Zusammenfassung.
Die Durchführung einer Studie über die entzündungsfördernden Wirkungen von Mephedron und die Identifizierung seiner ethologischen Eigenschaften sind ein obligatorischer Schritt bei der Erforschung von 4-MMC, das als eine der beliebtesten psychoaktiven Substanzen für den Freizeitkonsum gilt. Die Verabreichung, der Transport und die Konzentration von Mephedron in den Zielgeweben hängen nicht nur von der verabreichten Dosis ab, sondern auch von einer Vielzahl anderer Faktoren - der Verteilung der Substanz, dem Grad und der Geschwindigkeit der Absorption, dem Weg des Metabolismus und der Ausscheidung. Während der gesamten Studie ist es wichtig, den Anteil der Substanz zu bestimmen, der in den Zielgeweben oder biologischen Flüssigkeiten verteilt ist, mit denen sie transportiert wird, so dass festgestellt werden kann, welcher Teil der verabreichten Substanz einer Biotransformation unterliegt und welcher Teil unverändert in den systemischen Blutkreislauf gelangt. In der Phase der präklinischen Prüfung ist neben der Untersuchung der wichtigsten Wirkmechanismen auch ein umfangreiches phänotypisches Screening erforderlich, um die Pharmakodynamik und die Nebenwirkungen der Substanz genau zu verstehen. Einer der wichtigsten Aspekte eines solchen Screenings ist die Untersuchung der psychoaktiven Eigenschaften der Substanz.
Ziele der Studie.
1. Bestimmung kognitiver Motivations- und Verhaltensmuster bei Ratten, denen 4-Methylmethkathinon verabreicht wurde.
2. Untersuchung der Endothelfunktion durch vaskuläre pharmakologische Tests mit NO-Synthese-Blockade unter Ultraschallkontrolle der Blutflussgeschwindigkeit in der Oberschenkelarterie der Ratte und Laser-Doppler-Durchflussmessung zur Überwachung der allgemeinen Hämodynamik und der Mikrozirkulationsgeschwindigkeit im medialen Muskel.
3. Identifizierung und Bewertung der proinflammatorischen und immunregulatorischen Aktivitäten von 4-Methylmethkathinon anhand des Formalin-induzierten Pfotenödems und des NBT-Tests.
Materialien und Methoden.
Die Studie wurde an 40 männlichen Wistar-Ratten mit einem Gewicht von 180-200 g durchgeführt. 4 Gruppen wurden unterschieden: 1) Kontrollgruppe (intakte Ratten); 2) Ratten, denen alle 48 Stunden intraperitoneal Mephedron in einer Dosis von 5 mg/kg, gelöst in 0,9 NaCl-Lösung (0,5 ml), verabreicht wurde. 3) Ratten, denen Mephedron oral (über einen Schlauch) alle 48 Stunden in einer Dosis von 5 mg/kg, gelöst in NaCl 0,9 Lösung (0,5 ml), verabreicht wurde. 4) Ratten, denen alle 48 Stunden Mephedron intraperitoneal in einer Dosis von 5 mg/kg, gelöst in NaCl 0,9 Lösung (0,5 ml), vor der Verabreichung von Formalin für das Modell des Formalin-induzierten Pfotenödems verabreicht wurde.
Beschreibung und Diskussion der Studie.
Bestimmung der kognitiven Motivations- und Verhaltensmuster bei Ratten, denen 4-Methylmethkathinon verabreicht wurde. Um dieses Ziel zu erreichen, wurden die folgenden Ziele formuliert: Bewertung des Einflusses von 4-Methylmethkathinon auf das Erregungsniveau, die Angst und die Stressresistenz von Ratten. Zur Bestimmung des psychoemotionalen Zustands der untersuchten Tiere wurde ein erweitertes Hall-Testprotokoll verwendet, bei dem ein Objekt in einer standardisierten Arena platziert und Aktivitätsindikatoren mit Hilfe des Software- und Hardwarekomplexes PANLAB Harvard Apparatus aufgezeichnet werden. Als Bewertungseinheiten wurden diskrete Verhaltenshandlungen ausgewählt, die mit dem Software- und Hardwarekomplex aufgezeichnet wurden.
Die Studie wurde an 30 Ratten (Gruppe 1, 2 bzw. 3) durchgeführt. Vor dem Experiment wurden die Tiere in einem Labor-Vivarium mit 10 Tieren in einem Käfig gehalten, mit einem nicht umgestellten 12-Stunden-Rhythmus, bei einer Raumtemperatur von 22-24 °C und einer Luftfeuchtigkeit von 60 %, mit einer Standarddiät. Die Versuche wurden im Sommer durchgeführt. Die erhaltenen Ergebnisse wurden anhand des Shapiro-Wilk-Kriteriums auf die Normalität der Verteilung überprüft und mit Methoden der Variationsstatistik unter Verwendung des Student's t-Tests und des STATISTICA-Softwarepakets verarbeitet. Die Abbildung zeigt schematisch den Aufbau des Experiments. Zur Bewertung des Erkundungsverhaltens wurden die horizontale Aktivität, die Putzreaktion, die Suchaktivität, die lokomotorische Aktivität, das Urinieren und die Defäkation aufgezeichnet. Der Versuch wurde in einem abgedunkelten Raum durchgeführt, der von Fremdgeräuschen und Sonnenlicht abgeschirmt war, und dauerte zwischen 10 und 14 Stunden. Das offene Feld war ein quadratischer Bereich von 150x150 cm Größe mit 30 cm hohen Seiten. Die Temperatur im Raum wurde bei 23 Grad Celsius gehalten. Nach jedem Tier wurde das Freiland desinfiziert, um es zu desodorieren. Vor der Untersuchung jeder Gruppe wurde ein Nulltier in das Freiland entlassen.
Am 21. Tag wurden die Ratten aus dem Experiment entfernt. Nach der Betäubung der Ratten wurde die rechte Karotisarterie auf einer festen Plattform isoliert, der mediale Oberschenkelmuskel freigelegt und die linke Oberschenkelvene katheterisiert. Die Multikomponentenstudie der hämodynamischen Parameter wurde mit Hilfe spezieller Provokationstests untersucht, bei denen Acetylcholin und Natriumnitroprussid (NO) in den Oberschenkelkatheter verabreicht wurden. Die Parameter (systolischer Blutdruck, diastolischer Blutdruck, Herzfrequenz) wurden mit einem TDS-Sensor aufgezeichnet. Der Sensor wurde über dem mittleren Drittel der rechten Oberschenkelarterie angebracht und die folgenden Indikatoren wurden aufgezeichnet: maximale systolische (VS) und diastolische (VD) Geschwindigkeit, durchschnittliche (QAs) und volumetrische (QAM) Blutflussgeschwindigkeit, Pulsationsindex (PL, Gosling-Index) und Widerstandsindex (RI, Pourcelot-Index). Zur Messung der Geschwindigkeit der Blutzellen in den Gefäßen des Mikrozirkulationsbettes wurde ein nadelförmiger Sondensensor verwendet, der im unteren Drittel des medialen breiten Oberschenkelmuskels platziert wurde. Vasoaktive Substanzen (Acetylcholin - 40 mcg/kg, Natriumnitroprussid - 30 mcg/ kg) wurden über einen in die linke Oberschenkelvene eingeführten Katheter in Abständen von 15 Minuten nacheinander injiziert. Auf diese Weise war eine parallele Überwachung der hämodynamischen und mikrozirkulatorischen Parameter in einem dreistufigen System (zentraler Kreislauf - elastisches Gefäßsystem - peripheres Gefäßsystem) möglich. Die statistische Auswertung der Ergebnisse erfolgte mit der Software STATISTICA 10. Anschließend wurde der Koeffizient der endothelialen Dysfunktion (QED) berechnet. Die statistische Analyse wurde mit dem Spearman-Rangtest durchgeführt, die Berechnung der Zuverlässigkeit zwischen den Gruppen erfolgte mit dem parametrischen Student's t-Test.
Die dargestellten Diagramme zeigen, dass der Einfluss von Mephedron auf das Verhalten der Tiere seinen Haupteffekten entspricht, die mit seinem bekannten Wirkmechanismus zusammenhängen. So veranschaulicht Diagramm 1 eine signifikante Zunahme der horizontalen motorischen Aktivität im Vergleich zur Kontrollgruppe. Aus Diagramm 2 geht hervor, dass die Pflegehandlungen deutlich reduziert sind. Dieses Phänomen wird durch eine Abnahme des motivationalen Einflusses in Bezug auf das aktuelle Bedürfnis verursacht. Diagramm 3 zeigt deutlich eine Zunahme der Stuhlgang- und Uriniervorgänge, was eine der häufigen Auswirkungen der 4-mmc-Einnahme ist. Eine Zunahme der horizontalen Aktivität kann auf anxiolytische, anxiogene oder agitatorische Wirkungen hinweisen oder auf eine Zunahme der motorischen Aktivität ohne emotionale Komponente (motorische Erregung). Auch Grooming-Reaktionen können mehrdeutig interpretiert werden, da die Häufigkeit von Grooming-Handlungen sowohl in einer stressigen als auch in einer günstigen Umgebung zunimmt. Die Manifestationen der Erkundungsaktivität sowie die Häufigkeit des Urinierens und Defäkierens können am eindeutigsten interpretiert werden. Anhand dieses Algorithmus lässt sich schlussfolgern, dass die pharmakodynamische Wirkung in Bezug auf eine höhere nervöse Aktivität als motorische Erregung mit einer emotionalen Komponente interpretiert werden kann.
Die Kontrollgruppe zeigte dieselbe Art von Reaktionen auf die Verabreichung von ACH und NO, die sich in einem Abfall des systolischen, diastolischen und mittleren Blutdrucks, einer Abnahme der linearen Geschwindigkeit der Mikrozirkulation sowie der diastolischen Geschwindigkeit der Blutbewegung in der Oberschenkelarterie (im Folgenden FA) (Datenindikatoren - Vd, Vad) manifestierten; 2) eine Zunahme der systolischen Geschwindigkeit der Blutbewegung in der FA (VS, Vas), der Purcello- und Gosling-Indizes. Die Parameter kehrten innerhalb von 2 Minuten zu ihren ursprünglichen Werten zurück.
Bei der weiteren statistischen Verarbeitung wurde für jede Probe eine Anzahl von Werten im Zeitverlauf bestimmt, die als Prozentsatz ausgedrückt wurden. Das Spearman-Kriterium, das für die statistische Analyse verwendet wurde, zeigte den besten Ausdruck des notwendigen Unterschieds bei statistisch wichtigen Parametern. Der höchste Korrelationsgrad (p<0,05) wurde zwischen dem Index des mittleren arteriellen Drucks (im Folgenden als MAD bezeichnet), der linearen Geschwindigkeit der Mikrozirkulation, der systolischen Geschwindigkeit und der systolisch-diastolischen Geschwindigkeitsdifferenz in der Oberschenkelarterie festgestellt. Andere sonographische Parameter zeigten eine geringe und weniger zuverlässige Korrelation mit der Dynamik des Blutdrucks und der Mikrozirkulationsgeschwindigkeit. Die Untersuchung von oral verabreichtem 4-mmc ergab einen statistisch signifikanten Anstieg der Indikatoren für SAD, DAD und des Koeffizienten der endothelialen Dysfunktion (QED) im Vergleich zur Kontrollgruppe. Die Indikatoren der maximalen systolischen (VS) und der maximalen diastolischen Geschwindigkeit (VD) sind bei Provokationstests bei Ratten der Gruppe 3, denen Mephedron oral verabreicht wurde, signifikant reduziert.
Die Wirksamkeit der endothelabhängigen Entspannungsfaktoren, die durch die Verabreichung von Acetylcholin freigesetzt und aktiviert werden, ist quantitativ und qualitativ reduziert. Die NO-vermittelte Wirkung als Reaktion auf den ACH-Provokationstest nimmt ab, was auf die negative Wirkung von 4-mmc auf die Produktion und Expression sowohl dieses Faktors als auch auf die Aktivität der Guanylatzyklase zurückzuführen ist. Die ACH-induzierte endothelabhängige Entspannung der mikrozirkulatorischen Gefäße, die durch Muscarinrezeptoren vermittelt wird, ist ebenfalls gestört, und zwar aufgrund der Degeneration der Rezeptoraktivität und auch aufgrund einer Abnahme der Rezeptordichte auf der Oberfläche der Endothelzellen. Es ist wahrscheinlich, dass der Mechanismus der Verringerung der ACH-vermittelten endothelabhängigen Reaktion als Reaktion auf den Mephedron-Konsum durch einen signifikanten Anstieg der Bildung freier Radikale (sowohl Superoxid als auch Hydroxyl) im hypoxischen Zustand der Zelle verursacht wird, die mit NO2 und NO3 interagieren.
Es wurde eine statistisch signifikante Abnahme der Stoffwechselaktivität der Neutrophilen um 38,4 % (Me = 13,1 mit einem Interquartilsbereich von 10,3 bis 15,9 mit einer Differenz von 5,3 bei p=0,002; z = 3,008) im Vergleich zu den Indikatoren der Kontrollgruppe festgestellt. Bei der Untersuchung der Phagozytose-Absorptionskapazität mit dem Zusatz von Latex stiegen die Indikatoren von 13,1 Me auf 16,5 Me, mit einem prozentualen Anstieg von 18,2 % für Gruppe 3 (intraperitoneale Verabreichung), wobei der prozentuale Unterschied im Vergleich zur Kontrollgruppe 18,0 % beträgt, was ein signifikanter und statistisch zuverlässiger Beweis für eine immunsuppressive Wirkung ist. Außerdem wurde ein statistisch signifikanter Rückgang der spontanen Phagozytose in Gruppe 3 festgestellt, die um 25,3 % (bei p>0,0001, z=2,84) im Vergleich zu intakten Tieren abnahm.
Die Durchführung einer Studie über die entzündungsfördernden Wirkungen von Mephedron und die Identifizierung seiner ethologischen Eigenschaften sind ein obligatorischer Schritt bei der Erforschung von 4-MMC, das als eine der beliebtesten psychoaktiven Substanzen für den Freizeitkonsum gilt. Die Verabreichung, der Transport und die Konzentration von Mephedron in den Zielgeweben hängen nicht nur von der verabreichten Dosis ab, sondern auch von einer Vielzahl anderer Faktoren - der Verteilung der Substanz, dem Grad und der Geschwindigkeit der Absorption, dem Weg des Metabolismus und der Ausscheidung. Während der gesamten Studie ist es wichtig, den Anteil der Substanz zu bestimmen, der in den Zielgeweben oder biologischen Flüssigkeiten verteilt ist, mit denen sie transportiert wird, so dass festgestellt werden kann, welcher Teil der verabreichten Substanz einer Biotransformation unterliegt und welcher Teil unverändert in den systemischen Blutkreislauf gelangt. In der Phase der präklinischen Prüfung ist neben der Untersuchung der wichtigsten Wirkmechanismen auch ein umfangreiches phänotypisches Screening erforderlich, um die Pharmakodynamik und die Nebenwirkungen der Substanz genau zu verstehen. Einer der wichtigsten Aspekte eines solchen Screenings ist die Untersuchung der psychoaktiven Eigenschaften der Substanz.
Ziele der Studie.
1. Bestimmung kognitiver Motivations- und Verhaltensmuster bei Ratten, denen 4-Methylmethkathinon verabreicht wurde.
2. Untersuchung der Endothelfunktion durch vaskuläre pharmakologische Tests mit NO-Synthese-Blockade unter Ultraschallkontrolle der Blutflussgeschwindigkeit in der Oberschenkelarterie der Ratte und Laser-Doppler-Durchflussmessung zur Überwachung der allgemeinen Hämodynamik und der Mikrozirkulationsgeschwindigkeit im medialen Muskel.
3. Identifizierung und Bewertung der proinflammatorischen und immunregulatorischen Aktivitäten von 4-Methylmethkathinon anhand des Formalin-induzierten Pfotenödems und des NBT-Tests.
Materialien und Methoden.
Die Studie wurde an 40 männlichen Wistar-Ratten mit einem Gewicht von 180-200 g durchgeführt. 4 Gruppen wurden unterschieden: 1) Kontrollgruppe (intakte Ratten); 2) Ratten, denen alle 48 Stunden intraperitoneal Mephedron in einer Dosis von 5 mg/kg, gelöst in 0,9 NaCl-Lösung (0,5 ml), verabreicht wurde. 3) Ratten, denen Mephedron oral (über einen Schlauch) alle 48 Stunden in einer Dosis von 5 mg/kg, gelöst in NaCl 0,9 Lösung (0,5 ml), verabreicht wurde. 4) Ratten, denen alle 48 Stunden Mephedron intraperitoneal in einer Dosis von 5 mg/kg, gelöst in NaCl 0,9 Lösung (0,5 ml), vor der Verabreichung von Formalin für das Modell des Formalin-induzierten Pfotenödems verabreicht wurde.
Beschreibung und Diskussion der Studie.
Bestimmung der kognitiven Motivations- und Verhaltensmuster bei Ratten, denen 4-Methylmethkathinon verabreicht wurde. Um dieses Ziel zu erreichen, wurden die folgenden Ziele formuliert: Bewertung des Einflusses von 4-Methylmethkathinon auf das Erregungsniveau, die Angst und die Stressresistenz von Ratten. Zur Bestimmung des psychoemotionalen Zustands der untersuchten Tiere wurde ein erweitertes Hall-Testprotokoll verwendet, bei dem ein Objekt in einer standardisierten Arena platziert und Aktivitätsindikatoren mit Hilfe des Software- und Hardwarekomplexes PANLAB Harvard Apparatus aufgezeichnet werden. Als Bewertungseinheiten wurden diskrete Verhaltenshandlungen ausgewählt, die mit dem Software- und Hardwarekomplex aufgezeichnet wurden.
Die Studie wurde an 30 Ratten (Gruppe 1, 2 bzw. 3) durchgeführt. Vor dem Experiment wurden die Tiere in einem Labor-Vivarium mit 10 Tieren in einem Käfig gehalten, mit einem nicht umgestellten 12-Stunden-Rhythmus, bei einer Raumtemperatur von 22-24 °C und einer Luftfeuchtigkeit von 60 %, mit einer Standarddiät. Die Versuche wurden im Sommer durchgeführt. Die erhaltenen Ergebnisse wurden anhand des Shapiro-Wilk-Kriteriums auf die Normalität der Verteilung überprüft und mit Methoden der Variationsstatistik unter Verwendung des Student's t-Tests und des STATISTICA-Softwarepakets verarbeitet. Die Abbildung zeigt schematisch den Aufbau des Experiments. Zur Bewertung des Erkundungsverhaltens wurden die horizontale Aktivität, die Putzreaktion, die Suchaktivität, die lokomotorische Aktivität, das Urinieren und die Defäkation aufgezeichnet. Der Versuch wurde in einem abgedunkelten Raum durchgeführt, der von Fremdgeräuschen und Sonnenlicht abgeschirmt war, und dauerte zwischen 10 und 14 Stunden. Das offene Feld war ein quadratischer Bereich von 150x150 cm Größe mit 30 cm hohen Seiten. Die Temperatur im Raum wurde bei 23 Grad Celsius gehalten. Nach jedem Tier wurde das Freiland desinfiziert, um es zu desodorieren. Vor der Untersuchung jeder Gruppe wurde ein Nulltier in das Freiland entlassen.
Am 21. Tag wurden die Ratten aus dem Experiment entfernt. Nach der Betäubung der Ratten wurde die rechte Karotisarterie auf einer festen Plattform isoliert, der mediale Oberschenkelmuskel freigelegt und die linke Oberschenkelvene katheterisiert. Die Multikomponentenstudie der hämodynamischen Parameter wurde mit Hilfe spezieller Provokationstests untersucht, bei denen Acetylcholin und Natriumnitroprussid (NO) in den Oberschenkelkatheter verabreicht wurden. Die Parameter (systolischer Blutdruck, diastolischer Blutdruck, Herzfrequenz) wurden mit einem TDS-Sensor aufgezeichnet. Der Sensor wurde über dem mittleren Drittel der rechten Oberschenkelarterie angebracht und die folgenden Indikatoren wurden aufgezeichnet: maximale systolische (VS) und diastolische (VD) Geschwindigkeit, durchschnittliche (QAs) und volumetrische (QAM) Blutflussgeschwindigkeit, Pulsationsindex (PL, Gosling-Index) und Widerstandsindex (RI, Pourcelot-Index). Zur Messung der Geschwindigkeit der Blutzellen in den Gefäßen des Mikrozirkulationsbettes wurde ein nadelförmiger Sondensensor verwendet, der im unteren Drittel des medialen breiten Oberschenkelmuskels platziert wurde. Vasoaktive Substanzen (Acetylcholin - 40 mcg/kg, Natriumnitroprussid - 30 mcg/ kg) wurden über einen in die linke Oberschenkelvene eingeführten Katheter in Abständen von 15 Minuten nacheinander injiziert. Auf diese Weise war eine parallele Überwachung der hämodynamischen und mikrozirkulatorischen Parameter in einem dreistufigen System (zentraler Kreislauf - elastisches Gefäßsystem - peripheres Gefäßsystem) möglich. Die statistische Auswertung der Ergebnisse erfolgte mit der Software STATISTICA 10. Anschließend wurde der Koeffizient der endothelialen Dysfunktion (QED) berechnet. Die statistische Analyse wurde mit dem Spearman-Rangtest durchgeführt, die Berechnung der Zuverlässigkeit zwischen den Gruppen erfolgte mit dem parametrischen Student's t-Test.
Die dargestellten Diagramme zeigen, dass der Einfluss von Mephedron auf das Verhalten der Tiere seinen Haupteffekten entspricht, die mit seinem bekannten Wirkmechanismus zusammenhängen. So veranschaulicht Diagramm 1 eine signifikante Zunahme der horizontalen motorischen Aktivität im Vergleich zur Kontrollgruppe. Aus Diagramm 2 geht hervor, dass die Pflegehandlungen deutlich reduziert sind. Dieses Phänomen wird durch eine Abnahme des motivationalen Einflusses in Bezug auf das aktuelle Bedürfnis verursacht. Diagramm 3 zeigt deutlich eine Zunahme der Stuhlgang- und Uriniervorgänge, was eine der häufigen Auswirkungen der 4-mmc-Einnahme ist. Eine Zunahme der horizontalen Aktivität kann auf anxiolytische, anxiogene oder agitatorische Wirkungen hinweisen oder auf eine Zunahme der motorischen Aktivität ohne emotionale Komponente (motorische Erregung). Auch Grooming-Reaktionen können mehrdeutig interpretiert werden, da die Häufigkeit von Grooming-Handlungen sowohl in einer stressigen als auch in einer günstigen Umgebung zunimmt. Die Manifestationen der Erkundungsaktivität sowie die Häufigkeit des Urinierens und Defäkierens können am eindeutigsten interpretiert werden. Anhand dieses Algorithmus lässt sich schlussfolgern, dass die pharmakodynamische Wirkung in Bezug auf eine höhere nervöse Aktivität als motorische Erregung mit einer emotionalen Komponente interpretiert werden kann.
Die Kontrollgruppe zeigte dieselbe Art von Reaktionen auf die Verabreichung von ACH und NO, die sich in einem Abfall des systolischen, diastolischen und mittleren Blutdrucks, einer Abnahme der linearen Geschwindigkeit der Mikrozirkulation sowie der diastolischen Geschwindigkeit der Blutbewegung in der Oberschenkelarterie (im Folgenden FA) (Datenindikatoren - Vd, Vad) manifestierten; 2) eine Zunahme der systolischen Geschwindigkeit der Blutbewegung in der FA (VS, Vas), der Purcello- und Gosling-Indizes. Die Parameter kehrten innerhalb von 2 Minuten zu ihren ursprünglichen Werten zurück.
Bei der weiteren statistischen Verarbeitung wurde für jede Probe eine Anzahl von Werten im Zeitverlauf bestimmt, die als Prozentsatz ausgedrückt wurden. Das Spearman-Kriterium, das für die statistische Analyse verwendet wurde, zeigte den besten Ausdruck des notwendigen Unterschieds bei statistisch wichtigen Parametern. Der höchste Korrelationsgrad (p<0,05) wurde zwischen dem Index des mittleren arteriellen Drucks (im Folgenden als MAD bezeichnet), der linearen Geschwindigkeit der Mikrozirkulation, der systolischen Geschwindigkeit und der systolisch-diastolischen Geschwindigkeitsdifferenz in der Oberschenkelarterie festgestellt. Andere sonographische Parameter zeigten eine geringe und weniger zuverlässige Korrelation mit der Dynamik des Blutdrucks und der Mikrozirkulationsgeschwindigkeit. Die Untersuchung von oral verabreichtem 4-mmc ergab einen statistisch signifikanten Anstieg der Indikatoren für SAD, DAD und des Koeffizienten der endothelialen Dysfunktion (QED) im Vergleich zur Kontrollgruppe. Die Indikatoren der maximalen systolischen (VS) und der maximalen diastolischen Geschwindigkeit (VD) sind bei Provokationstests bei Ratten der Gruppe 3, denen Mephedron oral verabreicht wurde, signifikant reduziert.
Die Wirksamkeit der endothelabhängigen Entspannungsfaktoren, die durch die Verabreichung von Acetylcholin freigesetzt und aktiviert werden, ist quantitativ und qualitativ reduziert. Die NO-vermittelte Wirkung als Reaktion auf den ACH-Provokationstest nimmt ab, was auf die negative Wirkung von 4-mmc auf die Produktion und Expression sowohl dieses Faktors als auch auf die Aktivität der Guanylatzyklase zurückzuführen ist. Die ACH-induzierte endothelabhängige Entspannung der mikrozirkulatorischen Gefäße, die durch Muscarinrezeptoren vermittelt wird, ist ebenfalls gestört, und zwar aufgrund der Degeneration der Rezeptoraktivität und auch aufgrund einer Abnahme der Rezeptordichte auf der Oberfläche der Endothelzellen. Es ist wahrscheinlich, dass der Mechanismus der Verringerung der ACH-vermittelten endothelabhängigen Reaktion als Reaktion auf den Mephedron-Konsum durch einen signifikanten Anstieg der Bildung freier Radikale (sowohl Superoxid als auch Hydroxyl) im hypoxischen Zustand der Zelle verursacht wird, die mit NO2 und NO3 interagieren.
Es wurde eine statistisch signifikante Abnahme der Stoffwechselaktivität der Neutrophilen um 38,4 % (Me = 13,1 mit einem Interquartilsbereich von 10,3 bis 15,9 mit einer Differenz von 5,3 bei p=0,002; z = 3,008) im Vergleich zu den Indikatoren der Kontrollgruppe festgestellt. Bei der Untersuchung der Phagozytose-Absorptionskapazität mit dem Zusatz von Latex stiegen die Indikatoren von 13,1 Me auf 16,5 Me, mit einem prozentualen Anstieg von 18,2 % für Gruppe 3 (intraperitoneale Verabreichung), wobei der prozentuale Unterschied im Vergleich zur Kontrollgruppe 18,0 % beträgt, was ein signifikanter und statistisch zuverlässiger Beweis für eine immunsuppressive Wirkung ist. Außerdem wurde ein statistisch signifikanter Rückgang der spontanen Phagozytose in Gruppe 3 festgestellt, die um 25,3 % (bei p>0,0001, z=2,84) im Vergleich zu intakten Tieren abnahm.
- Wurde den Versuchstieren Mephedron verabreicht, wurde eine statistisch signifikante Veränderung der analysierten Verhaltensweisen festgestellt. Diese Tatsache deutet auf das Vorhandensein einer spezifischen psychotropen Aktivität dieser Verbindung hin, die mit einem übermäßig erhöhten Erregungs- und Angstniveau, jedoch mit einer verringerten Stressresistenz einhergeht. Somit haben die Studienergebnisse in diesem Stadium die Informationen über das Wirkprofil der Substanz erweitert. Die beobachteten psychotropen Wirkungen von 4-mmc vertiefen das Verständnis seiner pharmakologischen Aktivität und sollten Gegenstand weiterer Studien sein.
- Die anhaltend erhöhten Blutdruckparameter in den Ausgangszuständen der Ratten der Gruppe 3 (Mephedron) sowie ihre relativen Indikatoren nach Provokationstests sind auf eine Störung nicht nur der Expression von NO (einem der wichtigsten gefäßerweiternden Faktoren, der die Arbeit der Mikrozirkulationsgefäße reguliert), sondern auch von Prostazyklinen und endothelialen Hyperpolarisationsfaktoren (EDHF) zurückzuführen. Die Ergebnisse der Studie bestätigen die theoretische Annahme über die übermäßig negative Wirkung von Mephedron sowohl auf das Endothel der Mikrozirkulationsgefäße als auch auf die Funktionsfähigkeit des Herz-Kreislauf-Systems insgesamt. Die gewonnenen Daten können bei der Planung präklinischer Studien verwendet werden, um das Spektrum der mit dem Konsum von 4-mmc verbundenen Komplikationen zu erweitern und einen Algorithmus mit klinischen Empfehlungen für die pharmakologische Korrektur dieser komplizierten Zustände zu erstellen.
- In Anbetracht der Tatsache, dass Mephedron wahrscheinlich die Perfusionspermeabilität der Zellwand und die Transportfunktion von Proteinen verringert, sowohl die passive als auch die erleichterte Diffusion und den aktiven Transport beeinträchtigt, kognitive Muster in gewisser Weise beeinflusst (einschließlich verzögerter Phänomene) und auch die Fähigkeit besitzt, die Gerinnungskomponente der Hämostase positiv zu beeinflussen (Hyperkoagulation), kann davon ausgegangen werden, dass die COX-2-Aktivität als Hauptenzym, das bei der Induktion der alternativen Entzündungsphase eine Rolle spielt, vorherrscht. Daher ist der Einsatz selektiver COX-2-Hemmer zur Behandlung von Entzündungskrankheiten bei Patienten, die 4-mmc verwenden, am besten geeignet und gerechtfertigt. Für eine genaue Definition der pharmakologischen Behandlung, die darauf abzielt, die mit der Einnahme von 4-mmc verbundenen Entzündungsprozesse zu lindern, sind jedoch weitere präklinische Studien erforderlich.
- Die Ergebnisse der dritten Phase der Studie belegen eine Verringerung der Stoffwechsel- und Absorptionsaktivität der Neutrophilen bei Ratten der Gruppe 3 (intraperitoneale Verabreichung von 4-mmc) im Vergleich zu den Indikatoren der Tiere der Kontrollgruppe. Dies definiert Mephedron als eine Substanz mit immunsuppressiver Wirkung. Diese Schlussfolgerung bildet die Grundlage für weitere Studien zur pathogenetischen korrigierenden Immuntherapie.
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