Ketamin 2-(2-Chlorphenyl)-2-(methylamino)cyclohexan-1-on, auch bekannt als Special K, Lady K, Super K, Vitamin K, Cat Tranquilizer, Ket, Ketaset, Ketalar, Kittens, Kitkat, ist ein dissoziatives Medikament der Arylcyclohexylamin-Klasse. In der Medizin wird es als Narkosemittel eingesetzt, das eine dissoziative Anästhesie, Sedierung und Amnesie bewirkt. Eine Besonderheit von Ketamin ist die Aufrechterhaltung der Atemreflexe und die Stimulation der Herztätigkeit. Ketamin ist ein racemisches Gemisch aus S- und R-Enantiomeren und wird seit 1970 in der klinischen Praxis verwendet. Es handelt sich um ein wasserlösliches Arylcyclohexylamin mit einem Molekulargewicht von 238 g/mol und einem pKa von 7,5. Ketamin, das als Hydrochlorid in leicht saurer wässriger Lösung verwendet wird, enthält manchmal Benzethoniumchlorid oder Chlorbutanol als Konservierungsmittel. Das zweite Kohlenstoffatom des Cyclohexan-Radikals ist asymmetrisch. Das aktive Enantiomer ist S-Ketamin. Es ist 3-4 mal aktiver als sein rechtsdrehendes Isomer.
Es ist meist als Lösung zur parenteralen Verabreichung in Konzentrationen von 500 mg / 10 ml, 500 mg / 5 ml, 100 mg / 10 ml, 10 mg / 1 ml, 1000 mg / 10 ml, 2 mg / 1 ml oder in Form von kleinen Kristallen von weißer oder leicht gelblicher Farbe erhältlich. Auf dem Schwarzmarkt wird es in Form von Pulver, Kapseln mit Ketaminpulver oder Tüchern, die mit Ketaminlösung einer bestimmten Konzentration getränkt sind, verkauft. Es sieht aus wie ein weißes oder fast weißes kristallines Pulver mit einem schwachen charakteristischen Geruch, das in Wasser löslich ist. Der Schmelzpunkt liegt bei 262-263 Grad Celsius. Es ist löslich in Wasser in einer Konzentration von 20 g / 100 ml, leicht löslich in Methanol, Alkohol, mäßig löslich in Chloroform. Es kann sich gelb verfärben und nach längerer Lichteinwirkung einen Niederschlag bilden. Beim Erhitzen setzt es giftige Chlorid- und Stickstoffdämpfe frei. Ketamin darf nicht mit Benzodiazepinen und Barbituraten in einer Spritze gemischt werden. Es sollte an einem lichtgeschützten Ort mit einer Lufttemperatur von nicht mehr als 25 Grad gelagert werden. Ketaminlösung gilt in der Regel nach 3 Jahren als verfallen.
Pharmakokinetik und Pharmakodynamik.
Ketamin unterliegt einem umfassenden Metabolismus und wird zunächst zu Norketamin demethyliert, eine Reaktion, die von den Cytochrom p450-Enzymen CYPB6 und CYP3A4 in der Leber katalysiert wird. Die Demethylierung erfolgt stereoselektiv, da 3A4 das S-Enantiomer schneller demethyliert als die rechtshändige Form, während 2B6 beide Enantiomere mit gleicher Effizienz und Geschwindigkeit demethyliert. Anschließend wird Norketamin in Hydroxynorketamin und Dehydronorketamin (NHK bzw. DHNK) metabolisiert. CYP3A4 und CYP3A5 sind für die Bildung von 2S; 4S; 2R; 4R verantwortlich. Die Alpha-Phase dauert etwa 45 Minuten mit einer Halbwertszeit von 10 bis 15 Minuten und entspricht der anästhetischen Wirkung der Droge. Bei intramuskulärer Verabreichung liegt die Bioverfügbarkeit bei 93 %, und die maximalen Plasmakonzentrationen werden innerhalb von 5-30 Minuten nach der Verabreichung erreicht.
Bei oraler Verabreichung beträgt die Bioverfügbarkeit von Ketamin nur 16-29 %, und die Spitzenkonzentrationen werden innerhalb von 20-120 Minuten erreicht, was mit einem intensiven Leberstoffwechsel während der ersten Passage der Substanz zusammenhängt. Die intranasale und intrarektale Bioverfügbarkeit liegt zwischen 25 % und 45 %. Ketamin verteilt sich rasch in Geweben mit hoher Durchblutungskapazität, einschließlich des Gehirns, und bindet zu 10 % bis 50 % an Plasmaproteine, was ein großes Verteilungsvolumen von 3-5 l/kg erklärt. Eine einzelne intravenöse Bolusinjektion von Ketamin in einer Dosis von 2 mg/kg führt zu gleichen Konzentrationen der Enantiomere im Plasma nach 1 Minute mit einer maximalen Konzentration von 1800 ng/ml.
Die Eliminationshalbwertszeit beträgt 186 Minuten bei intravenöser Verabreichung (mit einer Gesamtclearance von 19,1 ml / min) und 155 Minuten bei intramuskulärer Verabreichung, mit einer Gesamtclearance von 23,2 ml / min. Etwa 85-95 % der Ketamin-Metaboliten werden mit dem Urin ausgeschieden, geringe Konzentrationen von Ketamin werden mit der Galle und den Fäzes ausgeschieden. Nach intravenöser Verabreichung werden 91 % der verabreichten Dosis nach der Verteilung mit dem Urin und 3 % mit den Fäzes ausgeschieden. Im zentralen Nervensystem und im Liquor wird die maximale Konzentration schneller erreicht als im Blutplasma. Dort verteilt sich Ketamin hauptsächlich im Hirnstamm, während Norketamin und Dehydronorketamin hauptsächlich im Kleinhirn und in den Nieren verteilt werden. Die mittlere letale Dosis bei intravenöser Verabreichung bei Mäusen beträgt 224 mg/kg, bei intraperitonealer Verabreichung 400 mg/kg.
Ketamin bindet an die allosterische Phencyclidinstelle, die sich im Inneren des NMDAR-Kanals befindet, und blockiert den Rezeptor somit unkompetitiv. Ketamin hat eine relativ hohe Bindungskapazität für diesen Rezeptor (etwa 86 %), und die Affinität liegt im Bereich von 0,18 bis 3,1 in Gegenwart von Magnesiumionen. Genau diese Blockade ist die Grundlage für die dissoziativen anästhetischen und amnestischen Wirkungen der Substanz sowie für ihre antidepressiven, analgetischen und psychosomatischen Wirkungen. Es ist erwiesen, dass auch kognitive Defizite mit der Hemmung dieses Rezeptortyps verbunden sind. S-Ketamin hat eine höhere Bindungskapazität an den NMDA-Rezeptor als das rechtsdrehende Isomer (2,5-3 mal höher). In den Membranfraktionen von Hirnzellenhomogenaten beträgt die IC50 = 1,6-1,9. In Studien mit elektrophysiologischen Aufzeichnungen ganzer humaner embryonaler Nierenzellen (HEK) 293T, die mit verschiedenen NMDAR-Untereinheiten transfiziert wurden, wurde gezeigt, dass Ketamin in Abwesenheit von intrazellulärem Magnesium Rezeptoren hemmt, die aus GluN1/GluN2A, GluN2B, GluND и GluN2C bestehen. Deshalb hängt die Hemmung jedes einzelnen Rezeptor-Subtyps von der Konzentration des intrazellulären Magnesiums ab. Außerdem hemmt Ketamin die HCN1- und HCN2-Kanäle mit ЕС50 = 8,2, was mit der anästhetischen und antidepressiven Wirkung von Ketamin in Verbindung gebracht wird. In hohen Konzentrationen potenziert Ketamin die GABA-aktivierten Rezeptoren, und es wurde auch nachgewiesen, dass Ketamin die Absorption dieses Rezeptortyps mit IC50=45 hemmt. Die funktionelle Bedeutung der Wirkung von Ketamin auf diese Art von Rezeptoren ist unklar; es gibt jedoch eine theoretische Erklärung für die positive Wirkung dieses Wirkmechanismus, die darin besteht, dass die halluzinogene Potenz bei der Verwendung von Ketamin ausgeglichen wird. Wenn also aus irgendwelchen genetischen Gründen eine Mutation der Kanäle vorliegt und Ketamin diese Art von Rezeptoren stärker beeinflusst, kann es während der Narkose nicht zu Halluzinationen kommen. Ketamin bindet außerdem sowohl an muskarinische als auch an nikotinische Acetylcholinrezeptoren (mAChR bzw. nAChR).
Es gibt Hinweise darauf, dass Ketamin auf DA-Träger wirkt, und die Affinität zu D2-Rezeptoren beträgt etwa 0,06-1, und die Substanz selbst wirkt als Agonist dieser Rezeptoren mit EC50 = 0,9 M, was die psychomimetischen Wirkungen von Ketamin erklärt. Die Bindung von Ketamin an 5-HT2-Rezeptoren (die Affinität zu diesen Rezeptoren beträgt etwa 15) könnte mit den analgetischen Wirkungen der Substanz zusammenhängen, und in Studien wurde festgestellt, dass die extrazellulären Serotoninspiegel im präfrontalen Kortex und im dorsalen Raphe-Kern bei Mäusen deutlich erhöht sind. Schließlich hemmt Ketamin die Wiederaufnahme von Noradrenalin, was jedoch keine klinisch bedeutsamen Auswirkungen hat. Bisher wurde nur eine Studie über die Wirkung von Ketamin-Metaboliten auf monoaminerge Rezeptoren und Träger veröffentlicht, in der Norketamin eine Affinität zu DA aufwies. Ein weiterer Wirkort von Ketamin ist der Sigma-Rezeptor. Es gibt zwei Subtypen, obwohl früher angenommen wurde, dass es noch einen dritten Subtyp gibt. Ketamin bindet an beide und hat eine Affinität von IC50=15. Da die Aktivierung dieses Rezeptors im Rahmen einer gezielten Therapie zur Behandlung von Depressionen vielversprechend ist, kann davon ausgegangen werden, dass die Untersuchung dieser Mechanismen positive Ergebnisse bei der Suche nach neuen Methoden für die Verwendung von Ketamin und seiner Wirkung liefern wird.
Außerdem kann die Wirkung von Ketamin auf diese Art von Rezeptoren einen positiven Einfluss auf die Neuroplastizität haben. Es gibt Studien, die die Wirkung von Ketamin (in Konzentrationen von 30 bis 300 µl) auf die Induktion der tonischen Suppression des Natriumkanalflusses in isolierten Ventrikelmyozyten von Meerschweinchen beschreiben. Dies könnte einer der Anwendungspunkte für die Verwendung als Lokalanästhetikum sein, allerdings sind die dafür erforderlichen Konzentrationen viel höher als die normalen therapeutischen Konzentrationen. Ketamin ist ein Inhibitor der spannungsabhängigen Kalziumkanäle vom L-Typ (VDCC) und entfaltet seine antidepressive Wirkung durch die Aktivierung der АМРА-Rezeptoren, gefolgt von einer erhöhten Freisetzung des neurotrophen Faktors im Gehirn und der Aktivierung des Rapamycin-Komplexes.
Klinische Wirkungen von Ketamin.
Was die erwünschten positiven Auswirkungen des Freizeitkonsums von Ketamin betrifft, so hat es eine mäßige oder ausgeprägte sedierende Wirkung. Extrem ausgeprägte Wirkungen im Zusammenhang mit "spontanen Körperempfindungen" werden mit zunehmender Dosis abgemildert. Die Euphorie nach dem Ketaminkonsum wird als leicht oder mäßig beschrieben. Bei hohen Dosen sind die allgemeine motorische Aktivität und die motorischen Fähigkeiten gestört, proportional zur Dosissteigerung treten "optische Gleiteffekte" auf, Schwindel, das Angstniveau nimmt ab bis hin zum völligen Fehlen (mit steigender Dosis kann jedoch auch das Angstniveau zunehmen. Bei einigen Anwendern kann die Angst auch bei niedrigen Dosen zunehmen. Dies ist eine Indikation für das Absetzen der Einnahme).
Bei niedrigen und mittleren Dosen treten die Wirkungen "Konzeptionelles Denken", "Steigerung der Immersion", "Erhöhte Wertschätzung von Musik" und "Introspektion" auf. Das Auftreten verschiedener akustischer und optischer Täuschungen wird von den Konsumenten ebenfalls als positiv empfunden. "Existentielle Selbstverwirklichung" und "Steigerung der Spiritualität" sind subjektive persönliche Wirkungen von Ketamin. Bei der Einnahme von Ketamin erhöht sich der Blutdruck um durchschnittlich 25 %, die Herzfrequenz steigt um 20 %, ebenso wie das Herzzeitvolumen und der Sauerstoffverbrauch des Herzmuskels. Die positiv inotrope Wirkung ist mit einem Anstieg des internen Kalziumflusses verbunden, der durch cAMP moduliert wird. Ketamin kann den Druck in der Lungenarterie, den pulmonalen Gefäßwiderstand und den intrapulmonalen Shunt deutlich erhöhen. Die hämodynamischen Wirkungen von Ketamin sind nicht dosisabhängig, und eine wiederholte Verabreichung dieser Substanz führt zu geringeren oder sogar entgegengesetzten Wirkungen. Es ist wahrscheinlich, dass der Mechanismus der oben genannten Veränderungen darauf zurückzuführen ist, dass Ketamin die Funktion der Barorezeptoren durch die Wirkung auf die NMDA-Rezeptoren des Nucleus tractus solitarii sowie durch die sympathisch-neuronale Freisetzung von Noradrenalin unterdrückt.
Zu den negativen unerwünschten Wirkungen des Ketaminkonsums in der Freizeit gehören: ausgeprägte Sedierung bis hin zu tiefer Betäubung und Koma, vollständiger Verlust der Kontrolle über die motorischen Fähigkeiten und das Bewusstsein, Hypersalivation, Übelkeit und Erbrechen, verminderte Libido, körperliche Autonomie, Beeinträchtigung des Wasserlassens bis hin zur völligen Unmöglichkeit, die Blase zu entleeren (in einigen Fällen Blasenentzündung, Hydronephrose, Dysurie, Auftreten von Blut im Urin und andere ähnliche Pathologien im Zusammenhang mit dem Harnsystem, die eine der Hauptformen der Ketamin-Toxizität darstellen, insbesondere bei längerem Gebrauch); Depersonalisierung und Derealisierung, häufige Déjà-vu-Erlebnisse (einige Anwender führen dieses Symptom auf positive Wirkungen zurück), Unmöglichkeit des logischen und abstrakten Denkens, Verwirrung, Unfähigkeit, sich auf eine bestimmte Aufgabe zu konzentrieren, Beeinträchtigung des Kurzzeitgedächtnisses (bei hohen Dosen - vollständige retrograde Amnesie), Unterdrückung persönlicher Vorurteile, Psychose, Synästhesie, räumliche und zeitliche Desorientierung, Verzerrung des Zeitgefühls, ausgeprägte auditive und visuelle Halluzinationen (echte und falsche).
Halluzinationen sind am häufigsten und werden bei mittleren und hohen Dosen als helle, sich schnell bewegende bunte und komplexe geometrische Muster oder Formkonstanten, Fraktale und Farben beschrieben, die organisiert oder desorganisiert, strukturlos oder strukturell sind und weit jenseits der Wahrnehmung der Gedanken des Konsumenten liegen; sie können von visuellem Rauschen, hellen Blitzen, Bildern von realen Personen oder Gegenständen begleitet sein. Bei der Einnahme von Ketamin kann sich eine Abhängigkeit entwickeln, deren Potenzial jedoch recht gering ist und auf der psychosomatischen Ebene ohne körperliche Erscheinungen bleibt. Zu den Nebenwirkungen des Ketamin-Konsums gehören außerdem: anaphylaktische Reaktionen (selten) und Überempfindlichkeitsreaktionen, Anorexie (bei längerem Gebrauch), Delirium, "Flashbulb"-Symptome, Dysphorie, Schlaflosigkeit, Diplopie, Nystagmus, erhöhter Skelettmuskeltonus und tonisch-klonische Anfälle, erhöhter Augeninnendruck, Bradykardie, Arrhythmie, Laryngospasmus, erhöhte Frequenz der Atembewegungen (bei Induktionsdosen).
Art der Anwendung und Dosierung.
- Bei oraler Verabreichung variieren die Ketamindosen von 1,5 mg/kg bis 4 mg/kg. Diese Art der Verabreichung hilft, Reizungen der Nasenschleimhaut und Schmerzen zu vermeiden. Es ist ratsam, Kapseln zu verwenden (wenn Ketamin in Form von Pulver vorliegt). Die Wirkungsdauer bei oraler Verabreichung beträgt im Durchschnitt 1-2 Stunden, und der Wirkungseintritt setzt allmählich nach 10-40 Minuten ein.
- Bei intranasaler Verabreichung tritt die Wirkung nach 5-15 Minuten ein und hält insgesamt bis zu zwei Stunden an (im Durchschnitt 1-1,5 Stunden). Bei dieser Art der Verabreichung lassen sich der Zustand und die Häufigkeit der Einnahme leicht überwachen und kontrollieren. Die Anfangsdosis (niedrige Dosis) von Ketamin beträgt 0,2-0,8 mg/kg, die mittlere Dosis beträgt 0,8-1,5 mg/kg. Dosen von mehr als 1,85 mg/kg gelten als hoch und erhöhen das Risiko von Nebenwirkungen, Halluzinationen, retrograder Amnesie und Bewusstlosigkeit mit Atemdepression.
- Bei parenteraler Verabreichung (intravenös und intramuskulär) beginnen die Dosen bei 0,05 mg/kg und sorgen für besondere subjektive Empfindungen während des Ketamin-Trips. Bei einer Erhöhung der Dosis besteht jedoch die Gefahr einer Vollnarkose an der Nadelspitze, die durch eine retrograde Amnesie und die Unfähigkeit, sich an das Gefühl des Ketamin-Trips zu erinnern, gekennzeichnet ist, weshalb eine sorgfältige Titration oder eine niedrige Anfangsdosis empfohlen wird.
Besondere Hinweise, gefährliche Wechselwirkungen mit anderen Substanzen.
Ketamin wird nicht für den Freizeitkonsum von Personen empfohlen, die an Schilddrüsen- oder Nierenerkrankungen, psychischen Störungen, Infektionskrankheiten, Hirntumoren oder -prellungen, chronischen schweren (oder mittelschweren) Erkrankungen des Herz-Kreislauf-Systems, der Lunge, der Leber und der Nieren leiden. Wenn Ketamin zusammen mit Ethanol, Phenothiazinen, Antihistaminika oder Schlaftabletten eingenommen wird, kann es die Depression des zentralen Nervensystems verschlimmern, was das Risiko der Entwicklung eines zentralen Atemstillstands erhöht.
Geringes Risiko bei gleichzeitiger Anwendung mit Ketamin (oder Verstärkung der Ketaminwirkung): Pilze, LSD, DMT, DOx, NBOMes, 2C-x, 2C-Tx, aMT, 5-MeO-xxT, Cannabis, MXE, PCP, N20, MDMA, Meskalin, DXM, SSRIS, Koffein.
Hohes Risiko bei gleichzeitiger Verwendung mit Ketamin: Amphetamine, Kokain, Benzodiazepine, MAOIs.
Extrem hohes Risiko bei gleichzeitiger Verwendung mit Ketamin: Alkohol, GHB/GBL, Opioide, Tramadol.
Bei Personen, die eine Hormontherapie absolvieren, wird der Freizeitkonsum von Ketamin in beliebiger Dosierung aufgrund des hohen Risikos eines Blutdruckanstiegs nicht empfohlen. In einigen Fällen kann es nach der Einnahme einer hohen Ketamindosis zu einem depressiven Zustand sowie zu Beeinträchtigungen des Kurz- und Langzeitgedächtnisses (einschließlich verbaler und visueller Fähigkeiten) kommen. Dieses kognitive Defizit erholt sich einige Zeit lang ohne pharmakologische Therapie. Absolute Kontraindikationen für die Einnahme von Ketamin sind: schwere Herz-Kreislauf-Erkrankungen (z. B. unkontrollierter Bluthochdruck oder instabile Angina pectoris), unkontrollierte Psychosen oder Schizophrenie, Schwangerschaft in jedem Stadium, schwere Lebererkrankungen (Zirrhose, aktive Hepatitis jeglicher Ätiologie, Leberzellkarzinom usw.).
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