Einleitung
Es wurde festgestellt, dass Cannabis und seine Derivate viele gastrointestinale Prozesse beeinflussen, indem sie das Endocannabinoidsystem (ECS) mit entzündungshemmenden, antinozizeptiven und antisekretorischen Wirkungen beeinflussen. Es wird angenommen, dass einige Magen-Darm-Erkrankungen mit Cannabinoiden behandelt werden können: Linderung von chronischen Schmerzen, Übelkeit und Erbrechen, die durch eine Chemotherapie verursacht werden, und Verbesserung des Verlaufs von nichtalkoholischen Fettlebererkrankungen und entzündlichen Darmerkrankungen. Studien haben auch gezeigt, dass das ECS eine wichtige Rolle im Stoffwechsel spielt. Trotz der potenziellen Vorteile von Cannabis haben unerwünschte Wirkungen seine medizinische Verwendung bisher eingeschränkt.
Cannabis enthält viele chemisch aktive Verbindungen, darunter Cannabinoide, Terpenoide, Flavonoide und Alkaloide. Die wichtigsten davon sind Δ9-Tetrahydrocannabinol (THC) und Cannabidiol (CBD). Daneben sind mehr als 100 weitere aktive Cannabinoide bekannt, die alle in der Lage sind, das ECS zu modulieren. Letzteres ist ein Netzwerk aus Cannabinoidrezeptoren, ihren Liganden und regulierenden Enzymen, die bei Bedarf synthetisieren und abbauen. Zu den Liganden gehören Anandamid und 2-Arachidonoylglycerin, Lipide, die durch den Arachidonsäurestoffwechsel entstehen. Die wichtigsten sind die Cannabinoidrezeptoren 1 und 2 (CB1 und CB2) sowie der Transient-Cation-Channel-Potential-Rezeptor (Unterfamilie V, Mitglied 1), der Peroxisom-Proliferator-aktivierte Rezeptor alpha und das mit den Rezeptoren GPR55 und GPR119 assoziierte Orphan-G-Protein. Zu den Enzymen, die Endocannabinoide synthetisieren, gehören die Diacylglycerollipase, die Anandamid synthetisiert, und die N-Acylphosphatidylethanolamin-spezifische Phospholipase D, die 2-Arachidonoylglycerin synthetisiert. Enzyme wie die Fettsäureamidhydrolase und die Monoacylglycerollipase bauen Endocannabinoide ab. DasECS kann durch exogenes Cannabis, andere Phytocannabinoide und synthetische Verbindungen aktiviert werden.
Es wurde festgestellt, dass Cannabis und seine Derivate viele gastrointestinale Prozesse beeinflussen, indem sie das Endocannabinoidsystem (ECS) mit entzündungshemmenden, antinozizeptiven und antisekretorischen Wirkungen beeinflussen. Es wird angenommen, dass einige Magen-Darm-Erkrankungen mit Cannabinoiden behandelt werden können: Linderung von chronischen Schmerzen, Übelkeit und Erbrechen, die durch eine Chemotherapie verursacht werden, und Verbesserung des Verlaufs von nichtalkoholischen Fettlebererkrankungen und entzündlichen Darmerkrankungen. Studien haben auch gezeigt, dass das ECS eine wichtige Rolle im Stoffwechsel spielt. Trotz der potenziellen Vorteile von Cannabis haben unerwünschte Wirkungen seine medizinische Verwendung bisher eingeschränkt.
Cannabis enthält viele chemisch aktive Verbindungen, darunter Cannabinoide, Terpenoide, Flavonoide und Alkaloide. Die wichtigsten davon sind Δ9-Tetrahydrocannabinol (THC) und Cannabidiol (CBD). Daneben sind mehr als 100 weitere aktive Cannabinoide bekannt, die alle in der Lage sind, das ECS zu modulieren. Letzteres ist ein Netzwerk aus Cannabinoidrezeptoren, ihren Liganden und regulierenden Enzymen, die bei Bedarf synthetisieren und abbauen. Zu den Liganden gehören Anandamid und 2-Arachidonoylglycerin, Lipide, die durch den Arachidonsäurestoffwechsel entstehen. Die wichtigsten sind die Cannabinoidrezeptoren 1 und 2 (CB1 und CB2) sowie der Transient-Cation-Channel-Potential-Rezeptor (Unterfamilie V, Mitglied 1), der Peroxisom-Proliferator-aktivierte Rezeptor alpha und das mit den Rezeptoren GPR55 und GPR119 assoziierte Orphan-G-Protein. Zu den Enzymen, die Endocannabinoide synthetisieren, gehören die Diacylglycerollipase, die Anandamid synthetisiert, und die N-Acylphosphatidylethanolamin-spezifische Phospholipase D, die 2-Arachidonoylglycerin synthetisiert. Enzyme wie die Fettsäureamidhydrolase und die Monoacylglycerollipase bauen Endocannabinoide ab. DasECS kann durch exogenes Cannabis, andere Phytocannabinoide und synthetische Verbindungen aktiviert werden.
Cannabis beeinflusst viele gastrointestinale Prozesse durch seine Wirkung auf das ECS. Cannabinoidrezeptoren und ihre Liganden sind über den gesamten menschlichen Magen-Darm-Trakt verteilt, wobei ihre Expression regional variiert. So werden CB1-Rezeptoren im enterischen Nervensystem auf Epithelzellen, im myenterischen und submukösen Nervengeflecht exprimiert und finden sich auch in der Nähe von Motoneuronen, Interneuronen und primär afferenten Neuronen. CB2-Rezeptoren werden häufig auf Immunzellen und im peripheren Nervensystem exprimiert. Das ECS hält die intestinale Homöostase aufrecht, indem es die Immuntoleranz, die gastrointestinale Motilität, viszerale Schmerzen und Entzündungen moduliert. DieAktivierung der Rezeptoren führt zu einer erhöhten Nahrungsaufnahme und verstärkten Stoffwechselprozessen, die sich auf die Energiebilanz auswirken, einschließlich Lipolyse und Glukosestoffwechsel.
Wirkung von Cannabis auf die gastrointestinale Motilität
In Tierstudien verringerten CB1-Agonisten die Motilität, während CB1-Antagonisten eine prokinetische Wirkung hatten. CB1-Rezeptoren befinden sich an präsynaptischen Neuronen im Plexus myentericus und an submukosalen Neuronen. CB1-Agonisten hemmen exzitatorische cholinerge Neuronen, was zu einem Rückgang der kontraktilen Aktivität und einer anschließenden Hemmung der Peristaltik führt. Darüber hinaus modulieren CB1 die durch Interneuronen vermittelte Neurotransmission und die peristaltischen Reflexe, indem sie die Sekretion von Substanz P und die Freisetzung von vasointestinalen Peptiden hemmen. Diese Wirkungen sind dosisabhängig und unabhängig von rhythmussteuernden Zellen (wie den interstitiellen Cajal-Zellen). Die Rolle von CB2 bei physiologischen Prozessen ist weniger gut erforscht, ihre Rolle bei entzündlichen Zuständen ist jedoch gut bekannt.
THC und Ösophagusfunktion
Mehrere Studien haben die Auswirkungen von Cannabis auf die Ösophagusmotilität und die Pathogenese der gastroösophagealen Refluxkrankheit untersucht. In zwei Studien wurde eine cannabinoidbedingte Entspannung des unteren Ösophagussphinkters festgestellt; der kurzfristige Konsum von THC verringerte den Ösophagussphinkterdruck und entspannte ihn, während der CB1-Antagonist Rimonabant den NPS-Druck nach einer Mahlzeit erhöhte. Im Gegensatz dazu zeigte eine begrenzte retrospektive Studie eine höhere Prävalenz von Ösophagussphinkter-Hypertension bei chronischen Cannabiskonsumenten, und es besteht weiterer Forschungsbedarf in diesem Bereich. Die Verabreichung von THC verringerte vorübergehend die Häufigkeit der vorübergehenden Ösophagussphinkterrelaxation und der sauren Refluxepisoden.
Die Daten über die Rolle der Cannabinoide bei der Pathogenese funktioneller Brustschmerzen sind noch begrenzt. In einer prospektiven Studie wurde festgestellt, dass die vierwöchige Einnahme des CB1-Agonisten Dronabinol im Vergleich zu Placebo zu einer Erhöhung der Schmerzschwelle, einer Verringerung der Schmerzintensität und einer Odynophagie ohne nennenswerte Nebenwirkungen führte. Somit kann Cannabis die Funktion der Speiseröhre verbessern und die Symptome der gastroösophagealen Refluxkrankheit und der nicht kardialen Brustschmerzen verringern, obwohl weitere Studien erforderlich sind, um diese Wirkungen zu bestätigen.
Magenentleerung und Gastroparese
Die Magenentleerung wird nach dem Konsum von Cannabinoiden verlangsamt, wie in Tierstudien und begrenzten Studien am Menschen gezeigt wurde, hauptsächlich durch die Wirkungen von CB1-Agonisten auf die peripheren und zentralen Nervenbahnen. In zwei placebokontrollierten Studien verlangsamten THC und Dronabinol die Magenentleerung. Bemerkenswert ist, dass die Reaktion auf Dronabinol vom Geschlecht abhing: Frauen hatten eine längere Magenentleerungszeit und Männer ein höheres Nüchternmagenvolumen, was möglicherweise auf hormonelle Unterschiede zurückzuführen ist.
Eine Umfrage bei Patienten mit Gastroparese ergab, dass der Cannabiskonsum mit einer Verbesserung der Symptome einherging, die bei oralem Dronabinol weniger ausgeprägt war als bei der Inhalation von Cannabis, was möglicherweise auf eine geringere Bioverfügbarkeit zurückzuführen ist. Dies deutet darauf hin, dass die Dosis und der Weg der Verabreichung von Cannabis zur Gastroparese beitragen können, indem sie andere pathogenetische Mechanismen als die Magenentleerung beeinflussen. Weitere Forschungsarbeiten sind erforderlich, um den Nutzen der klinischen Verwendung von Cannabis bei bestimmten Untergruppen von Patienten mit Gastroparese (idiopathisch, diabetisch, postoperativ) zu ermitteln.
In Tierstudien verringerten CB1-Agonisten die Motilität, während CB1-Antagonisten eine prokinetische Wirkung hatten. CB1-Rezeptoren befinden sich an präsynaptischen Neuronen im Plexus myentericus und an submukosalen Neuronen. CB1-Agonisten hemmen exzitatorische cholinerge Neuronen, was zu einem Rückgang der kontraktilen Aktivität und einer anschließenden Hemmung der Peristaltik führt. Darüber hinaus modulieren CB1 die durch Interneuronen vermittelte Neurotransmission und die peristaltischen Reflexe, indem sie die Sekretion von Substanz P und die Freisetzung von vasointestinalen Peptiden hemmen. Diese Wirkungen sind dosisabhängig und unabhängig von rhythmussteuernden Zellen (wie den interstitiellen Cajal-Zellen). Die Rolle von CB2 bei physiologischen Prozessen ist weniger gut erforscht, ihre Rolle bei entzündlichen Zuständen ist jedoch gut bekannt.
THC und Ösophagusfunktion
Mehrere Studien haben die Auswirkungen von Cannabis auf die Ösophagusmotilität und die Pathogenese der gastroösophagealen Refluxkrankheit untersucht. In zwei Studien wurde eine cannabinoidbedingte Entspannung des unteren Ösophagussphinkters festgestellt; der kurzfristige Konsum von THC verringerte den Ösophagussphinkterdruck und entspannte ihn, während der CB1-Antagonist Rimonabant den NPS-Druck nach einer Mahlzeit erhöhte. Im Gegensatz dazu zeigte eine begrenzte retrospektive Studie eine höhere Prävalenz von Ösophagussphinkter-Hypertension bei chronischen Cannabiskonsumenten, und es besteht weiterer Forschungsbedarf in diesem Bereich. Die Verabreichung von THC verringerte vorübergehend die Häufigkeit der vorübergehenden Ösophagussphinkterrelaxation und der sauren Refluxepisoden.
Die Daten über die Rolle der Cannabinoide bei der Pathogenese funktioneller Brustschmerzen sind noch begrenzt. In einer prospektiven Studie wurde festgestellt, dass die vierwöchige Einnahme des CB1-Agonisten Dronabinol im Vergleich zu Placebo zu einer Erhöhung der Schmerzschwelle, einer Verringerung der Schmerzintensität und einer Odynophagie ohne nennenswerte Nebenwirkungen führte. Somit kann Cannabis die Funktion der Speiseröhre verbessern und die Symptome der gastroösophagealen Refluxkrankheit und der nicht kardialen Brustschmerzen verringern, obwohl weitere Studien erforderlich sind, um diese Wirkungen zu bestätigen.
Magenentleerung und Gastroparese
Die Magenentleerung wird nach dem Konsum von Cannabinoiden verlangsamt, wie in Tierstudien und begrenzten Studien am Menschen gezeigt wurde, hauptsächlich durch die Wirkungen von CB1-Agonisten auf die peripheren und zentralen Nervenbahnen. In zwei placebokontrollierten Studien verlangsamten THC und Dronabinol die Magenentleerung. Bemerkenswert ist, dass die Reaktion auf Dronabinol vom Geschlecht abhing: Frauen hatten eine längere Magenentleerungszeit und Männer ein höheres Nüchternmagenvolumen, was möglicherweise auf hormonelle Unterschiede zurückzuführen ist.
Eine Umfrage bei Patienten mit Gastroparese ergab, dass der Cannabiskonsum mit einer Verbesserung der Symptome einherging, die bei oralem Dronabinol weniger ausgeprägt war als bei der Inhalation von Cannabis, was möglicherweise auf eine geringere Bioverfügbarkeit zurückzuführen ist. Dies deutet darauf hin, dass die Dosis und der Weg der Verabreichung von Cannabis zur Gastroparese beitragen können, indem sie andere pathogenetische Mechanismen als die Magenentleerung beeinflussen. Weitere Forschungsarbeiten sind erforderlich, um den Nutzen der klinischen Verwendung von Cannabis bei bestimmten Untergruppen von Patienten mit Gastroparese (idiopathisch, diabetisch, postoperativ) zu ermitteln.
Darmtransit
Der Konsum von Cannabinoiden verzögert den Kolontransit. In Tier- und Humanstudien wurde festgestellt, dass ein erhöhter ECS-Tonus die cholinerge Kontraktilität unterdrückt, was zu einer verzögerten Passage des Dickdarms beiträgt. In einer randomisierten, placebokontrollierten Studie reduzierte Dronabinol die kontraktile Aktivität des Dickdarms von Patienten während der Mahlzeiten und in der postprandialen Phase. In einer retrospektiven Fallserienauswertung zeigten 6 Patienten mit refraktärer Diarrhöe, die mit dem CB1-Agonisten Nabilon behandelt wurden, eine verringerte Defäkationshäufigkeit und ein erhöhtes Defäkationsgewicht. Gleichzeitig traten bei nur einem Patienten erhebliche Nebenwirkungen auf, die sich nach Absetzen des Medikaments von selbst zurückbildeten. Darüber hinaus erhöhen CB1-Antagonisten die Darmmotilität, was in einer Metaanalyse gezeigt wurde: Die Häufigkeit von Durchfall nahm unter Rimonabant oder Taranabant zu.
Eine Dysregulation der Enzyme, die Endocannabinoide synthetisieren und abbauen (Fettsäureamidhydrolase (FAAH), Monoacylglycerollipase und Diacylglycerollipase), kann zu einer beeinträchtigten Darmmotilität beitragen. Die Hemmung dieser Enzyme erhöht das Endocannabinoid-Potenzial und verringert dadurch die Passage durch den Dickdarm. In einer Reihe von Fällen wurde die Aktivität der Fettsäureamidhydrolase bei Patienten mit Verstopfung vor dem Hintergrund einer verzögerten Darmpassage untersucht. Im Vergleich zu Kontrollproben wurden im Serum von Patienten mit verzögerter Darmpassage höhere Konzentrationen von Anandamid, 2-Arachidonoylglycerin und Palmitoylethanolamid (die in umgekehrter Beziehung zu FAAH stehen) gefunden, was bestätigt, dass niedrige FAAH-Spiegel zu einer verzögerten Darmpassage beitragen. Darüber hinaus weisen Patienten mit verzögerter Darmpassage eine erhöhte CB1-Expression in den myenterischen Nervenfasern auf, was auf eine erhöhte Empfindlichkeit gegenüber der Wirkung von Endocannabinoiden hindeutet.
Trotz dieser Befunde ergab eine landesweite Überprüfung der verfügbaren Datenbank, dass Cannabiskonsum mit einer geringeren Verstopfung verbunden ist. Diese Diskrepanz könnte auf Unterschiede bei der Bewertung der Art der Verabreichung von Cannabis (inhaliert oder eingenommen) oder der Dosis zurückzuführen sein. Darüber hinaus kann CBD CB1 hemmen, so dass verschiedene Formulierungen mit veränderten CBD/THC-Verhältnissen die CB1-vermittelte Aktivität abschwächen können. Insgesamt deuten die Daten darauf hin, dass das ECS die Kolonmotilität beeinflusst und ein wirksames Ziel für die Behandlung von Störungen der Kolonmotilität sein könnte.
Cannabis und Reizdarmsyndrom
Die Pathogenese des Reizdarmsyndroms (IBS) umfasst Störungen der Gehirn-Darm-Achse, Veränderungen der GI-Motilität, viszerale Überempfindlichkeit, Entzündungen geringer Intensität, Immundysregulation und Darmdysbiose. In Anbetracht der Wechselwirkungen des ECS mit vielen dieser Prozesse kann man zu dem Schluss kommen, dass Veränderungen im Tonus des ECS die Pathogenese des Reizdarmsyndroms beeinflussen können. So haben Studien an Mäusen dazu beigetragen, eine direkte oder indirekte Aktivierung von CB1- und wahrscheinlich auch CB2-Rezeptoren nachzuweisen, die die viszerale Sensibilität und den Schmerz hemmen können. Dementsprechend ist die CB1-Expression unter Stressbedingungen vermindert, und nach Anwendung von CB1-Antagonisten wird eine viszerale Hyperalgesie festgestellt (WIN 55.212-2). Die CB1-Aktivierung wirkt sich auch auf andere Schmerzkanäle außerhalb des ECS aus. Eine geringe CB1-Expression im dorsalen radikulären Ganglion führt zu einer erhöhten Expression des Transient-Cation-Channel-Potential-Rezeptors (Unterfamilie V, Mitglied 1). Diese Daten deuten darauf hin, dass es eine Verbindung zwischen dem ECS und dem für Empfindungen und Schmerzen verantwortlichen Vanilloid-System gibt, was wiederum auf eine Rolle von CB1 bei der Schmerzwahrnehmung hindeutet.
Der Konsum von Cannabinoiden verzögert den Kolontransit. In Tier- und Humanstudien wurde festgestellt, dass ein erhöhter ECS-Tonus die cholinerge Kontraktilität unterdrückt, was zu einer verzögerten Passage des Dickdarms beiträgt. In einer randomisierten, placebokontrollierten Studie reduzierte Dronabinol die kontraktile Aktivität des Dickdarms von Patienten während der Mahlzeiten und in der postprandialen Phase. In einer retrospektiven Fallserienauswertung zeigten 6 Patienten mit refraktärer Diarrhöe, die mit dem CB1-Agonisten Nabilon behandelt wurden, eine verringerte Defäkationshäufigkeit und ein erhöhtes Defäkationsgewicht. Gleichzeitig traten bei nur einem Patienten erhebliche Nebenwirkungen auf, die sich nach Absetzen des Medikaments von selbst zurückbildeten. Darüber hinaus erhöhen CB1-Antagonisten die Darmmotilität, was in einer Metaanalyse gezeigt wurde: Die Häufigkeit von Durchfall nahm unter Rimonabant oder Taranabant zu.
Eine Dysregulation der Enzyme, die Endocannabinoide synthetisieren und abbauen (Fettsäureamidhydrolase (FAAH), Monoacylglycerollipase und Diacylglycerollipase), kann zu einer beeinträchtigten Darmmotilität beitragen. Die Hemmung dieser Enzyme erhöht das Endocannabinoid-Potenzial und verringert dadurch die Passage durch den Dickdarm. In einer Reihe von Fällen wurde die Aktivität der Fettsäureamidhydrolase bei Patienten mit Verstopfung vor dem Hintergrund einer verzögerten Darmpassage untersucht. Im Vergleich zu Kontrollproben wurden im Serum von Patienten mit verzögerter Darmpassage höhere Konzentrationen von Anandamid, 2-Arachidonoylglycerin und Palmitoylethanolamid (die in umgekehrter Beziehung zu FAAH stehen) gefunden, was bestätigt, dass niedrige FAAH-Spiegel zu einer verzögerten Darmpassage beitragen. Darüber hinaus weisen Patienten mit verzögerter Darmpassage eine erhöhte CB1-Expression in den myenterischen Nervenfasern auf, was auf eine erhöhte Empfindlichkeit gegenüber der Wirkung von Endocannabinoiden hindeutet.
Trotz dieser Befunde ergab eine landesweite Überprüfung der verfügbaren Datenbank, dass Cannabiskonsum mit einer geringeren Verstopfung verbunden ist. Diese Diskrepanz könnte auf Unterschiede bei der Bewertung der Art der Verabreichung von Cannabis (inhaliert oder eingenommen) oder der Dosis zurückzuführen sein. Darüber hinaus kann CBD CB1 hemmen, so dass verschiedene Formulierungen mit veränderten CBD/THC-Verhältnissen die CB1-vermittelte Aktivität abschwächen können. Insgesamt deuten die Daten darauf hin, dass das ECS die Kolonmotilität beeinflusst und ein wirksames Ziel für die Behandlung von Störungen der Kolonmotilität sein könnte.
Cannabis und Reizdarmsyndrom
Die Pathogenese des Reizdarmsyndroms (IBS) umfasst Störungen der Gehirn-Darm-Achse, Veränderungen der GI-Motilität, viszerale Überempfindlichkeit, Entzündungen geringer Intensität, Immundysregulation und Darmdysbiose. In Anbetracht der Wechselwirkungen des ECS mit vielen dieser Prozesse kann man zu dem Schluss kommen, dass Veränderungen im Tonus des ECS die Pathogenese des Reizdarmsyndroms beeinflussen können. So haben Studien an Mäusen dazu beigetragen, eine direkte oder indirekte Aktivierung von CB1- und wahrscheinlich auch CB2-Rezeptoren nachzuweisen, die die viszerale Sensibilität und den Schmerz hemmen können. Dementsprechend ist die CB1-Expression unter Stressbedingungen vermindert, und nach Anwendung von CB1-Antagonisten wird eine viszerale Hyperalgesie festgestellt (WIN 55.212-2). Die CB1-Aktivierung wirkt sich auch auf andere Schmerzkanäle außerhalb des ECS aus. Eine geringe CB1-Expression im dorsalen radikulären Ganglion führt zu einer erhöhten Expression des Transient-Cation-Channel-Potential-Rezeptors (Unterfamilie V, Mitglied 1). Diese Daten deuten darauf hin, dass es eine Verbindung zwischen dem ECS und dem für Empfindungen und Schmerzen verantwortlichen Vanilloid-System gibt, was wiederum auf eine Rolle von CB1 bei der Schmerzwahrnehmung hindeutet.
Es wurde vermutet, dass das ECS in einem entzündlichen oder hyperalgetischen Zustand durch Modulation der CB2-Expression sensibilisiert wird. Dies ist sehr wichtig, da Patienten mit Reizdarmsyndrom in der Regel gleichzeitig eine geringgradige Darmentzündung haben. Studien an Ratten mit Kolitis unterstützen diese Beobachtung. So erhöhte die Verabreichung des CB2-Agonisten (PF-03550096) die Schmerzschwelle als Reaktion auf eine Darmdehnung, was dosis- und verlaufsabhängig war. Die CB2-Aktivierung kann auch andere Entzündungsmediatoren hemmen, darunter Bradykinin, das für entzündungsbedingte Schmerzen verantwortlich ist. Neben der direkten Wirkung auf die Cannabinoidrezeptoren kann auch eine Veränderung der abbauenden Enzyme die Symptome des Reizdarmsyndroms beeinflussen. Bei Mäusen mit viszeralen Entzündungen (ausgelöst durch Essigsäure) und Schmerzen, die durch eine Überdehnung des Darms ausgelöst werden, hatten FAAH-Inhibitoren und Monoacylglycerollipase eine schmerzlindernde Wirkung, indem sie die entzündungsbedingten Schmerzen verringerten und die Schwelle der Schmerzwahrnehmung durch die Überdehnung des Darms erhöhten. Das ECS steuert also das Schmerzempfinden unter physiologischen Bedingungen und bei Entzündungen.
Es gibt nur wenige Studien, die die Rolle des ECS bei Patienten mit Reizdarmsyndrom untersuchen. So wurde beispielsweise bei Patienten mit Reizdarmsyndrom mit 2 Varianten des CNR1-Gens und bei Patienten ohne Reizdarmsyndrom der Dünn- und Dickdarmtransit mittels Szintigrafie als Reaktion auf eine isobare Dehnung des Dickdarms untersucht. Die Forscher fanden einen signifikanten Zusammenhang zwischen dem CNR1-Genpolymorphismus (rs806378-Allel) und einer beschleunigten Dickdarmtransitfunktion bei Patienten mit Reizdarmsyndrom mit Durchfall (IBS-d). Es gab auch einen Zusammenhang zwischen dieser Genvariante und Blähungen, aber nicht mit Schmerzen, was die Rolle der Cannabinoidrezeptoren bei der Regulierung von Motilität und Sensibilität bestätigt. Die Modulation des ECS durch Dronabinol wurde auch bei 75 Patienten mit verschiedenen Subtypen des Reizdarmsyndroms und ECS-Genpolymorphismen untersucht. Unabhängig vom Subtyp des Reizdarmsyndroms verringerte Dronabinol im Vergleich zu Placebo den proximalen Kolonmotilitätsindex auf nüchternen Magen, wobei die größte Wirkung bei Patienten mit Reizdarmsyndrom-D beobachtet wurde. In einer weiteren randomisierten Studie wurden Einzelnukleotid-Polymorphismen der Gene CNR1 rs806378 und FAAH rs324420 bei Patienten mit Reizdarmsyndrom untersucht. In dieser Studie zeigte Dronabinol jedoch keine statistisch signifikante Wirkung auf den Transit. Bei Probanden ohne Reizdarmsyndrom hemmte Dronabinol die Darmmotilität nach einer Mahlzeit, was zuvor bei Patienten mit Reizdarmsyndrom beobachtet worden war, aber diese Probanden hatten eine höhere Schmerzschwelle für die Darmdehnung. Die Ergebnisse deuten darauf hin, dass die Reaktion auf Cannabinoide bei Patienten mit Reizdarmsyndrom anders ausfällt als bei gesunden Personen.
CB2 kann auch Entzündungen und Schmerzen bei Patienten mit Reizdarmsyndrom beeinflussen. Eine 12-wöchige Nahrungsergänzung mit Polydatin und Palmitoylethanolamid (strukturell verwandt mit Anandamid) ging bei Patienten mit Reizdarmsyndrom mit einem Rückgang der Schwere der Bauchschmerzen im Vergleich zu Placebo einher. Diese Patienten wiesen auch eine höhere Anzahl von Mastzellen in der Darmschleimhaut und eine höhere CB2-Expression auf.
Eine kürzlich durchgeführte Studie von Dothel et al. zeigte erhöhte Konzentrationen von μ-Opioidrezeptoren, CB2-Messenger-RNA und -Protein sowie β-Endorphin in Dickdarmschleimhautbiopsien von Patienten mit Reizdarmsyndrom im Vergleich zu asymptomatischen Personen, wobei die CB2-Messenger-RNA in Schleimhautbiopsien von Frauen höher war als bei Männern. In der asymptomatischen Kontrollgruppe hingegen wiesen Männer eine höhere Expression auf als Frauen. Diese Ergebnisse legen nahe, dass Cannabinoide über CB2 in der Lage sind, immunvermittelte viszerale Schmerzen zu beeinflussen. Obwohl Cannabinoide bei der Behandlung dysmotorischer Störungen von wesentlicher Bedeutung sein könnten, werden sie in der Praxis noch nicht eingesetzt, da weitere Forschungsarbeiten erforderlich sind.
Wirkung von Cannabis auf das Darmmikrobiom
Cannabis wird die Fähigkeit zugeschrieben, das Darmmikrobiom (IM) zu verändern, und wird daher bei der Behandlung verschiedener Erkrankungen eingesetzt, die mit einer Darmdysbiose einhergehen. So wurde beispielsweise in einer landesweiten Analyse einer stationären Datenbank festgestellt, dass Cannabiskonsum (einschließlich abhängiger und unabhängiger Konsum) mit einem signifikant (um 28 %) verringerten Risiko einer Clostridioides-difficile-Infektion bei Krankenhauspatienten im Vergleich zu Patienten, die kein Cannabis konsumierten, verbunden war. Es liegen jedoch nur wenige Daten über die Gesamtwirkung von Cannabis auf die IM vor, insbesondere weil präklinische Studien mit Cannabinoidrezeptor-Agonisten und -Antagonisten zu widersprüchlichen Ergebnissen geführt haben. Darüber hinaus gibtes aufgrund der begrenzten medizinischen Aufsicht und der fehlenden Standardisierung Berichte über die Kontamination von medizinischem Cannabis mit bakteriellen und pilzlichen Krankheitserregern, was zu berechtigten Bedenken hinsichtlich seiner negativen Auswirkungen auf die Zusammensetzung der IM führt.
Es gibt nur wenige Studien, die die Rolle des ECS bei Patienten mit Reizdarmsyndrom untersuchen. So wurde beispielsweise bei Patienten mit Reizdarmsyndrom mit 2 Varianten des CNR1-Gens und bei Patienten ohne Reizdarmsyndrom der Dünn- und Dickdarmtransit mittels Szintigrafie als Reaktion auf eine isobare Dehnung des Dickdarms untersucht. Die Forscher fanden einen signifikanten Zusammenhang zwischen dem CNR1-Genpolymorphismus (rs806378-Allel) und einer beschleunigten Dickdarmtransitfunktion bei Patienten mit Reizdarmsyndrom mit Durchfall (IBS-d). Es gab auch einen Zusammenhang zwischen dieser Genvariante und Blähungen, aber nicht mit Schmerzen, was die Rolle der Cannabinoidrezeptoren bei der Regulierung von Motilität und Sensibilität bestätigt. Die Modulation des ECS durch Dronabinol wurde auch bei 75 Patienten mit verschiedenen Subtypen des Reizdarmsyndroms und ECS-Genpolymorphismen untersucht. Unabhängig vom Subtyp des Reizdarmsyndroms verringerte Dronabinol im Vergleich zu Placebo den proximalen Kolonmotilitätsindex auf nüchternen Magen, wobei die größte Wirkung bei Patienten mit Reizdarmsyndrom-D beobachtet wurde. In einer weiteren randomisierten Studie wurden Einzelnukleotid-Polymorphismen der Gene CNR1 rs806378 und FAAH rs324420 bei Patienten mit Reizdarmsyndrom untersucht. In dieser Studie zeigte Dronabinol jedoch keine statistisch signifikante Wirkung auf den Transit. Bei Probanden ohne Reizdarmsyndrom hemmte Dronabinol die Darmmotilität nach einer Mahlzeit, was zuvor bei Patienten mit Reizdarmsyndrom beobachtet worden war, aber diese Probanden hatten eine höhere Schmerzschwelle für die Darmdehnung. Die Ergebnisse deuten darauf hin, dass die Reaktion auf Cannabinoide bei Patienten mit Reizdarmsyndrom anders ausfällt als bei gesunden Personen.
CB2 kann auch Entzündungen und Schmerzen bei Patienten mit Reizdarmsyndrom beeinflussen. Eine 12-wöchige Nahrungsergänzung mit Polydatin und Palmitoylethanolamid (strukturell verwandt mit Anandamid) ging bei Patienten mit Reizdarmsyndrom mit einem Rückgang der Schwere der Bauchschmerzen im Vergleich zu Placebo einher. Diese Patienten wiesen auch eine höhere Anzahl von Mastzellen in der Darmschleimhaut und eine höhere CB2-Expression auf.
Eine kürzlich durchgeführte Studie von Dothel et al. zeigte erhöhte Konzentrationen von μ-Opioidrezeptoren, CB2-Messenger-RNA und -Protein sowie β-Endorphin in Dickdarmschleimhautbiopsien von Patienten mit Reizdarmsyndrom im Vergleich zu asymptomatischen Personen, wobei die CB2-Messenger-RNA in Schleimhautbiopsien von Frauen höher war als bei Männern. In der asymptomatischen Kontrollgruppe hingegen wiesen Männer eine höhere Expression auf als Frauen. Diese Ergebnisse legen nahe, dass Cannabinoide über CB2 in der Lage sind, immunvermittelte viszerale Schmerzen zu beeinflussen. Obwohl Cannabinoide bei der Behandlung dysmotorischer Störungen von wesentlicher Bedeutung sein könnten, werden sie in der Praxis noch nicht eingesetzt, da weitere Forschungsarbeiten erforderlich sind.
Wirkung von Cannabis auf das Darmmikrobiom
Cannabis wird die Fähigkeit zugeschrieben, das Darmmikrobiom (IM) zu verändern, und wird daher bei der Behandlung verschiedener Erkrankungen eingesetzt, die mit einer Darmdysbiose einhergehen. So wurde beispielsweise in einer landesweiten Analyse einer stationären Datenbank festgestellt, dass Cannabiskonsum (einschließlich abhängiger und unabhängiger Konsum) mit einem signifikant (um 28 %) verringerten Risiko einer Clostridioides-difficile-Infektion bei Krankenhauspatienten im Vergleich zu Patienten, die kein Cannabis konsumierten, verbunden war. Es liegen jedoch nur wenige Daten über die Gesamtwirkung von Cannabis auf die IM vor, insbesondere weil präklinische Studien mit Cannabinoidrezeptor-Agonisten und -Antagonisten zu widersprüchlichen Ergebnissen geführt haben. Darüber hinaus gibtes aufgrund der begrenzten medizinischen Aufsicht und der fehlenden Standardisierung Berichte über die Kontamination von medizinischem Cannabis mit bakteriellen und pilzlichen Krankheitserregern, was zu berechtigten Bedenken hinsichtlich seiner negativen Auswirkungen auf die Zusammensetzung der IM führt.
Trotz der bestehenden Hindernisse und Einschränkungen wurden dennoch mehrere Studien über die IM und ihren Zusammenhang mit dem Cannabiskonsum durchgeführt. Es wurde festgestellt, dass das ECS eine wichtige Rolle bei der Modulation des viszeralen Schmerzempfindens bei Patienten mit Darmdysbiose spielen kann, die ein wichtiger pathogenetischer Faktor für funktionelle Magen-Darm-Störungen ist. So führte die Verabreichung von Lactobacillus acidophilus-Stämmen zu einer erhöhten Expression von CB2- und μ-Opioidrezeptoren in Darmepithelzellen bei Ratten mit induzierter intestinaler Hypersensitivität. Somit könnte IM die Wahrnehmung viszeraler Schmerzen durch das ECS verstärken oder modifizieren und in Behandlungsstrategien für funktionelle Magen-Darm-Störungen involviert sein.
Studien an Mäusen haben gezeigt, dass IM den Stoffwechsel durch Beeinflussung des intestinalen ECS-Tonus beeinflusst. Eine Dysbiose, die sich als Reaktion auf eine fettreiche Ernährung entwickelt, kann den ECS-Tonus erhöhen, die intestinale Permeabilität modulieren und zu einem anschließenden Anstieg des Lipopolysaccharid-Plasmaspiegels führen, der zu Stoffwechselstörungen und Entzündungen beiträgt. Der vorgeschlagene Endocannabinoid-LPS-Regelkreis ist wahrscheinlich von genetischen und Umweltfaktoren wie der Ernährung abhängig. Somit könnte das ECS ein Faktor sein, der die Dysbiose des Darms mit Fettleibigkeit verbindet. Diese Theorie wird durch das erhöhte Verhältnis von Firmicutes zu Bacteroidetes unterstützt, das bei THC-behandelten Mäusen mit ernährungsbedingter Fettleibigkeit beobachtet wurde. Diese Ergebnisse deuten darauf hin, dass THC die Darmdysbiose und Fettleibigkeit beeinflussen kann, doch sind weitere Forschungen in dieser Richtung erforderlich.
Studien an Mäusen haben gezeigt, dass IM den Stoffwechsel durch Beeinflussung des intestinalen ECS-Tonus beeinflusst. Eine Dysbiose, die sich als Reaktion auf eine fettreiche Ernährung entwickelt, kann den ECS-Tonus erhöhen, die intestinale Permeabilität modulieren und zu einem anschließenden Anstieg des Lipopolysaccharid-Plasmaspiegels führen, der zu Stoffwechselstörungen und Entzündungen beiträgt. Der vorgeschlagene Endocannabinoid-LPS-Regelkreis ist wahrscheinlich von genetischen und Umweltfaktoren wie der Ernährung abhängig. Somit könnte das ECS ein Faktor sein, der die Dysbiose des Darms mit Fettleibigkeit verbindet. Diese Theorie wird durch das erhöhte Verhältnis von Firmicutes zu Bacteroidetes unterstützt, das bei THC-behandelten Mäusen mit ernährungsbedingter Fettleibigkeit beobachtet wurde. Diese Ergebnisse deuten darauf hin, dass THC die Darmdysbiose und Fettleibigkeit beeinflussen kann, doch sind weitere Forschungen in dieser Richtung erforderlich.