Synthese von Levorphanol und Racemorphan

[G.Patton]

Einführung

Beide sind hochwirksame opioide (narkotische) Analgetika, die chemisch mit Morphin verwandt sind, aber synthetisch hergestellt werden. Sie gehören zu einer kleinen Gruppe von Opioiden in der Morphinreihe, die als Morphinane bezeichnet werden, und ihnen fehlen bestimmte chemische Gruppierungen des ursprünglichen Opiumalkaloids, obwohl sie immer noch den grundlegenden, biologisch aktiven Teil des Moleküls enthalten, der als N-Methyl-Morphinan bezeichnet wird und mit den narkotischen Opiumalkaloiden in ähnlicher Weise verwandt ist wie Tropan mit Kokain und den Atropa-Belladonna-Alkaloiden wie Atropin. Dieanalgetischen Agonisten von Morphinan sind in der Regel dem Morphin analgetisch überlegen.

Racemorphan ist ein Racemat von Levorphanol und Dextrorphan. Das heißt, es ist eine Mischung aus zwei optischen Isomeren, von denen eines das hochwirksame Opioid Levorphanol ist und das andere die Verbindung Dextrorphan, die in höheren Dosen dissoziativ wirkt und in ihrer Wirkung Ketamin ähnelt. Dextrorphan ähnelt Dextromethorphan, dem rezeptfreien Hustenmittel, das ebenfalls als Dissoziativum verwendet wird, jedoch ohne eine Methylgruppe (Ether) am phenolischen Hydroxyl. Mit anderen Worten: Dextromethorphan ist Dextrorphan-Methylether, und Dextrorphan ist das nicht-opioide optische Isomer von Levorphanol. Levomethorphan oder Levorphanol-Methylether ist übrigens ein starkes Opioid-Analgetikum, das ich auf der Opioid-Skala ungefähr auf der gleichen Potenzstufe wie Hydrocodon (Vicodin) oder halb so stark wie Morphin einordnen würde.

Racemorphan hat die gleiche chemische Struktur, wenn man es in Büchern findet, obwohl die Hälfte der Moleküle im Wesentlichen Spiegelbilder der anderen sind. Offensichtlich hat es das gleiche Molekulargewicht und auch die gleiche chemische Bezeichnung, mit dem Unterschied, dass die Vorsilbe d, l-(dextro-, levo-) anstelle der Vorsilbe l-(levo-) verwendet wird. Die Formel 17-Methyl-Morphinan-3-ol ist die speziell für Levorphanol vorgesehene USP-Nomenklatur, die nur das levorotatorische Isomer beschreibt - nicht das Racemat.

Ausrüstung und Glaswaren.

• 1 L und 200 mL Rundkolben;
• Rückflusskühler;
• Magnetrührer mit Heizfläche;
• Rotovap-Maschine;
• Vakuumquelle;
• 1-L-Buchner-Kolben und Trichter;
• 500 mL x2; 200 mL x2; 100 mL x2 Bechergläser;
• Wasserstoffgas (H2)-Quelle;
• Glasstab;
• Konventioneller Trichter;
• Filterpapier;
• pH-Indikatorpapier;
• Flash-Chromatographie-Kit mit Tonerde;
• Eis- und Ölbäder;
• 1 L Scheidetrichter.

Reagenzien.

• 2-(1-Cyclohexadienyl)ethylamin 6,2 g;
• p-Methoxyphenylacetylchlorid 9,4 g;
• Phosphorylchlorid 3 g;
• Bromwasserstoffsäure-Lösung (HBr);
• Salzsäure verdünnte Lösung (HCl);
• Natronlauge (NaOH) ~100 g;
• l-Weinsäure - optional (bei der Herstellung von Levorphanol)
• Alternativen (wenn nicht katalytisch reduzierend als letzter Schritt; falls gewünscht):
• CH2O: Methylenoxid (alternatives Endverfahren);
• Ameisensäure (auch alternatives Verfahren);
• Phosphorsäure (ebenfalls alternativ);
• Benzol 130 mL;
• Petrolether;
• Methanol 100 mL;
• Destilliertes Wasser;
• Anisol;
• Wodka, Everclear oder denaturiertes Ethanol (letzteres ist giftig): (falls gewünscht) zur Herstellung einer verdünnten Lösung für die Kristallisation des Endprodukts (insbesondere von Racemorphan);
• Natriumbicarbonat (NaHCO3) 5%ige Lösung, 200 Milliliter;
• Raney-Nickel 1,5 g;
• Entfärbende Kohle;
• Formaldehyd;
• Diethylether (Et2O);

(-)-3-Hydroxy-N-methylmorphinan:
Siedepunkt: 401 °C bei 760 mm Hg;
Schmelzpunkt: 198-199 °C;
Molekulargewicht: 257,377 g/mol;
Dichte: 0,9711 g/ml;
CAS-Nummer: 77-07-6.

Verfahren

1. 6,2 g 2-(1-Cyclohexadienyl)ethylamin (1) werden in einen 1-Liter-Rundkolben mit 80 mL Benzol gegeben und dann in Gegenwart von Natriumbicarbonat (5%ige Lösung, 200 mL) mit 9,4 g p-Methoxyphenylacetylchlorid (2) in Benzol behandelt. Dabei wird das Gemisch gerührt und von außen gekühlt (Eisbad).

2. Die erhaltene Chemikalie ist ein öliges Amid, das auskristallisiert, wenn man es mit einem Glasstab ankratzt. Dieses wird nun aus einem Gemisch von n-Hexan und Benzol umkristallisiert. Man erhält die Chemikalie N-2-(1-Cyclohexadienyl)ethyl-p-methoxyphenylacetamid (3), die in Form von farblosen Schuppen vorliegt und bei einer Temperatur von 86-86,5°С schmilzt, in einer Menge von 12,5 g.

3. 3 g dieser Substanz werden in einer Mischung mit 3 g Phosphorylchlorid (POCl3) und 50 mL Benzol 30 Minuten lang in einem 200 mL Rundkolben mit Rückflusskühler unter Rückfluss gebracht. DasErgebnis ist die Bildung einer rötlich-gelben Lösung und die Entwicklung von Chlorwasserstoff.

4. Rm muss auf r.t. abgekühlt werden. Dann wird Petrolether zugegeben - so viel, dass ein rötlicher Niederschlag entsteht. Durch Stehenlassen sicherstellen, dass sich kein weiterer Niederschlag bildet (dass der Fällungsprozess abgeschlossen ist), dann den Niederschlag durch Filtration abtrennen.

5. Lösen Sie diesen in verdünnter Salzsäure auf. Man schüttelt mit Benzol und filtriert durch ein mit Benzol angefeuchtetes Filtrationspapier.

6. Nun wird diese unter äußerer Kühlung und Rühren durch vorsichtige Zugabe von starker Natronlauge (NaOH aq. Lösung) im Scheidetrichter alkalisch gemacht. Für diesen Vorgang benötigen Sie pH-Papier. Anschließend trennt man die Benzolschicht ab und trocknet unter Verdampfung des Benzols im Vakuum.

7. Der rote Rückstand (4) wird dann in 50 mL Methanol aufgelöst. Manreduziert ihn über 1,5 g Raney-Nickel-Katalysator mit Wasserstoffgas (H2).

8. Das Raney-Nickel wird durch Filtration entfernt und das Methanol durch Eindampfen im Vakuum entfernt.

9. Der Rückstand wird in Benzol aufgelöst. Er kann durch Durchlaufen einer mit Aluminiumoxid gefüllten Chromatographiesäule gereinigt werden. Nach Verdampfen des Benzol-Lösungsmittels im Vakuum löst man die gelb gefärbte und ölige Base in weiteren 50 mL Methanol.

10. Diese wird mit Bromwasserstoffsäure (nicht zu viel, sonst greift sie die Methoxygruppe des Phenol-Esters an, die vorerst bestehen bleibt) auf pH 7 neutralisiert und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand kristallisiert beim Anritzen mit einem Glasstab.

11. Lösen Sie diese in einer kleinen (aber ausreichenden) Menge Wasser auf. Beim Erhitzen bis zum Siedepunkt wird entfärbte Kohle zugegeben. Dann filtriere die heiße Lösung ab. Auf diese Weise erhält man 1,5 g der Verbindung 1-(p-Methoxybenzyl)-1,2,3,4,5,6,7,8-octahydroisochinolinhydrobromid (Salz) (5), die in Form von farblosen Prismen vorliegt und einen Schmelzpunkt von 197-198°С hat.

Dieses Isochinolinprodukt wird dann auf eine von mehreren Arten in Racemorphan (Levorphanol+Dextrorphan) umgewandelt. Es können auch andere Methoden entdeckt werden, die gut funktionieren, aber dies ist wahrscheinlich die beste Methode, da sie die Verbindung gleichzeitig mit der Reduktion methyliert.

Reduzieren Sie das Chinolin katalytisch in Gegenwart von Formaldehyd nach einer der zahlreichen akzeptablen Methoden (allgemeine katalytische Reduktion - viele funktionieren mit einem halbkomplexen, cyclischen Arylamin wie diesem). Denken Sie nur daran, Formaldehyd zu verwenden! Andernfalls verwenden Sie eine andere Methode.


Eine andere, andere Art, den Prozess zu beenden, ist die folgende.

Nach der Raney-Nickel-Reduktion trennen Sie das Produkt vom Katalysator und reinigen es wie zuvor beschrieben. Reagieren Sie nun Ihr Produkt (5) mit Formaldehyd (CH2O) und Wasserstoffgas (H2) oder Ameisensäure, was zu einer 2-Methyl-Substitution des Isochinolins führt. Erhitzen Sie dieses Produkt mit dem Zehnfachen (x10) seines Gewichts an Phosphorsäure (spezifisches Gewicht, 1,75, 88%) bei 140-150°С für etwa 70 Stunden oder etwas länger. Die so entstandene braune Lösung wird eisgekühlt (mit Wasser, auch äußerlich) und mit dem pH-Indikator Phenolphthalein vorsichtig mit Ammoniak alkalisch gemacht. Siehe unten bei der Kristallisation, da sie hier sehr spezifisch ist.

Wenn Sie das Produkt im Racemorphan-Stadium halten und kristallisieren, können Sie dies mit Anisol und verdünntem Ethylalkohol tun.

Racemorphan umkristallisieren.

(Genauer gesagt, beginnt man genau dort, wo der vorletzte Absatz aufgehört hat)
Bei einer Extraktion schüttelt man die freie Base mit Diethylether aus und verdampft den Ether anschließend im Vakuum. Das Racemorphan wird dann in einem Ölbad bei einer Temperatur von 180 - 199°С unter 0,3 mm Hg vacuo sublimiert. Das Racemorphan kann einmal aus Anisol (und vielleicht aus verdünntem Ethanol?) umkristallisiert werden. Man kann auch nach dem Verdampfen des Ethers zweimal mit Anisol umkristallisieren, oder mit diesem und verdünntem Ethylalkohol bei der zweiten Umkristallisation(?). Das am besten lösliche Salz von Racemorphan ist offenbar das Hydrobromid, aber man kann auch das Hydrochlorid oder offenbar sogar das Sulfat verwenden (ob man dieses Salz vor dem Umkristallisieren herstellen kann, frage ich mich? Das wäre sicher hilfreich). Um sicherzugehen, sollten Sie jedoch die Verwendbarkeit des Sulfats prüfen.

Levorphanol

Möchte man jedoch die doppelt so potente und weniger toxische Verbindung Levorphanol (das reine Opioid aus dem racemischen Gemisch eines Opioids und eines Mittels, das die NMDA-Rezeptoren beeinflusst, nämlich Dextrorphan, wie bereits erwähnt), so sollte die optische Auflösung mit l-Weinsäure Levorphanoltartrat ergeben, das von der verbleibenden Dextrorphanbase abgetrennt werden kann. Das Dextrorphan kann auch aufbewahrt und in ein Hydrobromidsalz umgewandelt werden, das als ketaminähnliches Dissoziationsmittel und Psychotomimetikum verwendet werden kann, und zwar in viel höheren Dosen als denen, in denen Racemorphan als Opioid-Analgetikum wirksam ist. Ich würde diesen letzten Schritt (Auflösung) eigentlich nicht empfehlen, obwohl ich Levorphanol für eines der besten Opioide aller Zeiten halte, da es die Ausbeute bei der optischen Auflösung verringern kann und sich der zusätzliche Aufwand wirklich nicht lohnt, da man die Racemorphan-Dosis einfach nur doppelt so hoch ansetzen muss wie die Levorphanol-Dosis (siehe oben für meine Anleitung). Es ist nicht wesentlich giftiger oder so, also würde ich dir wirklich empfehlen, das Racemorphan so zu lassen, wie es ist. Stärker als Heroin: aber erwarte nicht, dass es oder Levorphanol einen schnellen Rausch oder eine Euphorie auslöst wie Heroin, Fentanyl oder Morphin, obwohl sie einen Rausch auslösen, wenn sie geschnupft oder gespritzt werden, und (egal wie sie eingenommen werden), sowohl Racemorphan als auch Levorphanol erzeugen am Ende einen stabileren Zustand und ein noch stärkeres Gefühl der Euphorie als Morphin oder Demerol. Sie sind sehr euphorisch, aber es dauert ein wenig: etwa 30 bis 45 Minuten oder mehr, bis die Hauptwirkung einsetzt, wenn sie oral eingenommen wird; oder etwa fünf Minuten nach der Injektion (etwa fünfzehn Minuten nach dem Schnupfen), also nimm nicht mehr, wenn du denkst, dass es nicht wirkt(!), denn es wird wirken! Der Peak wird nach etwa eineinhalb (sogar zwei) Stunden erreicht (und hält dann stundenlang an). Der Höhepunkt nach der Injektion liegt etwa eine Stunde oder eine Stunde und fünfzehn Minuten nach der Insufflation.

Unabhängig davon, ob Racemorphan oder Levorphanol verwendet wird, ist es wichtig, dass man eine Waage hat, mit der man auf 1 bis 2 Milligramm genau messen kann. Bei oraler Einnahme sind 3 bis 4 mg Levorphanol eine sehr starke Dosis. Lassen Sie sich das von jemandem sagen, der viele persönliche Erfahrungen (mit pharmazeutisch hergestelltem Levorphanol) mit dieser wunderbaren, aber sehr potenten Verbindung gemacht hat. Racemorphan ist im Grunde nur halb so stark. Bei einer Injektion sind beide Substanzen etwa doppelt so wirksam wie bei einer oralen Einnahme. Seien Sie gewarnt! Es handelt sich um hochwirksame Narkose-Analgetika!

 

[plancklong]

Hallo G. Patton, ich danke Ihnen für diesen ausführlichen und informativen Beitrag!

Wäre es möglich, das N-Methyl durch ein 2-Ethylfuran zu ersetzenAnsicht Anlage 1Gruppe

 

[G.Patton]

Wahrscheinlich ja, ich kann es nicht genau sagen

 

[Katty Korner]

Wie lautet der Name der zweitletzten Chemikalie, 1-(p-Methoxybenzyl)-1,2,3,4,5,6,7,8-octahydroisochinolin, das Hydrobromidsalz. Es ist wirklich schwer, das zu finden.

Es wäre super nett, wenn man das bestellen könnte, und dann fertig, wie sie sagen. Ameisensäure und Phosphorsäure, wenn ich mich richtig erinnere. Super einfach, und mit genug, jemand könnte ein Leben lang Versorgung einer lang wirkenden, potenziell nicht sehr Toleranz steigernde Droge, wie DXM, die Dextrose Hälfte, hat sich gezeigt, um zu verhindern, dass Toleranz gegenüber Opiaten. Kombiniert man dies mit extrem niedrig dosiertem Naltrexon, das ebenfalls nachweislich zur Toleranzvermeidung beiträgt, hat man vielleicht eine wirklich gute Kombination in den Händen.

 

[DXMmybeloved]

Ist es möglich, DXM in Levomethorphan umzuwandeln?