Meskalin (3,4,5-Trimethoxyphenethylamin) ist eine Substanz pflanzlichen Ursprungs. Es gehört zur Gruppe der Phenylethylamine und zur entheogenen Klasse der psychoaktiven Substanzen. Sie hat meist psychedelische Wirkungen wie LSD und in gewissem Maße auch Psilocybin, doch eine der charakteristischen Wirkungen von Meskalin ist ein höheres Maß an Kontaktfreudigkeit. Diese Substanz kommt in den Kakteengattungen Lophophora und Echinopsis (früher als Trichocereus bekannt) vor. Die häufigsten Arten der oben genannten Kakteen sind Peyote, San Pedro und Peruvian Torch. Diese Pflanzenarten haben eine langsame Verrottungsrate und sind vor allem in den südlichen Teilen der USA, Mexikos, Mittel- und Südamerikas zu finden. Auch einige Akazienarten können bestimmte Mengen an Meskalin enthalten, z. B. Acacia Berlandieri und Fernasiana, allerdings enthalten sie neben Meskalin auch deutlich höhere Konzentrationen anderer psychoaktiver Substanzen. Die Chronologie des Meskalinverbrauchs reicht mindestens 5000 Jahre zurück, was durch archäologische Daten belegt ist. Ursprünglich wurden entweder die schnell wachsenden Kakteen San Pedro, die die bergigen Wüstensträucher in den Anden überragen, oder der langsam wachsende, kriechende Peyote konsumiert. Die Europäer stießen Anfang des sechzehnten Jahrhunderts, als Spanien Mexiko besiegte, erstmals auf Peyote. Die Versuche der Missionare, die Verwendung von Kakteen zu verbieten, erwiesen sich als erfolgreich. Dies führte dazu, dass sich verschiedene Peyote-Rituale unter den amerikanischen Ureinwohnern (z. B. in der Osage Nation) verbreiteten, nachdem diese in Reservate umgesiedelt worden waren. Bis zum zwanzigsten Jahrhundert gab es nur wenige Menschen, die über Meskalin Bescheid wussten und weder der Kultur der amerikanischen Ureinwohner angehörten noch sie teilten. Ihre Berichte über die Wirkung dieser Substanz weckten ein großes Interesse an Medizin und Spiritualität. In traditionellen Riten wird die Phase der Halluzinationen als "ständiges Umherschweifen" beschrieben. Im Jahr 1887 beschrieb der texanische Arzt John Raleigh Briggs (1851-1907) in einer medizinischen Fachzeitschrift erstmals seine eigenen Symptome während des Konsums dieser Substanz, die ausgeprägt und intensiv waren und unter anderem eine erhöhte Herzfrequenz und Atembeschwerden nach dem Verzehr eines kleinen Teils des "Peyote-Knopfes" - der getrockneten Spitze des Kaktus - umfassten. Das Pharmaunternehmen Parke-Davis in Detroit, das in Südamerika und anderen Ländern botanische Quellen für potenzielle Medikamente erforschte, nahm diese Informationen zur Kenntnis, da es auf der Suche nach einer Kokainalternative war. Im Jahr 1983 boten Vertreter dieser Firma Peyote-Tinktur als Psychostimulans an. Danach begannen die Studien mit Meskalin durch Versuch und Irrtum, ohne dass zu diesem Zeitpunkt ethische und sicherheitstechnische Bedenken bestanden.
Im Jahr 1895 veröffentlichte die Organisation, die heute George Washington University in Washington heißt, zwei Berichte, in denen die Unberechenbarkeit dieser Substanz beschrieben wurde. In einem davon kaute ein junger Chemiker einen "Peyote-Knopf" und beschrieb anschließend folgende Symptome: Übelkeit, gefolgt von angenehmen Visionen, die er bis zu einem gewissen Grad kontrollieren konnte, dann traten Depressionen und Schlaflosigkeit auf, die acht Stunden andauerten. Im Jahr 1897 gelang es dem deutschen Chemiker Arthur Carl Wilhelm Heffter erstmals, Meskalin aus Peyote zu isolieren und zu identifizieren. Im Jahr 1913 führten die Pharmakologen Alwyn Knauer und William Maloney eine damals recht große Studie mit 23 Teilnehmern durch; sie hofften, dass Meskalin das Geheimnis der Schizophrenie und der meisten anderen psychotischen Ereignisse lüften könnte. Die Experimente ergaben jedoch kein Muster, das zur Lösung ihres Problems beitragen könnte. Im Jahr 1919 synthetisierte Ernst Späth erstmals Meskalin. Zu dieser Zeit war Meskalin eines der ersten Psychedelika, das von westlichen Intellektuellen wie Aldous Huxley verwendet wurde (der Meskalin von seinem Psychiater Humphry Osmond angeboten bekam), der dessen Wirkung 1954 in seinem Essay "The Doors of Perception" beschrieb. Huxley gab eine sehr aufrichtige Rückmeldung und nannte Meskalin "ein Fenster zur Welt, wie sie wirklich ist, und nicht so, wie die Menschen sie wahrnehmen". Seinen Worten zufolge ist der Konsum von Meskalin eine unbezahlbare Erfahrung für jeden, insbesondere für Intellektuelle. Aber die epischen Meilensteine der Geschichte sind damit noch nicht zu Ende. 1955 verabreichte Osmond in einem BBC-Dokumentarfilm einem Mitglied des britischen Parlaments, Christopher Mayhew, 400 mg Meskalin, aber das Filmmaterial dieser Episode wurde nicht in die Sendung aufgenommen. Jetzt ist dieser historische Moment hier zu sehen. Mayhew bezeichnete diese Erfahrung als "das Interessanteste, was er je gemacht hat". Zu diesem Zeitpunkt interessierten sich die Regierungen vieler Länder für Meskalin, aber ihr Interesse war ausschließlich politischer Natur. Aus der Geschichte war bekannt, dass Meskalin von den Nazis während des Zweiten Weltkriegs in Konzentrationslagern als Wahrheitsserum verwendet wurde. Die CIA verfügte über diese Informationen und finanzierte das CHATTER-Projekt, mit dem die Versuche mit Meskalin als Wahrheitsserum usw. fortgesetzt wurden. Im Jahr 1953 wurde dieses Projekt offiziell eingestellt, nachdem es 6 Jahre zuvor begonnen hatte. Meskalin spielt auch eine wichtige Rolle im Leben von Alexander Shulgin, der es als Ausgangspunkt für die Synthese von Dutzenden neuer psychedelischer Phenylethylamin-Verbindungen verwendete, die zu den Familien 2С-х und DOx gehören, und in den 1960er Jahren unter der Schirmherrschaft der Dow Chemical Company arbeitete. Meskalin gehört zu dem so genannten "magischen halben Dutzend", zu dem die wichtigsten Phenylethylaminverbindungen gehören. Peyote wurde in den 1960er Jahren bekannter, als Anthropologen die heilige Jagd nach Peyote bei den Huichol-Indianern offiziell dokumentierten. Der amerikanische Anthropologe und Schriftsteller Carlos Castaneda wurde zu einem der wichtigsten Popularisierer von Meskalin, nachdem er seine eigene Peyote-Reise in dem Buch "The Teachings of Don Juan: A Yaqui Way of Knowledge" (Die Lehren des Don Juan: Ein Yaqui-Weg des Wissens) veröffentlicht hatte, das ein Bestseller wurde. Der andere Name, der zu dieser Zeit mit Meskalin in Verbindung gebracht wurde, war Hunter Stockton Thompson, der seine Erfahrungen mit Meskalin in dem bekannten Buch "Fear and Loathing in Las Vegas: A Savage Journey to the Heart of the American Dream" beschrieb. Interessant ist, dass, wenn man die Google-Suchanfragen zu Meskalin und Peyote verfolgt, die meisten Veröffentlichungen zu diesem Thema in den 1940-1950er Jahren ihren Höhepunkt erreichen, um dann in den 1960-1970er Jahren, kurz nach Carlos Castanedas Buch, einen starken Anstieg zu verzeichnen. In den 1990er Jahren steigt die Zahl der Veröffentlichungen dann wieder an, vermutlich aufgrund der Einstufung von Peyote als gefährdete Art durch die mexikanische Regierung und der Änderung des American Indian Religious Freedom Act von 1994. In der Zwischenzeit haben seit 2004 die Suchanfragen zu Peyote im Zusammenhang mit Meskalin zugenommen, was durch das Vorkommen von Peyote in dem Spiel Grand Theft Auto V erklärt werden kann. Es gibt den Mythos, dass Meskalbohnen Meskalin enthalten. Dies ist jedoch nicht wahr. Obwohl "Mescalbohnen" (Sophora secundiflora) bestimmte psychoaktive Eigenschaften haben, enthalten sie kein Meskalin. Der Begriff "Mescal" wurde ursprünglich fehlinterpretiert und auf Peyote, genauer gesagt auf dessen Spitzen, die "Knöpfe", angewandt; tatsächlich kommt dieses Wort von "mexcalli", was in der aztekischen Sprache Nahuatl "Agave" bedeutet. In der jüngeren Geschichte waren Meskalin und Peyote laut Global Drug Survey (2014) unter den Top 20 der beliebtesten psychoaktiven Drogen ausschließlich in Mexiko. Heutzutage ist die Popularität von Meskalin sehr gering, die Relevanz und Bedeutung der Substanz seit ihrer Entdeckung bleibt jedoch bestehen.
Meskalin ist in vielen Arten neben Lophophora williamsii (dem eigentlichen Peyote) und T. pachanoi (Wachuma, San Pedro, San Pedro hembra) nachgewiesen worden. Dennoch ist dieses Alkaloid nur selten im Überfluss vorhanden, und aufgrund seiner geringen psychedelischen Potenz (für ein volles halluzinogenes Erlebnis sind orale Dosen von etwa 300 mg der freien Base erforderlich) sind L. williamsii und T. pachanoi die einzigen weit verbreiteten botanischen Quellen. T. peruvianus (Peruanische Fackel, San Pedro macho) und T. bridgesii (Bolivianische Fackel), die beide auch Wachuma genannt werden, werden ebenfalls konsumiert, allerdings weniger häufig. Eine erschöpfende Liste der meskalinhaltigen Kakteen und ihrer chemischen Zusammensetzung wurde von Trout zusammengestellt. Was die Nomenklatur dieser Kakteen betrifft, so wurde die Gattung Lophophora erst 1894 von Coulter von Anhalonium abgetrennt, was erklärt, warum Peyote in der frühen Literatur als Anhalonium williamsii oder A. lewinii bezeichnet wurde. In der homöopathischen Pharmakopöe wird immer noch der ältere Name verwendet. Heute gibt es nur noch zwei allgemein anerkannte Lophophora-Arten, L. williamsii und L. diffusa (Queret́aro-Peyote). Letztere enthält wenig Meskalin, und das Tetrahydroisochinolin Pellotin ist das Hauptalkaloid. Dies war möglicherweise das Material, das Heffter zuerst analysierte. Sein "Pellote"-Aufsatz enthält zwei schöne Illustrationen von R. Sperling von Anhalonium williamsii und Anhalonium lewinii. Bei der Untersuchung einer Stichprobe von Pflanzen, die in Japan im Handel gefunden wurden und wahrscheinlich nicht repräsentativ für Wildpopulationen sind, wurde vorgeschlagen, dass es zwei verschiedene Formen von L. williamsii gibt, von denen eine kein Meskalin enthält und die sich morphologisch voneinander und von L. dif f usa unterscheiden lassen, und zwar auf der Grundlage ihres Meskalingehalts und der Länge einer Chloroplasten-DNA-Sequenz.19 Trichocereus ist eine südamerikanische Gattung, die etwa 45 Arten umfasst. Es wurde vorgeschlagen, Trichocereus in die verwandte Gattung Echinopsis einzugliedern, aber diese Änderung wird durch die DNA-Analyse nicht unterstützt.20,21 Infolgedessen erscheint T. pachanoi in der Literatur manchmal als E. pachanoi, T. peruvianus als E. peruviana und, was noch verwirrender ist, T. bridgesii als E. lageniformis. Darüber hinaus wurden T. pachanoi und T. peruvianus kürzlich zu einer einzigen Art als T. macrogonus var. pachanoi und T. macrogonus var. peruvianus zusammengefasst. In dieser Übersicht haben wir den traditionellen Namen Trichocereus beibehalten. Bereits 1898 bemerkte Heffter, dass der obere chlorophyllhaltige Teil der von ihm als Anhalonium williamsii bezeichneten Pflanze sehr bitter ist, während die Wurzeln kaum bitter sind. Eine Analyse von Kakteen, die "frisch aus Saltillo" bezogen wurden, ergab, dass die grünen Spitzen 6-7 mal höhere Konzentrationen an Gesamtalkaloiden enthielten als der Rest der Pflanze. Klein et al. berichteten, dass 10 einzelne Peyote-Pflanzen aus einer südtexanischen Population (berechnet nach Trockengewicht) 1,82-5,5 % Meskalin in der Krone und 1 bis 2 Größenordnungen weniger im nicht chlorophyllhaltigen Stamm und in der Wurzel enthielten, was die Arbeit von Heffter und die traditionelle Verwendung der Spitzen unterstützt. In einer neueren Arbeit wurde jedoch über die Analyse der Krone und der Wurzel einer einzigen L. williamsii-Pflanze berichtet, die ähnliche Gesamtalkaloidgehalte in beiden Teilen ergab, jedoch mit radikal unterschiedlichen Zusammensetzungen. Praktisch das gesamte Meskalin (15,7 % der Alkaloide) wurde in der Krone gefunden, während die einfachen Isochinoline Anhalidin, Pellotin, Lophophorin und Anhalonin den größten Teil des Restes ausmachten (14,6, 19,8, 13,3 bzw. 6,0 %), und nur sehr wenig davon in der "Wurzel", wo das Phenethylamin Hordenin bei weitem die wichtigste alkaloidale Komponente war. Zu den natürlichen Meskalinquellen gehören: Lophophora williamsii (Meskalin 3-6%), Lophophora diffusa (Hordenin 0,5% des Gesamtalkaloids, N-Methyltyramin 0.1% des Gesamtalkaloids, Meskalin - Spur); Echinopsis pachanoi (Meskalin 0,006-0,12%); Echinopsis peruviana (Meskalin 0,0005%-0,12%); Echinopsis lageniformis (Meskalin 0.025%,3,4-Dimethoxyphenylethylamin 1%, 3-Methoxytyramin 1%, Tyramin 1%); Echinopsis macrogona (Meskalin - 0,01-0,05%); Echinopsis tacaquirensis (Meskalin - 0,005-0.025%); echinopsis terscheckii (Meskalin - 0,005-0,025%); echinopsis valida (Meskalin - 0,025%); opuntia basilaris (Mekalin - 0,01%); cylindropuntia spinosior (Meskalin - 0,00004%).
Bereits in seinen frühen Jahren begann Heffter mit der Untersuchung von Meskalin durch die Synthese verschiedener Salze, darunter Neutralsulfat-Dihydrat. Überraschenderweise berichtete er von einer freien Base, die das Aussehen einer festen Substanz hatte, die bei einer Temperatur von über 100 °C erweicht und einen Schmelzpunkt von etwa 150 °C hat. Leider wurde die Substanz nicht analysiert und es handelte sich vermutlich um ein Karbonat, da Meskalin bekanntlich leicht CO2 und Wasser absorbiert. Meskalin selbst hat als Reinsubstanz das Aussehen einer weißen, kristallinen oder pulverförmigen Substanz. Durch eine kompliziertere Extraktionsmethode wird eine konzentriertere und reinere Substanz gewonnen, z. B. Meskalinsulfat oder -hydrochlorid. Die Substanz hat die chemische Struktur eines substituierten Phenylethylamins, das einen Phenylring enthält, der über eine Ethylkette an die Amino-NH2-Gruppe gebunden ist. Außerdem besitzt Meskalin drei funktionelle Metoxygruppen, die an die Kohlenstoffatome R3-R5 des Phenylrings gebunden sind. Der vollständige Name von Meskalin ist 2-(3,4,5-Trimethoxyphenyl)-Ethanamin. Der Siedepunkt ist 180 °С bei 12 mmHg, Schmelzpunkt 35,5 °С, mäßig löslich in Wasser (mit berechneten Parametern 8,41X10+4 mg/L bei 25 °C), in Ethanol (schlecht löslich in Lignin), Chloroform und Benzol, aber fast unlöslich in Ether und Petrolether; log Kow = 0,78; Henry's Law Konstante = 1,68X10-10 atm-cu m/mol bei 25 °C; рКа=9,56; Nadeln: Schmelzpunkt 181 °C; löslich in Wasser, Alkohol.
Pharmakokinetik und Pharmakodynamik.
Der Biosyntheseprozess von Meskalin beginnt mit Tyrosin, das durch Phenylalanin-Hydroxylase aus Phenylethylamin hergestellt wird. In Lophophora williamsii wird Dopamin über einen Weg in Meskalin umgewandelt, der die m-O-Methylierung und die aromatische Hydroxylierung umfasst. Tyrosin und Phenylalanin fungieren als metabolische Vorläufer in der Meskalin-Biosynthese. Tyrosin wird entweder durch die Tyrosindecarboxylase zu Tyramin decarboxyliert oder zunächst durch die Tyrosinhydroxylase zu L-DOPA hydroxyliert und dann zu DOPA decarboxyliert. Daraus entsteht Dopamin, das durch COMT methyliert wird, und das resultierende Zwischenprodukt wird wiederum durch Hydroxylase, dann durch Monophenolhydroxylase an 5 Kohlenstoffatomen oxidiert und anschließend erneut durch COMT methyliert. Das resultierende Produkt, das in zwei Meta-Positionen in Bezug auf den Alkylsubstituenten methyliert ist, wird durch die Guaiacol-O-Methyltransferase über einen SAM-abhängigen Mechanismus endgültig an 4 Kohlenstoffatomen methyliert, wodurch Meskalin entsteht. Meskalin wird schnell im Magen-Darm-Trakt absorbiert, ein erheblicher Teil der Dosis wird in Nieren und Leber verteilt, es bindet sich an die entsprechenden Leberproteine, wodurch die Konzentration im Blut aufrechterhalten und die Halbwertszeit erhöht wird. Dadurch wird das Einsetzen der psychoaktiven Wirkung "verzögert". Meskalin kann die Blut-Hirn-Schranke nur schlecht überwinden, so dass hohe Dosen erforderlich sind, um dies zu erreichen. In der Regel setzt die Wirkung innerhalb von 30 Minuten nach dem Konsum ein, der Höhepunkt der psychedelischen Wirkung ist nach zwei Stunden erreicht und lässt dann zehn Stunden lang allmählich nach. Der Höhepunkt der Wirkung fällt nicht immer mit den höchsten Konzentrationen von Meskalin im Gehirn zusammen, was die Vermutung zulässt, dass Meskalin eine Bioaktivierung durchläuft, damit es seine maximale Wirkung entfalten kann. In Studien mit vorheriger Verabreichung von Chlorpromasin 30 Minuten vor der Verabreichung einer Trance-Dosis Meskalin kam es zu einer signifikanten Retention des Halluzinogens im Gehirn und in anderen untersuchten Geweben aufgrund einer Blockade der Meskalin-Elimination aus verschiedenen Geweben. Die Halbwertszeit von Meskalin nach oraler Verabreichung beträgt beim Menschen etwa sechs Stunden, wobei etwa 80 % in der ersten Stunde unverändert mit dem Urin ausgeschieden werden. Etwa 13 % der Dosis werden in Form von 3,4,5-Trimethoxyphenylessigsäure ausgeschieden, wobei die Ausscheidungsrate dieses Metaboliten mit der Zeit zunimmt. 87 % des TMP-A werden innerhalb der ersten 24 Stunden ausgeschieden und erreichen nach 48 Stunden 96 %. Meskalin kann im Urin innerhalb von 3 Tagen und in Haarproben innerhalb von 90 Tagen nachgewiesen werden. In Bluttests kann Meskalin innerhalb von 24 Stunden nach dem Konsum nachgewiesen werden, im Speichel innerhalb von 10 Tagen. Den Daten zahlreicher Studien zufolge können auch unbedeutende Mengen anderer Metaboliten im Urin nachgewiesen werden, zum Beispiel: N-Acetyl-3,4-dimethoxy-5-hydroxyphenylethylamin, 3,4,5-Trimethoxybenzoesäure, 3,4-Dimethoxy-5-hydroxyphenethylamin und 3,4-Dihydroxy-5- methoxyphenacetylglutamin. Meskalin wird hauptsächlich über den oxidativen Desaminierungsweg verstoffwechselt, wobei ein instabiles Aldehyd - 3,4,5-Trimethoxyphenylacetaldehyd - entsteht, das wiederum schnell zu inaktivem TMP-A oxidiert oder zu inaktivem 3,4,5-Trimethoxyphenylethanol reduziert wird. Die Tatsache, dass die Spitzenwerte der Meskalinwirkung und die Konzentrationen im Gehirn nicht übereinstimmen, ist ein Hinweis darauf, dass die Metaboliten des Meskalins zu seiner halluzinogenen Wirkung beitragen. Das Enzym, das für die Desaminierung von Meskalin in ein Aldehydderivat verantwortlich ist, ist bis heute unbekannt. Dieser Prozess kann sowohl durch Monoaminoxidase als auch durch Diaminoxidase vermittelt werden. Es wurde jedoch nachgewiesen, dass dieser Stoffwechselweg durch TPN, Nicotinamid, Iproniazid und Semicrbazid gehemmt wird. TMP-A wird in 3,4-Dihydroxy-5- methoxyphenylessigsäure oder 3,4,5-Trimethoxybenzoesäure umgewandelt. Der erste Metabolit von Meskalin entsteht durch die Demethylierung von TMP-A, dann verbindet er sich durch die Glutamin-N-Acyltransferase mit Glutamin und wird in Form von 3,4-Dihydroxy-5-methoxyphenacetylglutamin mit dem Urin ausgeschieden. Diese Reaktion ähnelt dem Abbau von Amphetamin, wobei Benzoesäure entsteht, die sich mit Glycin verbindet und aus dem Körper ausgeschieden wird. Die höchste Konzentration von 3,4,5-TMPA wird im Gehirn im Vergleich zu den anderen Geweben (Leber, Herz und Nieren) nachgewiesen, was die Position des Enzyms erklärt, das die Bildung von TMP-A katalysiert und sich in den Kern- und Mikrosomenfraktionen dieses Organs befindet. MAO- und DAO-Inhibitoren haben keinen Einfluss auf die Bildung dieses Metaboliten. Die N-Acetylierung von Meskalin ist der wichtigste Stoffwechselweg im Gehirn, der zur Bildung von Metaboliten wie N-Acetylmeskalin, N-Acetyl-3,5-dimethoxy-4-hydroxy-phenylethylamin und N-Acetyl-3,4-dimethoxy-5-hydroxy-phenylethylamin führt. Die oben genannten Derivate machen etwa 30 % aller mit dem Urin ausgeschiedenen Metaboliten aus, und die N-Acetylierung ist der Hauptweg der Entgiftung von Meskalin im zentralen Nervensystem. Zu den sekundären Stoffwechselwegen gehört die Demethylierung durch O-Demethylase zu 3,5-Dimethoxy-4-hydroxyphenethylamin und 3,4-Dimethoxy-5-hydroxy-phenethylamin, wobei Formaldehyd entsteht. Die oben erwähnte Reaktion ist nicht vom CYP2D6-Metabolismus abhängig. Der Nebenmetabolit 3,4-Dihydroxy-5-methoxyphen-thylamin wird durch die Catecholamin-O-Methyl-Transferase zu 3,5-Dimethoxy-4-hydroxyphen-thylamin methyliert. Wie andere biogene Amine kann auch Meskalin durch Dopamin-β-Hydroxylase bioaktiviert werden, was schließlich zur Bildung von β-Hydroxymeskalin führt. Bis heute wurde dieser Metabolit jedoch noch nicht beim Menschen nachgewiesen.
Die Subfamilien der 5-HT2A/2B- und /2С-Rezeptoren, die sich durch eine signifikante Homologie auszeichnen: 46-50 % in der gesamten Aminosäuresequenz und mehr als 70 % in den Transmembrandomänen, regulieren die exzitatorische Neurotransmission durch die G-Protein-Familie (vorwiegend Gaq oder Gq/11), die die Phospholipase C aktivieren, was zur Hydrolyse von Phosphatidylinositol-4,5-bisphosphat in lösliches Inositol-1,4,5-Triphosphat führt und damit dessen zytosolischen Spiegel erhöht. Außerdem diffundiert IP3 bereits durch das Zytosol und bindet an die entsprechenden IP-3-Rezeptoren, insbesondere an Kalziumkanäle im endoplasmatischen Retikulum, wodurch der zytosolische Kalziumspiegel erhöht wird. 5-HT2-Rezeptoren weisen unterschiedliche Expressionsprofile auf und sind in der Hirnrinde, im Locus coeruleus, in den Basalganglien, im Hippocampus, in den Blutplättchen und in der glatten Gefäßmuskulatur verteilt. Die halluzinogenen Wirkungen von Meskalin werden durch Eingriffe in die serotonergen Mechanismen der Neuronen aufgrund seiner agonistischen Eigenschaften erzielt; obwohl es keine Affinität zu 5-HT1А hat, manifestiert sich seine Wirkung hauptsächlich auf der Ebene von 5-НТ2, während die Affinität zu 5-НТ2А und 2В-Rezeptoren im Vergleich zur /2С-Form, für die es ein vollständiger Agonist ist, relativ gering ist. Niedrige Dosen von Meskalin senken den Spiegel von 5-Hydroxyindolessigsäure (5-HIAA), dem Hauptmetaboliten von Serotonin, hohe Dosen dieser Substanz erhöhen den 5-HIAA-Spiegel. Diesem Effekt zufolge erhöht Meskalin die Freisetzung und/oder Wiederaufnahme von Serotonin. Eine Kreuztoleranz zwischen Meskalin und anderen serotonergen Substanzen (z. B. LSD oder Psilocybin) wurde sowohl beim Menschen als auch bei Tieren experimentell nachgewiesen; sie entwickelt sich nach einigen Tagen des Konsums, aber die Empfindlichkeit wird sehr schnell, innerhalb weniger Tage, wiederhergestellt. Die Wirkung von Meskalin ist etwa 1000-3000 Mal schwächer als die von LSD und 30 Mal schwächer als die von Psilocybin. Obwohl Meskalin in seinem Wirkmechanismus anderen halluzinogenen Drogen ähnelt, ist seine Wirkung unter den anderen Substanzen dieser Gruppe am schwächsten. Seine Wirkung kann jedoch bis zu zwölf Stunden anhalten. Meskalin ist möglicherweise nicht selektiv für die Freisetzung von Inositol-1,4,5-Triphosphat und Arachidonsäure. Es gibt keine Studien über andere Wege der Signalübertragung, wie etwa die Beteiligung von β-Arrestin. Catecholamine sind an der Neurotransmission und Neurotoxizität beteiligt, die meisten ihrer biochemischen Eigenschaften sind auf das Vorhandensein von Catechol zurückzuführen, das zu o-Chinon und Semichinon oxidiert wird. Catechol durchläuft also einen Oxylierungs-Reduktions-Zyklus mit seinem Chinon-Analogon. Berichte über die Umwandlung von Meskalin in Catechol bestätigen die Beteiligung von ET an diesem Prozess, ebenso wie bei den Analoga von Catecholamin. Die Ähnlichkeit ist auch auf das Vorhandensein einer Aminoethyl-Seitenkette zurückzuführen, die in einigen Fällen substituiert ist.
Klinische Wirkungen, Anwendungsmethoden und Dosierung.
Die Erfahrung mit Meskalin wird von vielen Faktoren beeinflusst, einschließlich der Dosierung, der Denkweise, der Umgebung und der Art der Einnahme. In Anbetracht dieser Tatsache ist jeder einzelne Trip für jede Person, jede Zeit und jeden Ort einzigartig, so dass es unmöglich ist, genau vorherzusagen, was passieren wird. Die Wirkung von Meskalin tritt in der Regel 45-90 Minuten nach der Einnahme ein, erreicht ihren Höhepunkt nach zwei bis vier Stunden und hält bis zu acht Stunden an. Während dieser Zeit sehen die Konsumenten Bilder von Blumen und Mustern wie Mosaiken, Arabesken und Spiralen vor geschlossenen Augen. Diese visuellen Effekte verwandeln sich oft in bestimmte Objekte, wie Architektur, Tiere und Menschen. Gleichzeitig können normale Objekte in der Umgebung des Konsumenten faszinierend, schön und überraschend mystisch erscheinen - mit den Eigenschaften, die die Meskalinerfahrung ausmachen. Die physische Umgebung, einschließlich des Körpers des Konsumenten, verformt sich in Größe und Form, manchmal kann es sich so anfühlen, als ob man ein Glied verliert", oder als ob feste Gegenstände (Felsen und Wände) plötzlich weich und biegsam geworden sind, wenn man sie berührt. Andere Sinnesorgane werden beteiligt, manchmal bis hin zur Synästhesie: Blicke können "gehört", Gedanken "gerochen", Töne "geschmeckt" werden. Meskalin führt oft zu einer vorübergehenden Depersonalisierung und Auflösung des Egos; die Welt scheint "ganz" zu sein. Diese Erfahrung kann klare und vernetzte Gedanken, Selbsterkenntnis, Empathie und kognitive Euphorie hervorrufen; jeder Gedanke kann tief und bedeutsam sein. Die Depersonalisierung ist vorübergehend, so dass sie bei den meisten Konsumenten keine Angst auslöst. Es ist wichtig zu wissen, dass sich die Wirkung von isoliertem Meskalin von der des Kaktus unterscheidet, da letzterer andere Alkaloide enthält, die den eigentlichen Meskalin-Trip verändern. Meskalin löst einen psychedelischen Zustand aus, der dem von LSD und Psilocybin ähnelt, jedoch einzigartige Merkmale aufweist. Zu den subjektiven Wirkungen gehören veränderte Denkprozesse, ein verändertes Zeitgefühl und Selbstbewusstsein sowie visuelle Phänomene mit geschlossenen und offenen Augen. Das Auftreten von Farben ist unverwechselbar, sie erscheinen brillant und intensiv. Zu den wiederkehrenden visuellen Mustern, die während der Meskalin-Erfahrung beobachtet werden, gehören Streifen, Schachbrettmuster, eckige Spitzen, mehrfarbige Punkte und sehr einfache Fraktale, die sehr komplex werden. Der englische Schriftsteller Aldous Huxley beschrieb diese sich selbst umwandelnden amorphen Formen in seinem autobiografischen Buch The Doors of Perception (Die Tore der Wahrnehmung) als belebte Glasmalerei, die durch das durch die Augenlider einfallende Licht beleuchtet wird. Wie LSD führt auch Meskalin zu Formverzerrungen und kaleidoskopischen Erfahrungen, die sich jedoch bei geschlossenen Augen und schwacher Beleuchtung deutlicher zeigen. Heinrich Klüver prägte in den 1920er Jahren den Begriff "Spinnennetzfigur", um eine der vier formkonstanten geometrischen visuellen Halluzinationen zu beschreiben, die in der frühen Phase eines Meskalintrips auftreten: "Farbige Fäden, die in einem sich drehenden Zentrum zusammenlaufen, das Ganze ähnelt einem Spinnennetz". Die anderen drei sind das Schachbrettmuster, der Tunnel und die Spirale. Klüver schrieb, dass "viele 'untypische' Visionen bei näherer Betrachtung nichts anderes sind als Variationen dieser Formkonstanten" und dass Synästhesie wie bei LSD vor allem mit Hilfe von Musik auftreten kann. Ein ungewöhnliches, aber einzigartiges Merkmal des Meskalinkonsums ist die "Geometrisierung" von dreidimensionalen Objekten. Das Objekt kann abgeflacht und verzerrt erscheinen, ähnlich wie bei der Darstellung eines kubistischen Gemäldes.
Der Höhepunkt dieser Wirkung ist eine echte körperliche Euphorie, ähnlich der Wirkung von Psilocin. Taktile Verstärkung tritt bei der Verabreichung mittlerer und hoher Dosen von Meskalin auf, sie sind im Vergleich zu den begleitenden visuellen und kognitiven Effekten verhältnismäßig intensiv. Normalerweise äußert sich diese Wirkung von Meskalin in verschiedenen angenehmen Empfindungen im ganzen Körper.
Eine der erwünschten Wirkungen von Meskalin ist die Psychostimulation, die nicht so stark ausgeprägt ist wie die durch amphetaminähnliche Substanzen ausgelöste Psychostimulation. Spontane Körperempfindungen, die auf den Konsum dieser Substanz zurückzuführen sind, zeichnen sich durch ein konstantes und intensives Gefühl der plötzlichen Erkenntnis und der Fähigkeit aus, die Welt mit jedem Nervenende zu spüren, wobei fast alle Arten von Empfindsamkeiten verstärkt werden. Die Kontrolle über den eigenen Körper verbessert sich, die Libido nimmt zu, die Wahrnehmung der objektiven Realität verbessert sich, die Person findet einen kreativen Zugang zu jeder Tätigkeit, die sie während des Meskalintrips ausführt, und kommt auf neue Ideen. Die kognitive Euphorie, die auch bei niedrigen Meskalindosen auftritt, ist durch einen positiven psychoemotionalen Zustand gekennzeichnet; die Person empfindet geistige Ruhe und Wohlbefinden, mäßige Freude und Glück. Bei einer Erhöhung der Dosis wird diese Art der Euphorie von einer körperlichen Euphorie überlagert. Wie andere Entaktogene steigert Meskalin die vorhandene Empathogenität, das Gefühl der Zugehörigkeit tritt auf, die Kontaktfreudigkeit nimmt zu, die Sympathiewirkung überwiegt, wenn bestimmte Faktoren gegeben sind. Meskalin ist ein "soziales" Psychedelikum, was bedeutet, dass es sehr wahrscheinlich dazu führt, dass sich der Benutzer in einem Gespräch sicher fühlt, zum Vergleich - Pilze sind introvertierte Psychedelika, die den Benutzer dazu bringen, sich aus der Gesellschaft zurückzuziehen, um allein zu sein. Die klassischen Wirkungen halluzinogener psychoaktiver Substanzen, zu denen auch Meskalin gehört, sind Konzentrationssteigerung, Immersionssteigerung, gesteigerte Wertschätzung von Musik, Tod des Egos, Motivationssteigerung und Unterdrückung persönlicher Vorurteile. Zu den halluzinogenen Wirkungen von Meskalin gehört die Verzerrung des Gehörs, die sich in der Verbesserung der Qualität der Interpretation von Schallwellen, der Verbesserung der Schärfe und Klarheit von Klängen, der Verzerrung des Gehörs (z. B. hörbares monotones tieffrequentes Rauschen oder Verzerrung von Klängen in Form von Echosignalen) äußert. Bei hohen Dosen von Meskalin Auftreten von nicht vorhandenen Geräuschen oder Umwandlung der vorhandenen Geräusche, Auftreten von Stimmen, Musik, Knacken oder Kratzen. Was die halluzinatorischen Zustände betrifft, induziert Meskalin ein ziemlich hohes Maß an visueller Geometrie, einschließlich des Auftretens von autonomen Objekten (selten), Veränderungen der Geometrie der Umgebung. Visuelle Verzerrungen treten bereits bei niedrigen Meskalindosen auf, es kommt zu fließenden, "atmenden" oder sich verändernden Bildern, Objekten, Gesichtern von Menschen, Farbveränderungen, einer symmetrischen Wiederholung der sichtbaren Texturen (wenn man sich z. B. auf den Teppich konzentriert, kann er "zum Leben erwachen"), verschiedene schwache Spuren von sich bewegenden Objekten erscheinen (ähnlich wie bei einem Foto mit langer Belichtung). Geometrische Bilder sind durch sich schnell bewegende, farbenfrohe und komplizierte geometrische Muster gekennzeichnet, die bei geschlossenen Augen erscheinen, sie haben verschiedene Farben, fließende Bewegungen und meist glänzende Farben, in der Regel wird diese Geometrie der Stufe 8A zugeordnet. Interne Meskalin-Halluzinationen treten nach Verabreichung einer hohen Dosis in Form von teilweise unterscheidbaren Bildern auf, die im Blickfeld verschwimmen und verblassen. Ein vollständiges Eintauchen in eine ausgedehnte Szene und das Erscheinen eines autonomen Lebewesens sind selten, meistens handelt es sich um eine Verbesserung der mentalen Visualisierung mit oberflächlicher Versenkung in die eigene Vorstellungskraft des Konsumenten. Es findet eine kurzfristige Loslösung von der unmittelbaren Umgebung statt, die Realität wird verwischt und teilweise durch eine unbestimmte Fantasie ersetzt, und die Details dieser Visualisierung sind spontan und werden durch den Inhalt des aktuellen Gedankenstroms gesteuert. Es beginnt mit Zoom-Veränderungen, die sich innerhalb von 10-15 Minuten in Morphing oder Sliding mit interaktiver Fixierung verwandeln (so etwas wie ein Video des eigenen Lebens mit verschiedenen Einschlüssen aus dem Bewusstsein und den Gedanken). Es erscheint komprimierte Geometrie, und schließlich kommt es "am Ausgang" zu einem allmählichen Eintauchen in die eigenen Gedanken mit periodischen geometrischen Einschlüssen, wobei der Nutzer voll und ganz versteht, dass er sich auf einem Meskalintrip befindet, und die Situation objektiv bewertet (außer in Fällen von schlechten Trips und Angstzuständen). Zu den Nebenwirkungen gehören in erster Linie Übelkeit, Schweißausbrüche, Sprachstörungen bei hohen Dosen, Verstopfung, Potenzstörungen, Dysurie, Kopfschmerzen, Funktionsstörungen des Magen-Darm-Trakts, vermehrter Speichelfluss, Muskelkrämpfe, Appetitlosigkeit, erhöhte Herzfrequenz und periodische Krämpfe (sehr selten nach Meskalinkonsum). Die meisten Menschen, die Meskalin oder meskalinhaltige Pflanzen konsumieren, sind der Ansicht, dass die Wirkung die Persönlichkeit verändert, und viele Konsumenten beginnen, ihr Leben und seine Rolle im Universum zu schätzen. Manchmal erscheint sogar der einfache Gedanke an eine eigene Identität "unangebracht". Andere empfinden tiefe Dankbarkeit und bedingungsloses Mitgefühl für alle und alles, was sie in diesem Moment oder irgendwann nach dem Trip umgibt. Frühe Studien über Meskalin haben gezeigt, dass diese Erfahrung den Menschen Lebensenergie verleiht und ihr Wohlbefinden verbessert. Nach einem rituellen Gebrauch von Peyote durch die Indianer kann Meskalin den Menschen auch helfen, komplizierte Probleme zu lösen. In einer Studie, in der 27 Männern Meskalin verabreicht wurde und sie gebeten wurden, ein Problem zu lösen, das ihnen bei der Arbeit begegnete, löste jeder Teilnehmer nach einer Dosis entweder das Problem oder fand eine Methode, um es zu lösen.
Die gebräuchlichsten sind meskalinhaltige Kapseln, die jedoch in der Regel nur synthetisches Meskalin oder Meskalin in hohen Konzentrationen enthalten, da zu viel Kaktus benötigt wird, um psychoaktive Wirkungen zu erzielen. Die "Toss & Wash"-Methode besteht in der oralen Verabreichung von rohem Meskalinkaktus; dieser hat jedoch einen sehr bitteren Geschmack, so dass viel davon konsumiert werden muss, um die gewünschte Wirkung zu erzielen. Eine seltene Methode, die heute kaum noch angewandt wird, ist das Räuchern; getrockneter Peyote- oder San-Pedro-Kaktus wird gemahlen und mit Tabak vermischt und dann durch Inhalation verabreicht; leider wird das meiste Meskalin bei der Verbrennung zerstört. Die Einnahme von Meskalin durch die Zubereitung von Tee wird als Alternative zur ersten Methode verwendet. Dazu werden einige Kaktusstücke in eine Kanne mit Wasser gegeben und 10-20 Minuten lang gekocht, danach wird der Tee getrunken, allerdings zerstören hohe Temperaturen auch das Meskalin, so dass die Wirkung schwach sein kann. Manchmal werden auch andere Kräuter zugegeben, die bei gastrointestinalen Nebenwirkungen helfen (Ingwer und Pfefferminze). In der Regel entsprechen 3-6 Kaktusknöpfe (oder 10-20 g getrockneter Peyote) 200-400 Meskalinhydrochlorid, doch hängt die Konzentration dieser Substanzen stark von der Art, den geoklimatischen Bedingungen, der Entwicklung, dem Alter und dem geernteten Teil sowie vielen anderen Faktoren ab. Die Dosierung von Meskalin variiert, wenn auch nur geringfügig, je nach der Methode der Extraktion dieser Verbindung. So entsprechen beispielsweise 100 mg Meskalinhydrochlorid 111 mg Meskalinsulfat oder 85 mg freie Meskalinbase. All dies sind Schwellenkonzentrationen, die als Ausgangspunkt für die Berechnung einer Dosis dienen. Der gebräuchlichste Bereich für Meskalinhydrochlorid liegt bei 200-300 mg, was als mittlere Dosis angesehen wird. Dosen von 300 bis 500 mg gelten als hoch, Dosen über 500 mg sind extrem hoch und werden für unerfahrene Konsumenten nicht empfohlen. Viele Nutzer haben die Mikrodosierung in ihren Wochenplan aufgenommen und berichten von erhöhter Kreativität, Angst, Stress und Depressionsabbau. Einige Enthusiasten behaupten auch, dass die Mikrodosierung von Meskalin ihnen geholfen hat, ihr spirituelles Bewusstsein und Gefühl zu verbessern. Neben den positiven kognitiven Wirkungen von Meskalin hat es auch eine moderate entzündungshemmende Wirkung. Eine Studie von Bangning Yu aus dem Jahr 2008 zeigte, dass Meskalin eine extrem starke entzündungshemmende Wirkung hat, während Thomas W. Flanagan 2018 Daten über die Unterstützung der Entzündungskaskadenregulierung durch Psychedelika veröffentlichte, die ein wichtiges therapeutisches Potenzial für die Behandlung von Krankheiten wie Asthma, Atherosklerose, entzündlichen Erkrankungen des Magen-Darm-Trakts usw. haben könnten. Dosierungen von 10 bis 50 mg Meskalinhydrochlorid werden in Mikrodosierung verwendet. Die Toleranz gegenüber Meskalin entwickelt sich fast sofort nach der Einnahme. Danach dauert es 3 Tage, bis die Toleranz sinkt, und 7 Tage, bis sie wieder auf das ursprüngliche Niveau zurückgeht (bei nicht wiederholter Einnahme). Meskalin weist eine Kreuztoleranz mit allen anderen Psychedelika auf; das bedeutet, dass nach der Einnahme von Meskalin alle Psychedelika eine verminderte Wirkung haben. Es wird dringend davon abgeraten, Meskalin zusammen mit αMT einzunehmen. Vorsicht ist geboten, wenn Meskalin zusammen mit den folgenden psychoaktiven Substanzen eingenommen wird (wegen des hohen Risikos von Nebenwirkungen und einer Verschlechterung des Zustands): DOx, NBOMes, 2C-x, 2C-T-x, 5-MeO-xxT, Cannabis, Amphetamine, Kokain, MAOls, Tramadol. Es besteht das Risiko einer Verstärkung (oder Abschwächung) der Wirkungen aufgrund von Synergien zwischen Meskalin und den folgenden Substanzen (ausschließlich in niedrigen oder mittleren Dosen): MDMA, N2O, PCP, Koffein, Opioide, DXM, MXE, Ketamin, DMT, LSD, Pilze, Alkohol, GHB/GBL, Benzodiazepine, SSRls.
Der Konsum von Meskalin ist mit einem sehr geringen Risiko für den Konsumenten verbunden, auch wenn es gewisse Nebenwirkungen gibt. Es gibt keine tödlichen Folgen, die direkt mit dem Konsum von Meskalin in Verbindung gebracht werden. Die theoretische mittlere tödliche Dosis für Meskalin liegt bei etwa 880 mg/kg, was als extrem hoch angesehen wird und die psychoaktive Standarddosis um das 300-fache übersteigt. Eine 12-Jahres-Überprüfung der kalifornischen Datenbank des Poison Control Centre ergab nur 31 Fälle von Meskalin-Toxizität über einen recht langen Zeitraum und keine tödlichen Fälle. Sicherlich birgt der Meskalin-Konsum auch andere Risiken, die meist mit psychischen Störungen wie Paranoia oder Angstzuständen in Verbindung gebracht werden. Dennoch wurde eine Reihe von Studien veröffentlicht, die besagen, dass Psychedelika, einschließlich Meskalin, ein sehr geringes Risiko haben, psychische Störungen auszulösen, selbst nach einer "schlechten Erfahrung". Meskalin macht nicht süchtig wie die meisten klassischen Psychedelika. Erhebungen zeigen, dass ein durchschnittlicher Freizeitkonsument psychoaktive Kakteen oder Meskalin 2-3 Mal in seinem Leben konsumiert, was weit entfernt von "Drogenmissbrauch" ist. Darüber hinaus zeigen Studien, dass Meskalin abhängigkeitshemmende Eigenschaften hat; es ist einer der besten Kandidaten, die derzeit als Bestandteil der Behandlung von Abhängigkeiten von psychoaktiven Substanzen erprobt werden. Damit unterscheidet es sich von anderen Psychedelika wie Ayahuasca, Psilocybin und LSD durch sein Potenzial, eine Lösung für das Suchtproblem in einer weit verbreiteten Epidemie des Drogenkonsums zu sein. Studien über den zeremoniellen Gebrauch von Peyote unter amerikanischen Ureinwohnern haben ergeben, dass Meskalin keine langfristigen Folgen hat, während das Risiko, an HPPD zu erkranken, im Vergleich zu allen anderen Halluzinogenen am geringsten ist. Da Meskalin mit einer abnormalen fötalen Entwicklung in Verbindung gebracht wird, ist es für schwangere oder stillende Frauen verboten. Es wird empfohlen, scharfe Gegenstände und Gegenstände, über die man stolpern kann, während des Konsums von Meskalin zu vermeiden. Es ist sinnvoll, für einen einfachen Zugang zu Wasser, einer Toilette oder einem Eimer zu sorgen, nur für den Fall der Fälle. Ein verantwortungsbewusster Betreuer ist ebenfalls eine gute Idee, zumindest für Anfänger. Meskalin sollte auf nüchternen Magen eingenommen werden, um Übelkeit zu minimieren und die Absorption zu erhöhen. 3-4 Tage vorher wird empfohlen, eine Kur mit Omeprazol in therapeutischen Dosen zu beginnen. Meskalin kann die Lernfähigkeit steigern. So haben Wissenschaftler in Experimenten mit Fischen, denen geringe Dosen Meskalin verabreicht wurden, festgestellt, dass Meskalin den Fischen half zu lernen, wie man Schocks vermeidet. Wie bei vielen anderen psychedelischen Substanzen wurde auch das Potenzial von Meskalin als therapeutische Substanz von 1950 bis 1960 untersucht, insbesondere in Kombination mit LSD. Erste Ergebnisse zeigten, dass Meskalin zur erfolgreichen Behandlung von Sucht und Depression eingesetzt werden kann. Die Studien über das therapeutische Potenzial von Meskalin sind immer noch begrenzt, aber das erneute Interesse an dieser Droge zeigt, dass sie erfolgreich zur Behandlung psychischer Störungen eingesetzt werden kann. In Experimenten wurde festgestellt, dass Meskalin den Blutfluss und die Aktivität im präfrontalen Kortex erhöhen kann, einem Bereich, der für Planung, Problemlösung, emotionale Regulierung und Verhalten verantwortlich ist. Eine geringe Aktivität in diesem Bereich wird mit Depressionen und Angstzuständen in Verbindung gebracht, was Wissenschaftler zu der Annahme veranlasste, dass Meskalin die Symptome dieser Störungen lindern kann. Studien haben ergeben, dass die antidepressive Wirkung von Meskalin mit der Bereitschaft der Versuchspersonen korreliert, sich auf die Erfahrung einzulassen, sich ihrem Inneren zu stellen und entsprechend den Erkenntnissen zu handeln. Nach Angaben von Forschern der Universität von Alabama kann Meskalin zur Verringerung von Selbstmordgedanken beitragen. Anhand der Daten der National Survey of Drug Use and Health fanden die Wissenschaftler heraus, dass Menschen, die mindestens einmal in ihrem Leben eine psychedelische Substanz konsumiert haben, seltener an Selbstmordgedanken leiden. Die Studie aus dem Jahr 2013 zeigte, dass der lebenslange Konsum von Meskalin oder Peyote in kleinen Dosen mit einer geringeren Agoraphobie, einer Angststörung, einhergeht, bei der die Betroffenen die Umwelt als bedrohlich wahrnehmen. Und, wie bereits erwähnt, ist die Sucht eine weitere vielversprechende Anwendung des therapeutischen Potenzials von Meskalin. So kamen Forscher der Harvard Medical School zu dem Schluss, dass Meskalin einen statistisch signifikanten Rückgang des Alkoholismus und des Drogenmissbrauchs bewirkt und bei der Behandlung der Sucht sowohl als Monotherapie als auch in einer Mehrkomponentenbehandlung eingesetzt werden kann.
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