Zusammenfassung.
Menschen, die psychoaktive Substanzen missbrauchen, haben ein erhöhtes Risiko, Stoffwechselstörungen und Diabetes zu entwickeln. Dies ist auf eine erhöhte indirekte Zellschädigung durch Metaboliten der Substanz zurückzuführen, auf dysfunktionale Veränderungen im sekretorischen Apparat der b-Zellen und teilweise auf das Auftreten einer endothelialen Dysfunktion, die bei Patienten mit vorhandener arterieller Hypertonie beim Konsum von Mephedron auftritt und zu strukturellen und funktionellen Veränderungen der Gefäßwand führt. In einer kürzlich in Spanien durchgeführten Studie wurde festgestellt, dass 21 % der 253 Episoden eines ketoazidotischen diabetischen Komas mit dem Konsum psychoaktiver Substanzen (MDMA, Amphetamin, Kokain) in Verbindung gebracht wurden. Ähnliche Ergebnisse erbrachte eine prospektive Studie in Australien, bei der mehr als 50 % der jungen Diabetiker psychoaktive Substanzen konsumierten, wobei Cannabis die am häufigsten konsumierte Substanz war, gefolgt von MDMA usw.
Synthese von Mephedron aus Haloketon in Ethylacetat
Synthese von Mephedron in NMP
Synthese von Mephedron (Bromierung in Dichlormethan)
Es gibt Fälle von diabetischer Ketoazidose mit tödlichem Ausgang bei Menschen mit Typ-1- und Typ-2-Diabetes; bei Patienten mit Typ-I-Diabetes kann die Einnahme fast aller Psychostimulanzien natürlich zu schwerwiegenden Folgen oder sogar zum Tod führen, während bei Typ-II-Diabetes im kompensierten Zustand das Risiko schwerer pathologischer Zustände bei gleicher Dosis deutlich geringer ist, weshalb diesem Problem große Bedeutung beigemessen wird und Studien durchgeführt werden, die darauf abzielen, den Verlauf des Typ-II-Diabetes bei Mephedron-Einnahme zu untersuchen und die mit seinem Fortschreiten verbundenen Komplikationen zu korrigieren.
Ziele der Studie.
Untersuchung der Veränderungen in der biochemischen Zusammensetzung des Blutserums bei männlichen Wistar-Ratten an einem Modell des Typ-2-Diabetes mellitus bei gleichzeitiger oraler Mephedron-Einnahme, um die Wirkung der hypoglykämischen Therapie auf Laborparameter zu untersuchen.
Materialien und Methoden.
Der Versuch wurde an 60 Wistar-Ratten mit einem Gewicht von 180 g durchgeführt, die in fünf Gruppen zu je 12 Tieren aufgeteilt wurden. Gruppe A - Ratten mit intragastrisch verabreichtem Mephedron, Gruppe B - Ratten mit einer modellierten Stoffwechselstörung, Gruppe C - Ratten mit intragastrisch verabreichtem Mephedron und mit einer modellierten Stoffwechselstörung, Gruppe D - Ratten mit einer modellierten Stoffwechselstörung, denen Mephedron zusammen mit Dimethylbiguanid intragastrisch verabreicht wurde und die eine Insulinkorrektur des hyperglykämischen Profils erhielten, Gruppe E - intakte Ratten (Kontrollgruppe). Die Methode zur Modellierung des Diabetes mellitus Typ II bestand darin, die Ratten mit einer speziellen fettreichen Diät zu ernähren und ihnen geringe Dosen von Streptozotocin in einer Dosierung von 50 mg/kg zu verabreichen.
Die Dosierung von Dimethylbiguanid betrug 300 mg/kg. Zur Bestimmung der anatomischen und physiologischen Parameter wurden folgende Indikatoren verwendet: Körperlänge und -gewicht, Brust- und Bauchumfang. Das glykämische Profil wurde durch einen oralen Glukosetoleranztest mit Verabreichung von Glukose in einer Dosierung von 3 g/kg und Blutentnahme aus der Schwanzvene zur Bestimmung der Glukosekonzentration überwacht. Die biochemische Zusammensetzung des Blutserums der Tiere wurde mit Hilfe von Standardkits auf einem halbautomatischen Analysegerät bestimmt, wobei die folgenden Parameter registriert wurden: Gesamtprotein, Gesamtbilirubin, Harnstoff, Glukose, AST, ALT.
Ergebnisse und Diskussion.
Nach der labortechnischen Identifizierung des Diabetes mellitus-Modells in Gruppe B wurde eine Zunahme des Körpergewichts und der anatomischen und physiologischen Parameter visuell festgestellt, die sich in einer signifikanten Zunahme des Körpergewichts, des Brustumfangs und des Bauches widerspiegelte. In der Gruppe B war die Zunahme dieser Parameter relativ gering.
In Anbetracht der Forschungsarbeiten von D. Filipps und anderen Wissenschaftlern fanden sich in den Ergebnissen der Metaanalyse keine überzeugenden Daten, die einen Unterschied in den Glukosekonzentrationen vor und nach den Mahlzeiten sowie in den Messungen des glykosylierten Hämoglobins bei Menschen mit Diabetes mellitus, die psychoaktive Substanzen einnehmen, beschreiben. In der Studie wurden jedoch nur MDMA und Amphetamine verwendet, und die Häufigkeit des Konsums war kein strukturell wichtiger Teil des Beschreibungsprozesses. In der vorliegenden Studie wurde festgestellt, dass sich die Ratten in der Gruppe mit der modellierten Stoffwechselstörung und mit dem intragastrisch verabreichten Mephedron statistisch nicht von den anderen Gruppen unterschieden, mit Ausnahme der Gruppe B. Was vermutlich auf die fettverbrennende Wirkung zurückzuführen ist, die durch die Freisetzung entsprechender Hormone in großen Mengen bei längerem konstantem Konsum der psychoaktiven Substanzen (mindestens 7 Tage hintereinander) ausgelöst wird. Auch die fettverbrennende Wirkung von Dimethylbiguanid aufgrund der Aktivierung der 5-Ampere-aktivierten Proteinkinase, die die Oxidation und Lipolyse von Fetten stimuliert, ist eine Folge des Mephedron-Konsums.
Eine statistisch signifikante Veränderung des glykämischen Profils und die Ausbildung einer Insulinresistenz in Gruppe B ist eine der negativen Auswirkungen einer langfristigen Mephedron-Intoxikation. Theoretisch besteht der Hauptmechanismus für den Anstieg des Glukosespiegels bei Vorliegen einer Stoffwechselstörung und Mephedron-Konsum in der Verstärkung der Wirkung von Katecholaminen auf die Glukoneogenese durch Veränderung der Transkriptionsrate von Genen, die für die entsprechenden Enzyme (Glukose-6-Phosphatase, Hexophosphat-Isomerase) kodieren. Eine bereits bestehende periphere Insulinresistenz führt zusammen mit der Einnahme von Mephedron zu einem Spasmus der mikrozirkulatorischen Gefäße mit nachfolgenden intrazellulären Veränderungen der normalen physiologischen Funktionalität der wichtigsten insulinabhängigen Gewebe, hauptsächlich Fett und Hepatozyten, mit einer verringerten Rezeptorantwort auf Insulin und einer Beeinträchtigung des Glukosetransports. Bei einer bereits bestehenden gestörten Kontrollreaktion des Inselgewebes der Bauchspeicheldrüse führt der Konsum von Mephedron zu einer Zunahme der Hyperglykämie aufgrund einer Störung der Rückkopplung für B- und A-Zellen und einer Abnahme der Kontrollwirkung von Insulin und Glucagon im Blutplasma.
Ein theoretisches Modell des Mechanismus des Anstiegs der Hyperglykämie bei Vorliegen einer bestehenden Stoffwechselstörung und Mephedron-Konsum könnte daher eine Veränderung der katabolen Prozesse in den peripheren Geweben mit einer Zunahme des Substrats für die Glukoneogenese und einer Zunahme der Bildung von Glukagon sowie eine wahrscheinliche Abnahme der Insulinsynthese, der GLP-1-Aktivität und ein Ungleichgewicht in der Funktionalität derKatp-Kanäle beinhalten. Andererseits kann der Einfluss zahlreicher Katecholamine die Hyperglykämie durch eine bestimmte Wirkung auf die Zellen des Hypothalamus-Hypophysen-Systems über sekundäre Systeme regulieren, indem er die Differenzierung der Präadipozyten, die Wachstumsfunktion der freien Fettsäuren im Plasma und die Wirkung von NPY auf die entsprechenden Systeme verändert. Es ist unmöglich, die Rolle des Monoaminsystems zu ignorieren, so führt die Blockade bestimmter 5-HT-Rezeptoren zur Unterdrückung der neurotoxischen und insulinähnlichen Wirkungen, zur Stimulierung der Proteinkinase-A, zur Phosphorylierung des Insulinrezeptors, zur Verringerung der Tyrosinkinase und infolgedessen zur Erhöhung des Glukosespiegels im Blut.
Der Anstieg des ALT-Spiegels in den Gruppen A (68,0 u/L) und C (74,9 u/L) steht wahrscheinlich im Zusammenhang mit einer Abnahme der Stabilität der Zellmembran und einer Zunahme der Permeabilität bei Vorhandensein einer Glucose-Alanin-Brücke. Betrachtet man bestimmte pharmakokinetische Parameter von 4-mmc, so zeigt sich die hepatotoxische Wirkung auch durch einen Anstieg der Aminotransferasen, was bei Vorliegen chronischer Lebererkrankungen zu berücksichtigen ist. So ist das wichtigste Cytochrom CYP2D6, das für den Metabolismus der Phase I verantwortlich ist, wodurch die wichtigsten 4-mmc-Metaboliten gebildet werden: Nor-Mephedron, Dehydromephedron, 4-Carboxymephedron, Succinyl-Normephedron. In Anbetracht des phänotypischen allelischen Unterschieds in der Variation dieses p450 kann gefolgert werden, dass Personen mit geringer Funktionalität des Enzyms sowohl für die negativen Auswirkungen von Mephedron auf die Hepatozyten als auch für ein erhöhtes Risiko der Entwicklung einer schweren akuten Intoxikation mit hyperglykämischem Koma anfälliger sind. Zum Vergleich: In der Gruppe E betrug der durchschnittliche ALT-Index 34,44 Einheiten/l, in der Gruppe D lag dieser Indikator bei 64,1 Einheiten/l. Trotz der Ergebnisse zu den Veränderungen der Aminotransferasen bleibt die Notwendigkeit des Einsatzes von hepatoprotektiven Medikamenten bei Personen, die Cathinone einnehmen, fraglich und erfordert weitere Untersuchungen. Es wurden keine weiteren statistisch signifikanten Unterschiede bei den biochemischen Parametern des Blutplasmas festgestellt.
Die Ergebnisse dieser Studie zeigen eine positive Wirkung von blutzuckersenkenden Arzneimitteln bei Versuchspersonen in Anwesenheit eines Modells für eine Stoffwechselstörung und Mephedron-Konsum. Dies ist von grundlegender Bedeutung für die Beantwortung der Frage, ob es notwendig ist, die Standardtherapie fortzusetzen, wobei eine Korrektur in Richtung einer Erhöhung der Verabreichungshäufigkeit oder einer Verdoppelung der Dosis möglich ist. In Anbetracht der gewonnenen Daten können wir davon ausgehen, dass der Mephedron-Konsum theoretisch nicht zur Entwicklung einer Stoffwechselstörung beiträgt. Er erhöht jedoch die Schwere der Symptome des Diabetes mellitus, stört die Arbeit der Kontroll- und Kompensationssysteme zur Regulierung des glykämischen Profils und beeinträchtigt die Wirksamkeit der pharmakologischen Therapie.
Synthese von Mephedron aus Haloketon in Ethylacetat
Synthese von Mephedron in NMP
Synthese von Mephedron (Bromierung in Dichlormethan)
Es gibt Fälle von diabetischer Ketoazidose mit tödlichem Ausgang bei Menschen mit Typ-1- und Typ-2-Diabetes; bei Patienten mit Typ-I-Diabetes kann die Einnahme fast aller Psychostimulanzien natürlich zu schwerwiegenden Folgen oder sogar zum Tod führen, während bei Typ-II-Diabetes im kompensierten Zustand das Risiko schwerer pathologischer Zustände bei gleicher Dosis deutlich geringer ist, weshalb diesem Problem große Bedeutung beigemessen wird und Studien durchgeführt werden, die darauf abzielen, den Verlauf des Typ-II-Diabetes bei Mephedron-Einnahme zu untersuchen und die mit seinem Fortschreiten verbundenen Komplikationen zu korrigieren.
Ziele der Studie.
Untersuchung der Veränderungen in der biochemischen Zusammensetzung des Blutserums bei männlichen Wistar-Ratten an einem Modell des Typ-2-Diabetes mellitus bei gleichzeitiger oraler Mephedron-Einnahme, um die Wirkung der hypoglykämischen Therapie auf Laborparameter zu untersuchen.
Materialien und Methoden.
Der Versuch wurde an 60 Wistar-Ratten mit einem Gewicht von 180 g durchgeführt, die in fünf Gruppen zu je 12 Tieren aufgeteilt wurden. Gruppe A - Ratten mit intragastrisch verabreichtem Mephedron, Gruppe B - Ratten mit einer modellierten Stoffwechselstörung, Gruppe C - Ratten mit intragastrisch verabreichtem Mephedron und mit einer modellierten Stoffwechselstörung, Gruppe D - Ratten mit einer modellierten Stoffwechselstörung, denen Mephedron zusammen mit Dimethylbiguanid intragastrisch verabreicht wurde und die eine Insulinkorrektur des hyperglykämischen Profils erhielten, Gruppe E - intakte Ratten (Kontrollgruppe). Die Methode zur Modellierung des Diabetes mellitus Typ II bestand darin, die Ratten mit einer speziellen fettreichen Diät zu ernähren und ihnen geringe Dosen von Streptozotocin in einer Dosierung von 50 mg/kg zu verabreichen.
Die Dosierung von Dimethylbiguanid betrug 300 mg/kg. Zur Bestimmung der anatomischen und physiologischen Parameter wurden folgende Indikatoren verwendet: Körperlänge und -gewicht, Brust- und Bauchumfang. Das glykämische Profil wurde durch einen oralen Glukosetoleranztest mit Verabreichung von Glukose in einer Dosierung von 3 g/kg und Blutentnahme aus der Schwanzvene zur Bestimmung der Glukosekonzentration überwacht. Die biochemische Zusammensetzung des Blutserums der Tiere wurde mit Hilfe von Standardkits auf einem halbautomatischen Analysegerät bestimmt, wobei die folgenden Parameter registriert wurden: Gesamtprotein, Gesamtbilirubin, Harnstoff, Glukose, AST, ALT.
Ergebnisse und Diskussion.
Nach der labortechnischen Identifizierung des Diabetes mellitus-Modells in Gruppe B wurde eine Zunahme des Körpergewichts und der anatomischen und physiologischen Parameter visuell festgestellt, die sich in einer signifikanten Zunahme des Körpergewichts, des Brustumfangs und des Bauches widerspiegelte. In der Gruppe B war die Zunahme dieser Parameter relativ gering.
In Anbetracht der Forschungsarbeiten von D. Filipps und anderen Wissenschaftlern fanden sich in den Ergebnissen der Metaanalyse keine überzeugenden Daten, die einen Unterschied in den Glukosekonzentrationen vor und nach den Mahlzeiten sowie in den Messungen des glykosylierten Hämoglobins bei Menschen mit Diabetes mellitus, die psychoaktive Substanzen einnehmen, beschreiben. In der Studie wurden jedoch nur MDMA und Amphetamine verwendet, und die Häufigkeit des Konsums war kein strukturell wichtiger Teil des Beschreibungsprozesses. In der vorliegenden Studie wurde festgestellt, dass sich die Ratten in der Gruppe mit der modellierten Stoffwechselstörung und mit dem intragastrisch verabreichten Mephedron statistisch nicht von den anderen Gruppen unterschieden, mit Ausnahme der Gruppe B. Was vermutlich auf die fettverbrennende Wirkung zurückzuführen ist, die durch die Freisetzung entsprechender Hormone in großen Mengen bei längerem konstantem Konsum der psychoaktiven Substanzen (mindestens 7 Tage hintereinander) ausgelöst wird. Auch die fettverbrennende Wirkung von Dimethylbiguanid aufgrund der Aktivierung der 5-Ampere-aktivierten Proteinkinase, die die Oxidation und Lipolyse von Fetten stimuliert, ist eine Folge des Mephedron-Konsums.
Eine statistisch signifikante Veränderung des glykämischen Profils und die Ausbildung einer Insulinresistenz in Gruppe B ist eine der negativen Auswirkungen einer langfristigen Mephedron-Intoxikation. Theoretisch besteht der Hauptmechanismus für den Anstieg des Glukosespiegels bei Vorliegen einer Stoffwechselstörung und Mephedron-Konsum in der Verstärkung der Wirkung von Katecholaminen auf die Glukoneogenese durch Veränderung der Transkriptionsrate von Genen, die für die entsprechenden Enzyme (Glukose-6-Phosphatase, Hexophosphat-Isomerase) kodieren. Eine bereits bestehende periphere Insulinresistenz führt zusammen mit der Einnahme von Mephedron zu einem Spasmus der mikrozirkulatorischen Gefäße mit nachfolgenden intrazellulären Veränderungen der normalen physiologischen Funktionalität der wichtigsten insulinabhängigen Gewebe, hauptsächlich Fett und Hepatozyten, mit einer verringerten Rezeptorantwort auf Insulin und einer Beeinträchtigung des Glukosetransports. Bei einer bereits bestehenden gestörten Kontrollreaktion des Inselgewebes der Bauchspeicheldrüse führt der Konsum von Mephedron zu einer Zunahme der Hyperglykämie aufgrund einer Störung der Rückkopplung für B- und A-Zellen und einer Abnahme der Kontrollwirkung von Insulin und Glucagon im Blutplasma.
Ein theoretisches Modell des Mechanismus des Anstiegs der Hyperglykämie bei Vorliegen einer bestehenden Stoffwechselstörung und Mephedron-Konsum könnte daher eine Veränderung der katabolen Prozesse in den peripheren Geweben mit einer Zunahme des Substrats für die Glukoneogenese und einer Zunahme der Bildung von Glukagon sowie eine wahrscheinliche Abnahme der Insulinsynthese, der GLP-1-Aktivität und ein Ungleichgewicht in der Funktionalität derKatp-Kanäle beinhalten. Andererseits kann der Einfluss zahlreicher Katecholamine die Hyperglykämie durch eine bestimmte Wirkung auf die Zellen des Hypothalamus-Hypophysen-Systems über sekundäre Systeme regulieren, indem er die Differenzierung der Präadipozyten, die Wachstumsfunktion der freien Fettsäuren im Plasma und die Wirkung von NPY auf die entsprechenden Systeme verändert. Es ist unmöglich, die Rolle des Monoaminsystems zu ignorieren, so führt die Blockade bestimmter 5-HT-Rezeptoren zur Unterdrückung der neurotoxischen und insulinähnlichen Wirkungen, zur Stimulierung der Proteinkinase-A, zur Phosphorylierung des Insulinrezeptors, zur Verringerung der Tyrosinkinase und infolgedessen zur Erhöhung des Glukosespiegels im Blut.
Der Anstieg des ALT-Spiegels in den Gruppen A (68,0 u/L) und C (74,9 u/L) steht wahrscheinlich im Zusammenhang mit einer Abnahme der Stabilität der Zellmembran und einer Zunahme der Permeabilität bei Vorhandensein einer Glucose-Alanin-Brücke. Betrachtet man bestimmte pharmakokinetische Parameter von 4-mmc, so zeigt sich die hepatotoxische Wirkung auch durch einen Anstieg der Aminotransferasen, was bei Vorliegen chronischer Lebererkrankungen zu berücksichtigen ist. So ist das wichtigste Cytochrom CYP2D6, das für den Metabolismus der Phase I verantwortlich ist, wodurch die wichtigsten 4-mmc-Metaboliten gebildet werden: Nor-Mephedron, Dehydromephedron, 4-Carboxymephedron, Succinyl-Normephedron. In Anbetracht des phänotypischen allelischen Unterschieds in der Variation dieses p450 kann gefolgert werden, dass Personen mit geringer Funktionalität des Enzyms sowohl für die negativen Auswirkungen von Mephedron auf die Hepatozyten als auch für ein erhöhtes Risiko der Entwicklung einer schweren akuten Intoxikation mit hyperglykämischem Koma anfälliger sind. Zum Vergleich: In der Gruppe E betrug der durchschnittliche ALT-Index 34,44 Einheiten/l, in der Gruppe D lag dieser Indikator bei 64,1 Einheiten/l. Trotz der Ergebnisse zu den Veränderungen der Aminotransferasen bleibt die Notwendigkeit des Einsatzes von hepatoprotektiven Medikamenten bei Personen, die Cathinone einnehmen, fraglich und erfordert weitere Untersuchungen. Es wurden keine weiteren statistisch signifikanten Unterschiede bei den biochemischen Parametern des Blutplasmas festgestellt.
Die Ergebnisse dieser Studie zeigen eine positive Wirkung von blutzuckersenkenden Arzneimitteln bei Versuchspersonen in Anwesenheit eines Modells für eine Stoffwechselstörung und Mephedron-Konsum. Dies ist von grundlegender Bedeutung für die Beantwortung der Frage, ob es notwendig ist, die Standardtherapie fortzusetzen, wobei eine Korrektur in Richtung einer Erhöhung der Verabreichungshäufigkeit oder einer Verdoppelung der Dosis möglich ist. In Anbetracht der gewonnenen Daten können wir davon ausgehen, dass der Mephedron-Konsum theoretisch nicht zur Entwicklung einer Stoffwechselstörung beiträgt. Er erhöht jedoch die Schwere der Symptome des Diabetes mellitus, stört die Arbeit der Kontroll- und Kompensationssysteme zur Regulierung des glykämischen Profils und beeinträchtigt die Wirksamkeit der pharmakologischen Therapie.
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