Synthese von Lefetamin (Santenol)

[G.Patton]

Einführung

Ich stelle in diesem Thema die Synthese von Lefetamin (Santenol) dar, die recht einfach aussehen soll. Außerdem beschreibt dieses Handbuch die Synthese der Vorstufen von 2-Phenylacetophenon (2) und Dimethylamin. Achten Sie auf Sicherheitsmaßnahmen bei Dimethylamin, verwenden Sie eine gut belüftete Zugsonde und ein Atemschutzgerät.

Ausrüstung und Glaswaren.

• 250 mL Dreinackiger Rundkolben (RBF);
• 250 mL x 2 Flachbodenkolben (FBF);
• Rückflusskühler;
• Magnetrührer mit Heizfläche;
• Retortenständer und Klammer zur Befestigung der Geräte;
• Laborwaage (0,05 - 200 g ist geeignet);
• 500 mL Scheidetrichter;
• Vakuumquelle;
• 100 mL x2; 50 mL x2 Bechergläser;
• Laborthermometer (0 °C bis 200 °C) mit Küvettenadapter;
• Glasstab;
• 500 mL Buchner-Kolben und Trichter;
• Gummistopfen;
• x2 Glasrohr;
• Kunststoffrohr;
• Wasserbad;
• Einrichtung für die Destillation;
• Rotationsverdampfer - optional;
• pH-Indikatorpapier;
• Vakuum-Exsikkator -optional.

Reagenzien.

• 10,4 g Benzoin (98 %);
• 25 mL Essigsäure (AcOH; 80 %);
• 3,2 g Zinkpulver (Zn);
• ~50 mL 3%ige Salzsäure (HCl) aq Lösung und ~50 mL 30%ige Salzsäure (HCl) aq Lösung;
• ~1 L destilliertes Wasser;
• 10 g Dimethylformamid (DMF);
• ~50 g Natriumhydroxid (NaOH);
• 90 mL Methanol (MeOH);
• 3 g (0,11 Mol) Aluminium (Al)-Folie;
• ~200 mg Hydrargyrumchlorid (HgCl2);
• ~50 g Natriumchlorid (NaCl);
• ~10 mL Isopropanol (IPA);
• ~200 mL Toluol.

N, N-Dimethyl-α-phenylbenzolethanaminhydrochlorid:
Siedepunkt: N/A;
Schmelzpunkt: 218-219 °C;
Molekulargewicht: 261,8 g/Mol;
Dichte: N/A;
CAS-Nummer: 14148-99-3.

Verfahren

2-Phenylacetophenon

In einem 250-mL-Rundkolben mit Rückflusskühler wurden 10,4 g Benzoin (98%, Acros Organics) (1) in 25 mL 80%iger Essigsäure (technische Qualität aus dem Baumarkt) suspendiert und die Mischung unter starkem Rühren erhitzt. Als die Temperatur der Mischung 115°C erreicht hatte, wurde eine klare Lösung erhalten. 3,2 g Zinkpulver wurden durch Eintauchen in eine 3%ige HCl-Lösung für 15 Minuten aktiviert. Die verdünnte Säure wurde dekantiert und mit einem aliquoten Teil destillierten Wassers gewaschen. Das Zinkpulver wurde portionsweise in die heiße, stark gerührte Lösung von Benzoe (1) gegeben, wobei darauf geachtet wurde, dass die entstehende Schaumbildung unter Kontrolle gehalten wurde. Danach wurde die Temperatur erhöht, so dass die Mischung kochte. Nach einer Stunde war das gesamte Zink verbraucht und ein öliger Niederschlag wurde festgestellt, als das Rühren vorübergehend unterbrochen wurde.

Das Aktivieren des Zn-Pulvers vor dieser Reduktion macht einen großen Unterschied. Bei mir war die Reaktion in weniger als einer Stunde beendet, wobei das gesamte Zinkpulver verbraucht war.

Der Inhalt des Kolbens wurde in ein Becherglas mit 100 ml heißem Wasser gegossen, und es wurde die Bildung einer Ölschicht am Boden beobachtet. Nach dem Abkühlen über Nacht verfestigte sich das Öl zu weißen Kristallen von 2-Phenylacetophenon (2) mit nur schwachem Geruch, der sich deutlich vom mandelartigen Geruch des Benzoins unterschied. Die Kristalle wurden filtriert und mit einer kleinen Menge kaltem Wasser gewaschen. Nach Umkristallisation aus Methanol (4 mL pro 1 g) erhielt man 7,35 g Desoxybenzoin (2-Phenylacetophenon) (2), was einer Gesamtausbeute von 76 % entspricht.

Dimethylamin

In einen Flachkolben (FBF) werden 10 g Dimethylformamid (DMF) gegeben und 40 g einer 30%igen NaOH-Lösung hinzugefügt, woraufhin sich die Lösung gelb färbt. Der FBF wurde mit einem Gummistopfen verschlossen, der mit einem Glasröhrchen versehen war. Von diesem Röhrchen führte ein Kunststoffschlauch zu einem weiteren Glasröhrchen, das in 90 ml Methanol in einem anderen FBF eingetaucht war. Das FBF mit dem DMF/NaOH-Gemisch wurde auf eine Heizplatte gestellt und die Temperatur allmählich erhöht, bis die Gasbildung einsetzte (es war nur eine leichte Erwärmung erforderlich, etwa 50 °C). Das gesamte Dimethylamin löste sich problemlos im Methanol, und es kam zu keiner Geruchsbelästigung. Als die Gasentwicklung aufhörte, verblasste die gelbe Farbe der ursprünglichen Mischung plötzlich und wurde klar. Zu diesem Zeitpunkt ist die alkalische Hydrolyse des DMF beendet, also Vorsicht vor dem Rücksaugen, das bei Unachtsamkeit auftreten kann! Nach dem Wiegen des Dimethylamins in Methanollösung wurde festgestellt, dass das Gewicht um 4,75 g zugenommen hatte (~77% Ausbeute oder etwa 0,1 Mol, ohne Berücksichtigung der Tatsache, dass das Gas nicht getrocknet wurde).

N,N-Dimethyl-α-phenylbenzolethanamin (Lefetamin) Hydrochlorid
Die letztgenannte Lösung wurde in ein 250-mL-RBF mit Rückflusskühler gegeben und eine Lösung von 5,9 g (0,03 mol) Desoxybenzoin (2-Phenylacetophenon) in 50-mL-Methanol hinzugefügt. Die resultierende Lösung wurde 2 Stunden lang gerührt (um die vollständige Bildung des Enamins zu gewährleisten), dann wurden 3 g (0,11 Mol) zerkleinerte 18-µ-Küchen-Al-Folien-Nuggets" zugegeben, gefolgt von einem Spritzer (wirklich nur die Messerspitze) HgCl2. Der Kolben wurde mit einem Rückflusskühler versehen, und während der gesamten Reaktion wurde kräftig gerührt. In der ersten halben Stunde verlief die Reaktion schleppend, obwohl alle Anzeichen für eine Verschmelzung vorhanden waren. Mit einem Wasserbad wurde 5 Minuten lang sanft geheizt, wodurch eine mäßig exotherme Reaktion in Gang kam, die so lange andauerte, bis das meiste Al verbraucht war (weitere 30 Minuten). Es wurde über Nacht gerührt.

Am nächsten Morgen wurde der Kolben für die Destillation vorbereitet, ein Teil des Methanols abdestilliert und die Lösung nach dem Abkühlen mit konzentrierter NaOH aq-Lösung basisch gemacht. Es wurde zweimal mit Toluol extrahiert, die zusammengefassten Extrakte wurden dreimal mit viel Wasser und zweimal mit Salzlösung gewaschen. Nach Abdampfen des Lösungsmittels verblieben 2,35 g eines gelblichbraunen Öls mit scharfem Geruch und basischen Eigenschaften. Nach Verdünnung des Öls mit 4 ml Isopropanol und anschließender Neutralisation auf 7 pH durch tropfenweise Zugabe von 30%iger HCl bildete sich ein Lefetamin-Niederschlag. Der Lefetamin-Niederschlag wurde filtriert, mit einer kleinen Menge kalten IPA gewaschen und im Vakuum-Exsikkator getrocknet.