MDMA (3,4-Methylendioxy-N-methylamphetamin) (molly, mandy, emma, MD, ecstasy, E, X, XTC, rolls, beans) - ist eine psychoaktive Substanz, die zur Klasse der Phenylethylamine gehört. Der Konsum von MDMA wird mit stimulierenden Wirkungen, Euphorie, Zufriedenheit usw. in Verbindung gebracht. MDMA hat ein komplexes pharmakologisches Profil, das hauptsächlich aus seinen Wirkungen als Hemmer der Freisetzung und Wiederaufnahme von Monoaminen und seinen zusätzlichen Wirkungen besteht, die eine Begrenzung der Synthese und des Abbaus von Neurotransmittern beinhalten. Im Gegensatz zu Amphetamin und Metamphetamin, die in erster Linie die Synthese und den Abbau von Neurotransmittern erhöhen, hat es eine signifikante Wirkung auf Serotonin.
und Metamphetamin, die hauptsächlich die Anzahl der Katecholamine erhöhen. Diese Substanz wurde erstmals 1912 von Anton Köllisch synthetisiert, der unter der Schirmherrschaft der Firma Merck KGaA (Darmstadt, Deutschland) an der Suche nach einem wirksamen blutstillenden Mittel arbeitete (ein Vorläufer des blutstillenden Mittels Methylhydrastinin als Phenylisopropylamin-Derivat von Safrol, einem Aromaöl aus Sassafras, Muskatnuss und anderen Pflanzen). Im Jahr 1914 wurde die Substanz patentiert. 1927 stellte Max Oberlin fest, dass MDMA eine ähnliche Wirkung auf die glatte Muskulatur der Gefäße hat wie Adrenalin und Ephedrin, und er behauptete auch, dass diese Substanz hämostatische und uterotonische Eigenschaften hat. Später wurden die Forschungen jedoch aufgrund des Preisanstiegs von Safrylmethylamin eingestellt. Pharmakologische Versuche wurden von Merck in den Jahren 1952 und 1959 durchgeführt. Die toxischen Wirkungen wurden 1953-1954 von der US-Armee in der Universität von Michigan heimlich an Labortieren untersucht. Im Jahr 1960 veröffentlichten zwei polnische Chemiker (Biniecki und Krajewski) eine Arbeit, in der sie den Syntheseprozess von MDMA beschrieben, der schließlich 1961 in Chemical Abstracts veröffentlicht wurde. Bis 1970 gab es keine offiziellen Versuche mit MDMA am Menschen. Der amerikanische Chemiker Alexander T. Shulgin, der sich sehr für psychoaktive Drogen interessierte (er synthetisierte z. B. 1967 das eng verwandte 3,4-Methylen-Dioxyethylamphetamin oder MDE), erwähnte einmal, dass er MDMA erstmals 1965 synthetisiert habe, aber dieses Datum ist nicht zuverlässig verifiziert worden. Die Informationen über das Auftauchen von MDMA in den USA als Freizeitdroge sind vage, aber M. M. Kirsch, ein Schriftsteller aus Los Angeles, stellte in seinem Buch "Designer Drugs" fest, dass "eine Reihe von Schwarzmarktchemikern es in den 1960er Jahren synthetisiert hatten, aber LSD und MDA für profitabler hielten". In der 1997 erschienenen Publikation "The early history of MDMA" erzählte Shulgin von einem gelegentlichen Meinungsaustausch, den er mit einem Chemiker hatte, der eine chemische Firma in Los Angeles besaß. Der Chemiker bat Shulgin, ihm bei der Synthese von DOB und MDMA zu helfen. Während einer Konferenz der American Society for Pharmacology and Experimental Therapeutics, die im August 1970 an der Stanford University stattfand, traf Shulgin zufällig einen jungen "Pharmakologen/Psychologen" mit demselben Namen wie der Kunde des Chemikers aus dem Mittleren Westen. Diese Person war nach San Francisco gekommen, um in der Haight Ashbury Free Medical Clinic Straßendrogen zu studieren. Kurze Zeit später wurde Shulgin darüber informiert, dass der junge Pharmakologe/Psychologe in den Mittleren Westen zurückgekehrt war. Im August 1970 beschlagnahmte die Polizei von Chicago die erste MDMA-Probe in den USA. Die Daten der Analyse wurden erstmals auf einer Tagung von Chemikern aus dem Kriminallabor bekannt gegeben. Der Autor präsentierte die Ergebnisse einer "neuen Reihe von Amphetaminen", darunter DOM, TMA, MDA und das damals praktisch unbekannte MDMA. Die DEA-Beamten berichteten, dass dieses und andere "beschlagnahmte Labors vermutlich eine kontrollierte Substanz (MDA) herstellten", dass sich aber herausstellte, dass sie MDMA produzierten. Folglich wurden die Ermittlungen aufgrund des nicht kontrollierten Status von MDMA nicht fortgesetzt". Im August 1974 legten Keith Bailey und seine Kollegen von den Forschungslaboratorien der Health Protection Branch in Ottawa, Kanada, ein wissenschaftliches Manuskript vor, in dem sie fünf N-methylierte Analoga halluzinogener Amphetamine identifizierten und berichteten, dass MDMA in Kanada "auf dem illegalen Markt angetroffen wurde". Anfang 1976 fand in Ontario, Kanada, eine Razzia in einem Labor statt, in dem MDMA hergestellt wurde, und am 11. Juni 1976 wurde MDMA in Kanada auf den Markt gebracht.
Um 1975 beschäftigte sich Alexander Shulgin, ebenfalls an der Westküste ansässig, erneut mit MDMA. Shulgin lernte einen jungen Studenten kennen, der sich für Drogen und insbesondere für "einige N-methylierte Verbindungen" (wie MDMA) interessierte. Der Student hatte in Selbstexperimenten festgestellt, dass MDMA eine signifikante "amphetaminähnliche Komponente" hatte. In seinem Labornotizbuch bezeichnete Shulgin diesen Studenten als
s "Marty" ("~1975: Marty-berichtet über erheblichen amphetaminähnlichen Gehalt". Wahrscheinlich im selben Jahr traf Shulgin eine weitere Person, die MDMA konsumiert hatte. In einem Kasten auf der rechten Seite von Seite 186 seines Laborjournals (es ist unklar, wann Shulgin ihn hinzugefügt hat) sind die Versuche eines gewissen "Flip" mit "N-Methylen", insbesondere mit "N-methyliertem MDA" (d. h. MDMA), aufgeführt. "Flip" hatte 15, 30, 45, 60, 75, 100 und 150 mg MDMA eingenommen. Dosen von bis zu 60 mg hatten "keine Wirkung", 75 mg machten ihn "benebelt", 100 mg und 150 mg machten ihn "aktiv". Angesichts der Umstände ist es wahrscheinlich, dass es sich bei "Flip" um einen Kollegen von der Universität San Francisco handelt, den Shulgin als jemanden identifizierte, der in den 1970er Jahren einige N-methylierte Phenethylamine synthetisiert hatte. Es war von 1972 bis 1983 tätig und analysierte mehr als 20.000 Proben von Straßendrogen. 1981 wurde ein früher Vertreiber von MDMA in der Untergrundzeitschrift WET zitiert: "Wir haben vor fünf Jahren mit dem Vertrieb von Ecstasy begonnen...". Damit wäre 1976 das erste Jahr, in dem die Droge als Freizeitdroge vertrieben wurde. Soweit sich aus der Literatur rekonstruieren lässt, wurde der Name "Ecstasy" 1981 von dem ehemaligen Theologiestudenten und späteren MDMA-Propagandisten Michael Clegg geprägt. Mitte 1977 übergab Alexander Shulgin etwas MDMA an einen seiner langjährigen Bekannten, den Psychotherapeuten Leo Zeff, der Ende der 1960er Jahre zum "heimlichen Chef" eines Kreises von Untergrundtherapeuten geworden war, die Psychedelika in der Psychotherapie verwendeten. Zeffs Reaktion auf MDMA war enthusiastisch, und er verschob seine Ruhestandspläne, um das Wissen über MDMA unter Hunderten von Psychotherapeuten zu verbreiten. Der bekannte Drogenguru Timothy Leary machte seine ersten MDMA-Trips 1978 an der Ostküste. Offenbar ging er nicht sofort mit seiner Begeisterung für diese neue "Empathie erzeugende Droge" an die Öffentlichkeit. Seine Beschreibung wurde erst viel später veröffentlicht, aber Leary trug durch seine persönlichen Beziehungen dazu bei, die Verbreitung von MDMA zu fördern. Der Vortrag von Shulgin und Nichols auf einer NIDA-Konferenz 1976 wurde 1978 in den Konferenzunterlagen veröffentlicht. Darüber hinaus hielt Shulgin 1978 weitere wissenschaftliche Vorträge und Veröffentlichungen, die dazu beitrugen, das Wissen über die Wirkung von MDMA zu erweitern. Shulgins eigene Selbstversuche mit MDMA begannen im September 1976, und im Dezember 1976 stellte er auf einer NIDA-Konferenz psychopharmakologische Erkenntnisse über MDMA vor. Mitte 1977 übergab er dem Psychotherapeuten Leo Zeff, der später MDMA in der Psychotherapie landesweit verbreitete, etwas MDMA. Im Jahr 1978 sprach Shulgin dreimal über MDMA oder veröffentlichte darüber. Im Großen und Ganzen sieht es jedoch eher so aus, dass "MDMA auf Shulgin gestoßen ist", als dass Shulgin auf MDMA gestoßen wäre. Zu Beginn der 1980er Jahre breitete sich der Konsum von MDMA in den USA sukzessive weiter aus. Wurden bis Ende der 1970er Jahre schätzungsweise 10.000 Pillen pro Jahr verteilt, so stieg der Konsum 1983 auf schätzungsweise 30.000 Pillen pro Monat an. Vor allem wegen des eskalierenden Konsums in einigen größeren texanischen Städten ab 1983 intervenierten US-Senatoren und forderten die DEA auf, die Droge als jugendgefährdend einzustufen. Die DEA leitete die für das Verbot erforderlichen Verfahren ein, und MDMA wurde am 1. Juli 1985 in die Liste aufgenommen.
Während der Missbrauch anderer Drogen als MDMA-Pillen in den letzten Jahren zurückgegangen ist (obwohl dieses Problem wieder auftauchen könnte, wie die Daten aus dem Jahr 2021 nahelegen), wurde das, was in mancher Hinsicht eine positive Entwicklung hätte sein können (größere Gewissheit für die Verbraucher über die Substanz, die sie kaufen, und eine Verringerung der risikoreicheren Verfälschungen und des Missbrauchs), durch die wachsenden Risiken von hochpotenten MDMA-Pillen und -Pulver konterkariert. Der Trendspotter der EBDD stellt fest, dass "mehr als die Hälfte (53 %) aller im Jahr 2015 getesteten Ecstasy-Tabletten mehr als 140 Milligramm MDMA enthielten, verglichen mit nur 3 % im Jahr 2009. Im Jahr 2018 enthielten sogar 72 % der Proben mehr als 150 Milligramm MDMA, mit einem Durchschnitt von 171 Milligramm pro Pille - deutlich mehr als der Durchschnitt von 50-80 Milligramm, der in Europa in den 1990er und 2000er Jahren durchgängig beobachtet wurde, und ein stetiger Anstieg seit 2014. In den letzten Jahren sind auch "Superpillen" auf den Markt gekommen, die mit 270 bis 340 Milligramm bis zum Vierfachen einer normalen Erwachsenendosis reichen. Konkurrierende Hersteller, die über günstige Rohstoffe verfügen, konkurrieren miteinander, um die stärksten Pillen auf den Markt zu bringen (auch wenn ab einem bestimmten Punkt unklar ist, ob die Verbraucher dies tatsächlich wollen). Die wachsende potenzielle Bandbreite des MDMA-Gehalts in Pillen in Verbindung mit dem Aufkommen von Pillen mit extrem hoher Wirkstärke wurde als eine der Hauptursachen für den raschen Anstieg von medizinischen Notfällen und Todesfällen im Zusammenhang mit MDMA seit 2013 ermittelt. MDMA hat auch eine bedeutende Nische in Online-Darknet-Märkten entwickelt, die über spezielle TOR-Browser zugänglich sind und mit Kryptowährungen wie Bitcoin bezahlt werden. Schätzungen von Darknet-Marktstudien aus dem Jahr 2015 zufolge war MDMA die drittbeliebteste Droge (nach Cannabis und Arzneimitteln), die im Darknet gekauft wurde, und machte 25 % der Drogenverkäufe aus. Im Global Drug Survey 2019 gaben 67 % der Befragten an, MDMA über das Darknet bezogen zu haben - mehr als bei jeder anderen Droge. Dies ist ein Anstieg gegenüber 48,7 % im Jahr 2015, als der Prozentsatz ebenfalls höher war als bei jeder anderen Droge. Die EBDD berichtete im Jahr 2019 auch, dass "Transaktionen mit Mengen von MDMA-Tabletten, die auf die mittlere Ebene des Marktes hinweisen, mehr als das Doppelte des Umsatzes ausmachen, der beim Verkauf von Mengen auf Einzelhandelsebene erzielt wird". Dies steht in krassem Gegensatz zu anderen im Darknet verkauften Drogen wie Cannabis und Kokain, bei denen die vergleichbaren Umsätze "überwiegend auf Einzelhandelsebene" stattfinden. Berichten von Nutzern zufolge wird MDMA, das im Darknet gekauft wird, als qualitativ hochwertiger wahrgenommen als das Angebot auf konventionelleren Märkten mit persönlichen Händlern - vielleicht zum Teil deshalb, weil das eBay-ähnliche Bewertungssystem für Produkte und Verkäufer als informelles System der Qualitätskontrolle und der verstärkten Verantwortlichkeit der Verkäufer fungiert. Zwar gibt es Bedenken, dass jüngere potenzielle Konsumenten über das Darknet leicht Zugang zu MDMA (und anderen Drogen) erhalten könnten (die technischen Hürden des Marktes sind für technisch versierte Personen relativ leicht zu überwinden), doch besteht möglicherweise auch ein Potenzial für geringere Schäden durch informelle Qualitätskontrollen und - für Personen, die keinen Zugang zu etablierteren vertrauenswürdigen Verkäufern haben - eine geringere Interaktion mit unbekannten Dealern. Was den rechtlichen Status von MDMA in Europa angeht, so gibt es je nach Land Unterschiede bei den Gebühren und der Legalität der Substanz. So wird MDMA im Vereinigten Königreich als Klasse A eingestuft, wobei auf den Besitz maximal 7 Jahre Haft und/oder eine unbestimmte Freiheitsstrafe stehen, auf die Herstellung und den Verkauf lebenslange Haft; Deutschland: illegal; Frankreich: illegal; Niederlande: illegal; Spanien: illegal; Tschechische Republik: der Besitz von 5 Tabletten und weniger gilt nicht als schweres Vergehen. Portugal: Der Besitz von weniger als 1 g ist entkriminalisiert. Andere europäische Länder: illegal. USA: illegal, Liste I Klasse D 1995; Kanada: Schedule III; Mexiko: illegal; Australien: illegal; Neuseeland: illegal; Singapur: illegal; Hongkong: illegal; Israel: illegal.
Laut Berichten der US-Regierung DEA: 2015 entpuppten sich viele Drogen, die als MDMA/Molly verkauft wurden, als synthetische Cathinone, wie Methylon oder Ethylon, als Ersatz für die beworbene Droge. New Jersey: Im Jahr 2014 wurde berichtet, dass es sich bei einem Großteil des in New Jersey gehandelten MDMA in Wirklichkeit um Methylon handelte. Da echtes MDMA zu teuer war, um Gewinn zu erzielen, wurde es durch Methylon ersetzt. New York: Im Jahr 2014 ergaben Laboranalysen, dass der größte Teil des angeblichen reinen MDMA/"Molly" Cathinone wie Methylon enthielt. 87 % der von der DEA zwischen 2009 und 2013 analysierten "Mollys" enthielten 0 % MDMA, stattdessen enthielten sie meist "Badesalze" wie Methylon. In Westflorida enthielten 0 % der analysierten "Mollys" MDMA, ebenfalls überwiegend "Badesalze". "Laboranalysen von Drogenbeschlagnahmungen durch die DEA in New York, die zwischen 2011 und 2012 als "Molly" eingereicht wurden, ergaben, dass es sich in Wirklichkeit um eine Vielzahl von kontrollierten und nicht kontrollierten Substanzen handelte, wie z. B. 3,4-Methylendioxymethcathinon (Methylon), 4-Methyl-n-Ethylcathinon (4-MEC), 3,4-Methylendioxymethamphetamin (MDA) und 3,4-Methylendioxyprovaleron (MDPV), aber nicht MDMA. Seit 2017 sind die Ecstasy-Pillen in den USA relativ rein, wobei die meisten in den USA verkauften Ecstasy-Pillen jetzt hauptsächlich MDMA enthalten. Einige Pillen, insbesondere in Europa, sind gefährlich, da sie echtes MDMA enthalten, allerdings in zu hoher/unsicherer Dosierung.
MDMA ist strukturell den Amphetaminen und dem Meskalin ähnlich. Es ist jedoch funktionell anders. Diese Substanz hat die Summenformel C11H15NO2 und wird als (RS)-1-(Benzo[d][1,3]dioxol-5-yl)-N-methylpropan-2-amin bezeichnet. MDMA ist ein chirales Molekül mit den beiden Enantiomeren S und R. S-MDMA hat eine stärkere Wirkung als R-MDMA. Forschungsdaten zufolge wird bei der S-Form eine große Menge Dopamin freigesetzt, während die R-Form den Serotoninspiegel erhöht. Die Substanz liegt meist in Form von Hydrochloridsalz vor, das mit einem pKA von 9,9 leicht wasserlöslich ist. Diese Tatsache ist die Grundlage für seine Ionisierung im Plasma. Die Substanz ist lipophil und durchdringt die Blut-Hirn-Schranke. Bei der Untersuchung von MDMA wurde festgestellt, dass es sich um eine recht stabile Verbindung handelt, die auch nach 21 Jahren Lagerung noch klinisch aktiv sein kann. In Anbetracht der Tatsache, dass es keine besonderen Bedingungen für die Lagerung gibt, wird diese empfohlen. Es wird jedoch empfohlen, es in geschlossenen, luftdichten Behältern ohne ultraviolettes Licht bei Raumtemperatur aufzubewahren. Der Siedepunkt liegt bei 100-110 °C bei 0,4 mmHg. Die Wasserlöslichkeit beträgt 7034 mg/L bei 25 °C (est), der Dampfdruck 2,27X10-3 mm Hg bei 25 °C (est). In der Regel liegt Ecstasy in Form von Hydrochlorid vor, das ein weißes bis braunes, wasserlösliches Pulver ist (es wird nicht empfohlen, den sich meist bildenden Niederschlag zu verwenden) und in Gelatinekapseln zur oralen Einnahme abgefüllt werden kann. Die häufigste Form sind gepresste Tabletten in verschiedenen Formen und Farben. Häufig enthalten Tabletten andere Substanzen und Verunreinigungen, bei denen es sich entweder um andere psychoaktive Substanzen oder um Verfälschungen ohne psychoaktive Wirkung handeln kann. Die Vielfalt der Verunreinigungen in Tabletten ist groß und kann von Koffein bis 2C-В reichen, was sich auf die qualitativen und quantitativen Merkmale auswirkt. In der Regel liegt die durchschnittliche Konzentration von MDMA in Tabletten zwischen 75 % und 95 %. Leider wurde in einer Studie aus dem Jahr 2005 festgestellt, dass 61 % der getesteten Ecstasy-Tabletten mit anderen Drogen verfälscht waren, was zum Teil auf die mangelnde Regulierung des illegalen Marktes zurückzuführen ist. Und ganze 46 % der Ecstasy-Pillen enthielten 0 % MDMA. 39 % der Ecstasy-Tabletten enthielten nur MDMA, 5 % der Ecstasy-Tabletten enthielten nur MDA (eine ähnliche Substanz wie MDMA, die jedoch weit weniger erforscht ist), 5 % der Ecstasy-Tabletten enthielten nur DXM (typischerweise in Robitussin, dem Hustenmittel), 2 % enthielten nur Koffein, 1 % enthielt nur Methamphetamin, 1 % enthielt nur Psuedo-Ephedrin (ein Stimulans, das in Erkältungs- und Grippemitteln enthalten ist), und der Rest war unbekannt oder gemischt.
Pharmakokinetik und Pharmakodynamik.
Die wichtigsten Wege für den Metabolismus von MDMA sind die N-Demethylierung und der Verlust der Methylenbrücke, die das Catechol verbindet, wobei beide durch verschiedene Cytochrom P450 vermittelt werden. Zu den häufigsten Metaboliten von MDMA gehören MDA, 3,4-Dihydroxymethamphetamin, 3,4-Dihydroxyamphetamin, 4-Hydroxy-3-methoxy-methamphetamin und 4-Hydroxy-3-methoxy-amphetamin. Der
Hauptmetabolit von MDMA beim Menschen ist HMMA, das hauptsächlich als Glucuronsäurekonjugat ausgeschieden wird. Jüngste genetische Erkenntnisse deuten darauf hin, dass eine Reihe von Cytochrom P450, darunter CYP2C19, CYP2B6 und CYP1A2, eine Rolle bei der Demethylierung von MDMA spielen. Mutationen in den CYP2C19- oder CYP2B6-Genen, die die Enzymfunktion verringern, erhöhen nachweislich das Verhältnis von MDMA/MDA, verändern jedoch nicht die HMMA-Konzentrationen. Probanden mit verminderter CYP2C19-Funktion zeigten auch stärkere kardiovaskuläre Reaktionen mit schnellerem Wirkungseintritt. Mutationen im CYP2B6-Gen, die zu einer verminderten Enzymfunktion führen, beeinflussten den Metabolismus nur zu späteren Zeitpunkten (d. h. 3-4 Stunden), was darauf hindeutet, dass es sich um einen sekundären Metabolisierer von MDMA handelt. Wenn MDMA dem Menschen in einer Dosis von 100 mg verabreicht wird, hat es eine Halbwertszeit von etwa 8-9 Stunden und ergibt Plasma-Cmax- und tmax-Werte von 222,5 ng/ml bzw. 2,3 Stunden. Die mittlere letale Dosis für den Menschen liegt bei etwa 10-20 mg/kg. In der Regel setzt die Wirkung von MDMA nach 20-30 Minuten ein und hält einige Stunden an, während der Höhepunkt der Wirkung bei 70-120 Minuten liegt. Es ist wichtig zu beachten, dass die Einnahme einer zweiten Dosis (die die erste um das Doppelte übersteigt) nicht zu einer signifikanten Verlängerung der Dauer und Intensität der Wirkung führt. Die Halbwertszeit von MDMA nach oraler Einnahme beträgt 7-8 Stunden, sie erhöht sich bei wiederholter Einnahme. Die in der Tabelle aufgeführten Metaboliten werden hauptsächlich in Form von Glucoronid- und Sulfatkonjugaten ausgeschieden, auch ein stereoselektiver Metabolismus wurde nachgewiesen. MDMA und sein einziger aktiver Metabolit MDA sind im Speichel in höheren Konzentrationen vorhanden als im Plasma, bei einer Konzentration von 1-1,6 mg/kg. MDMA wird in der Leber durch eine Reihe von p450-Cytochrom-Enzymen metabolisiert, darunter CYP1A2, CYP3A4 und CYP2D6. Es ist erwiesen, dass MDMA in hohen Dosen die Funktion von CYP2D6 hemmt. Seine Aktivität wird in der Regel innerhalb von zehn Tagen wiederhergestellt. Unterschiedliche Genotypen von CYP2D6 haben keine klinische Bedeutung. MDMA bewirkt einen Anstieg der CYP1A2-Aktivität, wie der Vergleich des Koffeinstoffwechsels vor und nach der Einnahme von MDMA zeigt; den Untersuchungen zufolge weisen Varianten mit weniger funktionellen Versionen der Genotypen CYP2C19 und CYP2B6 eine höhere maximale Konzentration von MDMA im Plasma auf, was eine ausgeprägtere kardio-vaskuläre Reaktion auf die Substanz hervorruft. COMT und Monoaminoxidase sind die Enzyme, die am Metabolismus der Substanz beteiligt sein können. Mindestens eine der COMT-Varianten beeinflusst sowohl die Eliminationsrate von MDMA als auch den systolischen Blutdruck nach dem Konsum der Substanz. Die Kombination von MDMA mit Monoaminoxidase-Hemmern (MAOI) erhöht das Risiko der Entwicklung eines Serotonin-Syndroms und eines Anstiegs der Sympathikusaktivität erheblich. Eine retrospektive Analyse ergab eine große Zahl tödlich verlaufender Fälle aufgrund dieser Tatsache sowie nicht tödlich verlaufende Fälle von Serotonin-Syndrom. In den Studien zur Wirkung von MDMA auf das serotonerge System wurde ein Anstieg der kumulativen MDMA-Konzentration in der 5-HT1A-Variante des Rezeptors und ein leichter Rückgang der maximalen Konzentration in einer der 5-HT1B-Varianten festgestellt, wobei diese Veränderungen jedoch klinisch unbedeutend sind.
Zu den pharmakodynamischen Eigenschaften von MDMA gehören die Freisetzung und Hemmung der Wiederaufnahme von Serotonin, Noradrenalin und Dopamin im synaptischen Spalt. Generell gehört MDMA zu einer einzigartigen Klasse psychoaktiver Substanzen, den so genannten Entaktogenen, von denen angenommen wird, dass sie Stimmungsschwankungen und soziale Interaktionen mit einem Gefühl der Intimität hervorrufen. Erstens bindet die Substanz an SERT und hemmt diese,
DAT- und NET-Transporter, wodurch die Wiederaufnahme von Monoaminen verringert wird, was zu einem Anstieg des extrazellulären Spiegels dieser Amine führt. Die Hemmung ist darauf zurückzuführen, dass MDMA als Substrat und nicht als Blocker dieser Transporter wirkt, anders als z. B. Amphetamin. Außerdem verhindert MDMA den Transport von Monoaminen in Vesikel, beeinträchtigt aber nicht die zelluläre Aufnahme oder "Vesikulation" von GABA oder Glutamat. MDMA bindet an eine Reihe von Neurorezeptoren, darunter adrenerge, serotonerge, histaminerge und muskarine Rezeptoren. Die Vorstellung, dass MDMA die meisten dieser Wirkungen "indirekt" hervorruft und den Monoamingehalt moduliert, ist daher mit einer mikromolaren Affinität für diese verschiedenen Rezeptoren verbunden. Die mikromolare Bindungsaffinität von MDMA an 5-HT2A-Rezeptoren wird mit bestimmten psychodelischen Wirkungen in Verbindung gebracht, aber theoretisch nicht bei allen Menschen. TAAR1 wurde als wichtiges Ziel der agonistischen Aktivität von MDMA identifiziert, das den cAMP-Spiegel erhöht. Interessant ist, dass 4-Hydroxy-substituiertes ein starker TAAR1-Agonist ist. Radioliganden-Bindungsstudien haben gezeigt, dass MDMA sowohl an Sigma-1- als auch an Sigma-2-Rezeptoren mit Ki-Werten im niedrigen mikromolaren Bereich bindet, die mit den Affinitäten von MDMA für Monoamintransporter vergleichbar sind. Außerdem blockierte die Behandlung mit BD1063, einem selektiven Sigma-1-Antagonisten, die Auswirkungen von MDMA auf die Fortbewegung von Nagetieren. Der Sigma-1-Rezeptor wurde als neuer Angriffspunkt für die Behandlung von Depressionen und Angstzuständen vorgeschlagen, und es liegt die Vermutung nahe, dass dieser Rezeptor eine gewisse Rolle bei den verhaltensbezogenen und klinischen Wirkungen von MDMA spielt. Die Bindungsaffinität von MDMA für adrenerge Rezeptoren ist gering, aber da MDMA die NE-Spiegel über die durch Transporter vermittelte NE-Freisetzung und die Hemmung der NE-Aufnahme erhöht, tragen indirekt NE-vermittelte Effekte an adrenergen Rezeptoren eindeutig zur MDMA-Wirkung bei. β-Adrenozeptoren sind an der MDMA-induzierten Erhöhung der Herzfrequenz beteiligt. Die α1- und β-Adrenozeptoren sind an der Hyperthermie und der drogeninduzierten Vasokonstriktion beteiligt. α2-Adrenozeptoren werden mit sympathomimetischer Toxizität und erhöhter NE-Freisetzung in Verbindung gebracht. Eine potente, durch Transporter vermittelte NE-Freisetzung oder sogar eine NET-Hemmung scheint ausreichend zu sein, um kardiostimulierende Wirkungen zu induzieren, die über die verschiedenen adrenergen Rezeptoren vermittelt werden. NPS mit starken Wirkungen am NET induzieren daher wahrscheinlich Psychostimulation und sympathomimetische Toxizität. Die Verabreichung von MDMA an Menschen führt zu einem starken Anstieg der Plasmaspiegel von Cortisol, Prolaktin, Dehydroepiandrosteron (DHEA), Vasopressin und Oxytocin. Es ist möglich, dass einige dieser hormonellen Veränderungen auf eine serotonerge Aktivität zurückzuführen sind, und es ist wahrscheinlich, dass sie einige der Wirkungen von MDMA modulieren. So war beispielsweise der Anstieg des DHEA-Plasmaspiegels signifikant mit dem Gefühl der Euphorie korreliert. Darüber hinaus werden die Auswirkungen von MDMA auf den Oxytocinspiegel häufig als Erklärung für die prosozialen Effekte der Droge angeführt.
Dumont und seine Mitarbeiter waren die ersten, die in einer kontrollierten Laborumgebung nachwiesen, dass MDMA den Oxytocinspiegel erhöht. Sie fanden auch heraus, dass der Anstieg des Oxytocinspiegels im Blut stärker mit den durch MDMA ausgelösten subjektiven prosozialen Gefühlen korreliert war als der Blutspiegel der Droge selbst. In zahlreichen anderen Studien wurde der Befund, dass MDMA den Oxytocinspiegel erhöht, zwar wiederholt,
Sie alle konnten jedoch keine Korrelation zwischen Oxytocinspiegeln und prosozialen Gefühlen nachweisen, was die Bedeutung dieses Hormons für die prosozialen Wirkungen von MDMA in Frage stellt. Daher ist die Rolle von Oxytocin bei den Wirkungen von MDMA derzeit umstritten. Wie andere serotonerge Psychedelika erzeugt MDMA Verhaltenseffekte, die mit dem Serotonin-Syndrom übereinstimmen, z. B. eine flache Körperhaltung, die Abduktion der Hintergliedmaßen und das Treten der Vorderpfoten. In niedrigeren Dosen erzeugt MDMA eine "amphetaminähnliche" Hyperaktivität im freien Feld. Beide Effekte verstärken sich nach wiederholter Verabreichung von MDMA, was zeigt, dass MDMA in der Lage ist, eine Verhaltenssensibilisierung hervorzurufen. Die Verhaltenssensibilisierung korreliert mit der verstärkten Fähigkeit von MDMA, nach wiederholter Verabreichung die Monoaminspiegel (gemessen mittels Mikrodialyse) zu erhöhen. Die lokomotorischen Wirkungen von MDMA sind vielleicht die am besten untersuchten Verhaltensreaktionen bei Nagetieren, und sie werden durch eine Vielzahl von Neurorezeptoren moduliert, darunter 5-HT1B-, 5-HT2A-, D1- und D2-Rezeptoren. Im Gegensatz zu Amphetamin blockieren selektive Serotonin-Wiederaufnahmehemmer die durch MDMA ausgelöste Steigerung der Fortbewegung. Darüber hinaus löst MDMA diesen Verhaltenseffekt bei Mäusen mit genetischem SERT-Mangel nicht aus, was einen weiteren Hinweis darauf liefert, dass dieser Monoamintransporter an den hyperlokomotiven Wirkungen von MDMA beteiligt ist. In Nagetiermodellen für Angstzustände erzeugt MDMA komplexe Wirkungen. In niedrigen akuten und subchronischen Dosen wirkt MDMA im Elevated Plus Labyrinth (EPM) tendenziell angstauslösend. Bei höheren akuten und subchronischen Dosen hat MDMA jedoch anxiolytische Wirkungen im EPM. Bei Tests im Hell-Dunkel-Box-Paradigma verändert MDMA nicht die Präferenzen der Mäuse für die beiden Kompartimente. Obwohl MDMA-Racemat die häufigste Form ist, die sowohl als Freizeitdroge als auch in verschiedenen präklinischen und klinischen Studien verwendet wird, gibt es einen wesentlichen Unterschied zwischen den beiden Enantiomeren. Das S-Enantiomer von MDMA ist ein stärkerer Wirkstoff; das R-Enantiomer hat jedoch eine höhere Affinität zum 5-HT2A-Rezeptor, was vermutlich seine Tendenz zu Wahrnehmungsstörungen erklärt. Keines der Enantiomere ist besonders wirksam bei der Stimulierung des Phosphatidyl-Inositol-Umsatzes in 5-HT2A- oder 5-HT2C-exprimierenden Zellen. Als Ratten darauf trainiert wurden, S-Amphetamin, LSD und Kochsalzlösung in einem 3-Hebel-Drogenunterscheidungsparadigma voneinander zu unterscheiden, erzeugten R-MDMA und S-MDMA halluzinogenähnlichere bzw. amphetaminähnlichere Unterscheidungsreize. Darüber hinaus zeigten Experimente mit Mäusen, die darauf trainiert waren, entweder S-MDMA oder R-MDMA von Vehikeln zu unterscheiden, dass das S-Enantiomer eher psychostimulierende Wirkungen hervorrief, während das R-Enantiomer eher halluzinogenartige Wirkungen hatte. Auch hinsichtlich ihres Einflusses auf den Hormonspiegel haben die Enantiomere von MDMA unterschiedliche Wirkungen. Ex-vivo-Studien mit Rattenhypothalamusgewebe zeigten, dass S-MDMA die Oxytocinfreisetzung stärker auslöst als das Racemat, während R-MDMA keine Wirkung hat. R-MDMA war jedoch wirksamer bei der Erhöhung der Aktivierung hypothalamischer oxytocinerger Neuronen, gemessen an der Zahl der c-fos-positiven Neuronen. Beide Enantiomere scheinen die Vasopressinsekretion aus dem Hypothalamus ex vivo vergleichbar zu steigern. R-MDMA steigerte den Prolaktinspiegel im Plasma von Rhesusaffen stärker. Die Vorbehandlung mit Fluoxetin schwächte diese Wirkung ab, blockierte sie jedoch nicht vollständig. Der selektive 5-HT2A-Antagonist M100907 war erforderlich, um den durch R-MDMA induzierten Anstieg des Prolaktinspiegels vollständig zu hemmen, was darauf hindeutet, dass indirekte Wirkungen auf den 5-HT-Spiegel sowie die direkte Bindung an 5-HT2A-Rezeptoren zur Fähigkeit von R-MDMA beitragen, den Prolaktinspiegel zu erhöhen.
Viele Daten, die durch die Verwendung von in Zellen exprimierten menschlichen Monoamintransportern gewonnen wurden, zeigen eine höhere Affinität von MDMA zu NET als zu Serotonin- oder Dopamintransportern. MDMA induziert eine stärkere Freisetzung von Serotonin im Vergleich zu beispielsweise Noradrenalin. Diese Tatsache weist auf die Bedeutung beider Systeme hin, unabhängig vom Grad der Affinität für bestimmte Rezeptoren. Da NET eine höhere Affinität zu Dopamin hat als DAT, wird es vorwiegend in den Hirnregionen exprimiert, in denen die NET-Konzentration höher ist, z. B. im frontalen Kortex. Die relativen Affinitäten von MDMA für verschiedene Monoamin-Wiederaufnahmetransporter und die Affinität der jeweiligen Transporter für die einzelnen Neurotransmitter können somit die Selektivität der Signalwege beeinflussen, die MDMA je nach Transporterdichte und -verfügbarkeit regionsspezifisch aktiviert. Einige der Wirkungen von MDMA (z. B. das Ausmaß der Angst oder die Stimmung) korrelieren mit der Dopaminausschüttung, da es Belege aus Studien gibt, die eine Vorbehandlung mit Dopaminrezeptor-Antagonisten beinhalteten. Überraschenderweise verstärkt oder verringert Methylphenidat die Wirkung von MDMA nicht, wenn es zusammen mit letzterem verwendet wird. Die gestörte Kalziumhomöostase und die Verarmung an cAMP in Neuronen, die nach dem Konsum von MDMA auftreten, lassen vermuten, dass seine Metaboliten die mitochondriale Dynamik beeinflussen. Eine gestörte Regulierung der mitochondrialen Ereignisse in den Neuronen des Hippocampus (die Mfn2, Mfn2 R94Q exprimieren) deutet also auf eine Beeinträchtigung ihrer "Übertragung" und eine Zunahme der Fragmentierung hin. Diese Informationen geben also eine Vorstellung von den Hauptaspekten der negativen neurotoxischen Wirkung dieser Substanz. Bei der Durchführung einer PET-Untersuchung vor dem Hintergrund des MDMA-Konsums ist eine Abnahme der Aktivität der linken Amygdala und eine Zunahme der Aktivität des frontalen Teils festzustellen; der regionale zerebrale Blutfluss (rCBF) steigt in den ventromedialen präfrontalen und zerebellären Regionen an, während dieser Indikator in der linken Amygdala abnimmt. Eine Abnahme der Aktivität in der Amygdala kann auf eine Abnahme der Reaktion auf potenzielle Bedrohungen hinweisen. Bei der funktionellen Kernspintomographie wird außerdem eine Abschwächung der Aktivität in der linken vorderen Schläfenregion festgestellt, was die Wahrscheinlichkeit "negativer" oder "unerwünschter" Erinnerungen während des Ecstasy-Konsums erhöhen könnte. Den Studien über die Auswirkungen von MDMA auf das Immunsystem zufolge kommt es zu einem Rückgang der CD4-Zellen, einem Rückgang des CD4/CD8-Verhältnisses, einer Hemmung der Lymphozytenproliferation als Reaktion auf Mitogene und einem Anstieg der Zahl der NK-Zellen. Die Auswirkungen lassen mit der Zeit nach, bleiben aber innerhalb von 24 Stunden bestehen. Außerdem verringert Ecstasy die Produktion von pro-inflammatorischen Zytokinen, einschließlich IL-6, IL-1, TNF-и INF, und erhöht die Produktion von entzündungshemmenden Zytokinen, einschließlich IL-10 und TGF-ß. Generell verringert MDMA die Konzentration der Th1-Zytokine und erhöht die Konzentration der Th-2-Zytokine. Den Studienergebnissen zufolge führt MDMA zu einem deutlichen Anstieg der Körpertemperatur mit einem gewissen Einfluss der Umgebungstemperatur.
