt trockene Luft durch das Calciumchlorid. Nehmen Sie den Heizmantel ab und lassen Sie ihn auf Raumtemperatur abkühlen (der Kolben sollte sich nur leicht handwarm oder kühler anfühlen), bevor Sie fortfahren. Entfernen Sie das Calciumchlorid-Trockenrohr und geben Sie in den 250er Rundkolben 15 ml absoluten Ether und 9 ml (13,5 g = 0,086 mol) Brombenzol. Setzen Sie das CaCl2-Trockenrohr wieder ein. Wenn keine unmittelbare Reaktion zu beobachten ist, wird die Reaktion durch Zerkleinern einiger Magnesiumspäne eingeleitet. Dazu wird ein trockenes Rührstäbchen mit abgeflachtem Ende eingeführt und ein Stück Magnesium vorsichtig unter der Flüssigkeitsoberfläche fest gegen den Boden des Kolbens gedrückt, wobei das Stäbchen in eine Drehbewegung versetzt wird. Wenn dies richtig gemacht wird, trübt sich die Flüssigkeit leicht ein, und an der Oberfläche des zusammengedrückten Metalls beginnt es schnell zu blubbern. Nun fügt manweitere 25 ml absoluten Äther hinzu und befestigt einen Rückflusskühler am Kolben und das CaCl2-Röhrchen an der Spitze des Rückflusskühlers, wie in der Abbildung gezeigt.
Lassen Sie erst dann Wasser durch den Kühler laufen, wenn die Etherdämpfe die Dichtung am oberen Ende des Kessels benetzt haben. Falls erforderlich, kühlen Sie den Kolben, indem Sie den Boden des Kolbens mit einem Eisbad berühren, um die Reaktion zu verlangsamen, aber verwenden Sie es nur, wenn es notwendig ist. Dies ist nur notwendig, wenn Etherdämpfe aus dem oberen Teil des Trockenrohrs austreten. Wenn Sie die Reaktion abkühlen müssen, achten Sie darauf, dass die Reaktion nicht zu sehr verlangsamt wird, da sie sonst stoppt und nicht wieder beginnt, wenn das Eis entfernt wird. Schwenken Sie den Kolben alle sechzig Sekunden kräftig um. Sobald die Reaktion beginnt, kann das spontane Sieden in der verdünnten Mischung langsam sein oder langsam werden. Wenn dies der Fall ist, gibt man einige zusätzliche ml Brombenzol in den Kolben. Die Reaktion ist abgeschlossen, wenn der Ether nicht mehr blubbert und nur noch kleine Metallreste übrig sind. Markiere den Etherstand im Kolben. Überprüfen Sie während der Reaktion, ob sich das Volumen des Ethers nicht verringert hat. Sollte dies der Fall sein, fügen Sie mehr trockenen Ether hinzu. Da sich die Lösung des Grignard-Reagenzes beim Stehenlassen verschlechtert, sollte der nächste Schritt sofort begonnen werden.
Kondensation des Grignard-Reagenzes mit Methylbenzoat.
Kondensation des Grignard-Reagenzes mit Methylbenzoat.
Man mischt 5 g (0,037 mol; 1,09 g/ml) Methylbenzoat und 15 ml absoluten Ether in einem Scheidetrichter und kühlt den Kolben mit der Grignard-Reagenzlösung kurz im Eisbad. Entfernen Sie das Trockenrohr und setzen Sie einen Claisen-Adapter und einen Scheidetrichter in den oberen Teil des Kessels ein (siehe Abbildung rechts). Die Methylbenzoatlösung wird über einen Zeitraum von zehn Minuten tropfenweise zugeführt, wobei nur so weit gekühlt wird, wie es zur Kontrolle der exothermen Reaktion erforderlich ist. Das Produktsalz scheidet sich in diesem Schritt als weißer Feststoff ab. Schwenken Sie den Kolben in regelmäßigen Abständen, bis die Reaktion abgeklungen ist und der Kolben Raumtemperatur erreicht hat. Fahren Sie direkt mit dem nächsten Schritt fort.
Hydrolyse des Additionsprodukts.
Hydrolyse des Additionsprodukts.
Gießen Sie die Reaktionsmischung vorsichtig in einen 250-ml-Erlenmeyerkolben, der 50 ml 10%ige Schwefelsäure und etwa 25 g Eis enthält. Spülen Sie den Reaktionskolben mit einigen ml gewöhnlichem (nicht wasserfreiem) Ether und einigen ml 10 %iger Schwefelsäure aus. Geben Sie diese Spülungen in den Erlenmeyerkolben. Die basischen Magnesiumsalze werden in wasserlösliche Neutralsalze umgewandelt, und Triphenylcarbinol wird in der Etherschicht verteilt. Eine zusätzliche Menge Ether (gewöhnlicher Ether) kann erforderlich sein, wenn die ursprüngliche Etherschicht durch Verdunstung zu niedrig geworden ist. Sie können an dieser Stelle aufhören, wenn die Zeit für den nächsten Teil nicht ausreicht. Bewahren Sie den beschrifteten Erlenmeyerkolben mit einem leicht angebrachten Korkstopfen (kein Gummistopfen) in der Haube auf. Der Stopfen sollte so locker sitzen, dass der Gasdruck des entstehenden Wasserstoffgases entweichen kann.
Wenn das nicht verbrauchte Mg-Metall mit der Säure in Berührung kommt, entwickelt sich heftig Wasserstoffgas, und das Reaktionsgemisch kann aufschäumen, wenn die Zugabe zu schnell erfolgt.
Isolierung des Produkts.
Wenn Ihre Etherschicht feste weiße Kristalle aufweist, handelt es sich um Produktkristalle, die sich gebildet haben, weil eine Etherschicht verdampft ist. Diese Kristalle können isoliert werden, indem man die Mischung durch einen Glastrichter mit einem kleinen Glaswollestöpsel im Stiel in einen Scheidetrichter gießt. Spülen Sie die Kristalle mit einer kleinen Menge Etherlösung aus. Um das verbleibende Produkt zu isolieren, spülen Sie den Erlenmeyerkolben, aus dem Sie die ursprüngliche Lösung gegossen haben, mit einigen ml gewöhnlichem Ether aus und geben Sie diesen in den Scheidetrichter. Schütteln Sie den Trichter, wobei Sie darauf achten, dass die Gasbildung im Trichter abgelassen wird. Die wässrige Schicht wird abgezogen. Die Etherschicht mit 10%iger Schwefelsäure schütteln, um die Magnesiumsalze weiter zu entfernen, und die Schwefelsäureschicht entfernen. Die Etherschicht mit gesättigter Natriumchloridlösung waschen, um das im Ether gelöste Wasser zu entfernen. Entfernen Sie die Natriumchloridlösung. Die Menge der bei diesen Waschvorgängen verwendeten Flüssigkeit ist nicht entscheidend. Im Allgemeinen ist eine Menge an Waschflüssigkeit ausreichend, die einem Drittel des Ethervolumens entspricht. Zur endgültigen Trocknung der Etherlösung gießt man die Etherschicht aus dem Hals des Scheidetrichters in einen Erlenmeyerkolben, fügt etwa 5 g körniges wasserfreies Natriumsulfat hinzu, schwenkt den Kolben von Zeit zu Zeit und dekantiert den Ether nach 5 Minuten aus dem festen Trockenmittel in einen anderen sauberen, trockenen Erlenmeyerkolben. Der ätherischen Lösung werden 25 ml Ligroin zugesetzt und der Kolben mit einem Korken verschlossen. Lassen Sie die Mischung über Nacht oder bis zur nächsten Laborperiode stehen. Nach dem Stehenlassen sollten sich Kristalle von Triphenylcarbinol gebildet haben. Die Hauptverunreinigung Biphenyl sollte im Umkristallisationslösungsmittel löslich bleiben. Filtern Sie die Kristalle durch Saugfiltration, bis sie trocken sind. Das Gewicht des isolierten Produkts aufzeichnen und die prozentuale Ausbeute berechnen. Messen Sie denSchmelzpunkt.
Wenn das nicht verbrauchte Mg-Metall mit der Säure in Berührung kommt, entwickelt sich heftig Wasserstoffgas, und das Reaktionsgemisch kann aufschäumen, wenn die Zugabe zu schnell erfolgt.
Isolierung des Produkts.
Wenn Ihre Etherschicht feste weiße Kristalle aufweist, handelt es sich um Produktkristalle, die sich gebildet haben, weil eine Etherschicht verdampft ist. Diese Kristalle können isoliert werden, indem man die Mischung durch einen Glastrichter mit einem kleinen Glaswollestöpsel im Stiel in einen Scheidetrichter gießt. Spülen Sie die Kristalle mit einer kleinen Menge Etherlösung aus. Um das verbleibende Produkt zu isolieren, spülen Sie den Erlenmeyerkolben, aus dem Sie die ursprüngliche Lösung gegossen haben, mit einigen ml gewöhnlichem Ether aus und geben Sie diesen in den Scheidetrichter. Schütteln Sie den Trichter, wobei Sie darauf achten, dass die Gasbildung im Trichter abgelassen wird. Die wässrige Schicht wird abgezogen. Die Etherschicht mit 10%iger Schwefelsäure schütteln, um die Magnesiumsalze weiter zu entfernen, und die Schwefelsäureschicht entfernen. Die Etherschicht mit gesättigter Natriumchloridlösung waschen, um das im Ether gelöste Wasser zu entfernen. Entfernen Sie die Natriumchloridlösung. Die Menge der bei diesen Waschvorgängen verwendeten Flüssigkeit ist nicht entscheidend. Im Allgemeinen ist eine Menge an Waschflüssigkeit ausreichend, die einem Drittel des Ethervolumens entspricht. Zur endgültigen Trocknung der Etherlösung gießt man die Etherschicht aus dem Hals des Scheidetrichters in einen Erlenmeyerkolben, fügt etwa 5 g körniges wasserfreies Natriumsulfat hinzu, schwenkt den Kolben von Zeit zu Zeit und dekantiert den Ether nach 5 Minuten aus dem festen Trockenmittel in einen anderen sauberen, trockenen Erlenmeyerkolben. Der ätherischen Lösung werden 25 ml Ligroin zugesetzt und der Kolben mit einem Korken verschlossen. Lassen Sie die Mischung über Nacht oder bis zur nächsten Laborperiode stehen. Nach dem Stehenlassen sollten sich Kristalle von Triphenylcarbinol gebildet haben. Die Hauptverunreinigung Biphenyl sollte im Umkristallisationslösungsmittel löslich bleiben. Filtern Sie die Kristalle durch Saugfiltration, bis sie trocken sind. Das Gewicht des isolierten Produkts aufzeichnen und die prozentuale Ausbeute berechnen. Messen Sie denSchmelzpunkt.
Synthesen psychoaktiver Substanzen mit dem Grignard-Reagenz.
Das Grignard-Reagenz wird für die Synthese verschiedener Tenside verwendet. Zum Beispiel bei der Synthese von synthetischen Cannabinoiden zur Anknüpfung einer Alkylgruppe an das Indol-Stickstoffatom (siehe Synthesebeispiel JWH-018 ). Die Reaktion läuft unter milden Bedingungen recht schnell ab und erfordert keine Erhitzung.
Die nukleophile Addition des Grignard-Reagenzes ermöglicht eine unspezifische und stereospezifische Reaktion zur Herstellung von Amphetamin und dessen Vorläufer wie Phenyl-2-propanon (P2P).
Eine weitere Methode zur Anwendung des Grignard-Reagens ist die Synthese von Mephedron (4-MMC) unter Verwendung von 4-Methylbenzaldehyd als Ausgangsstoff.
Die Reaktion von Indolylmagnesiumiodid mit substituierten Alkylhalogeniden, z. B. den Nitrilen Cl(CH2)nCN und Chloracetyl-Diethylamid, zu den entsprechenden 3-substituierten Indolen ist allgemein bekannt, obwohl sehr reaktive Halogenide, wie Methyliodid und Benzylchlorid, manchmal 1,3-disubstituierte Indole ergeben. Diese DMT-Route ist mit Hilfe des Grignard-Reagens möglich.
Zusätzlich zu den bisherigen Anwendungen wird dieser beliebte Ansatz bei der Ketaminsynthese zurHerstellung von (o-Chlorphenyl)-cyclopentylketon verwendet.
Schlussfolgerung.
Wie Sie sehen, wird das Grignard-Reagenz in organischen Synthesen und bei der Herstellung von Arzneimitteln zum Teil ausgiebig verwendet. Alkylmagnesiumhalogenide (auch Grignard-Reagenzien genannt) wirken wie Nukleophile und greifen ein elektrophiles Kohlenstoffatom an, um eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung zu bilden. Die Grignard-Reaktion ist eine wichtige Methode zur Herstellung von Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindungen sowie von Kohlenstoff-Heteroatom-Bindungen. Diese Liste der beliebtesten Reaktionen unter Geheimchemikern zeigt das enorme Potenzial für die Anwendung von Grignard-Reagenzien und stellt ein großes Forschungsgebiet dar.
Last edited:
