Methadon ist ein Opioid aus der Klasse der Diphenylpropylamine. Es ist ein synthetisches Analgetikum, das 1965 von Dole und Nyswander als Alternative zu Heroin für die Behandlung von Süchtigen vorgeschlagen wurde. Die hohe orale Bioverfügbarkeit, die lange Ausscheidungszeit und die entsprechenden Wirkungen gaben Anlass zu der Hoffnung, dass eine solche Substitutionsbehandlung bei diesen Patienten zur Verbesserung der therapeutischen Gesamtwirkung bei der Bekämpfung der "chronischen Rückfallerkrankung" beitragen könnte. Es ist bekannt, dass die negativste Auswirkung von Methadon die interindividuelle Variabilität der Absorption und des Metabolismus ist, was es unmöglich macht, die klinische Wirkung und die optimale Dosis und Konzentration für die Behandlung der Opioidabhängigkeit vorherzusagen. Die subjektive Wirkung von Methadon ähnelt der anderer synthetischer Opiate, wobei die Euphorie stärker ausgeprägt ist. Methadon wird in großen Mengen hergestellt und ist daher auf dem Markt leicht erhältlich. Die spezifische optische Drehung beträgt -32 Grad bei 20 Grad Celsius. Beim Erhitzen bis zur Zersetzung setzt es giftige Dämpfe/Stickoxid frei. pKa = 8,94 (konjugierte Säure). Der pH-Wert von Methadonhydrochlorid-Injektionen liegt zwischen 3 und 6,5, und das orale Methadonhydrochlorid-Konzentrat hat einen pH-Wert von 1-6. Methadon hat mehrere Handelsnamen: Amidon, Biodone, Dolophine, Hydrochloride, Methadone, Metadol, Metasedin, Methaddict, Methadone, Methadone Hydrochloride, Methadose, Methex, Phenadone, Phymet, Physeptone, Pinadone, Symoron und andere. Methadon ist eine kontrollierte Substanz, die in der Liste II der Drug Enforcement Administration aufgeführt ist. Stoffe, die in der DEA-Liste II aufgeführt sind, haben ein hohes Missbrauchspotenzial, das zu schwerer psychischer und physischer Abhängigkeit führen kann.
In seiner Strukturformel enthält Methadon (RS-6-Dimethylamino-4,4-diphenylheptan-3-on) zwei phenolische Ringe, die an das R4-Kohlenstoffatom in der 2-Oxo-6-dimethylamino-Heptan-Kette gebunden sind; es liegt als racemisches Gemisch des rechts- und linksdrehenden Enantiomers vor. Es ist in seiner Struktur Tepanthadol und Dextropropoxyphen ähnlich. Seine protonierte Form hat eine breite Konformation, während die freie Base kompakter ist. Es wird in Tabletten, Ampullen mit Lösungen von 10 mg/ml, meist in Form von Hydrochlorid, hergestellt; in illegalen Labors in Form von weißen oder hellgelben/beige/crèmefarbenen Kristallen, die etwas trüb und durchscheinend sind. Sein Schmelzpunkt schwankt zwischen 233 und 236 Grad Celsius, es ist löslich in Wasser, Alkohol und Chloroform und unlöslich in Diethylether. Es ist eine ziemlich lipophile Substanz, weshalb es in allen Geweben des Körpers weit verbreitet ist, und das R-Enantiomer ist 30-50 mal stärker als sein linksdrehendes Enantiomer.
Pharmakokinetik und Pharmakodynamik.
Methadon wird bei oraler Verabreichung rasch resorbiert und kann nach 15-45 Minuten im Plasma nachgewiesen werden. Bei oraler Verabreichung dauert die Spitzenkonzentration 2,5 bis 4 Stunden. Die Absorption von Methadon hängt von mehreren Faktoren ab: den physikalisch-chemischen Eigenschaften der Substanz, der Peristaltik des Magen-Darm-Trakts, der Darmperfusion und dem pH-Wert des Magensaftes.
Die durchschnittliche orale Bioverfügbarkeit beträgt 70-80 %, wobei dieser Wert zwischen 36 und 100 % schwanken kann. Dieser Effekt erklärt sich durch eine erhebliche individuelle Variabilität in der Aktivität des Cytochrom P450 CYP3A4, das für den Metabolismus von Methadon verantwortlich ist. Die Bioverfügbarkeit bei rektaler Verabreichung beträgt 76 %. Das Medikament hat eine lange Wirkungsdauer, die im Durchschnitt etwa 10 Stunden beträgt. Bei intramuskulärer Verabreichung wird die Pharmakokinetik der Droge durch den Ort der Verabreichung beeinflusst. Nach Injektion in den Gesäßmuskel wird die Spitzenkonzentration im Blut 2,2-2,5 mal schneller erreicht als bei Injektion in den Deltamuskel. Das durchschnittliche Verteilungsvolumen beträgt 4,0 l/kg (1,9-8,0 l/kg), weshalb sich Methadon weiträumig in den Körpergeweben verteilt. Methadon reichert sich schnell in den Geweben an und wird bei der Umverteilung und Ausscheidung langsam wieder in das Plasma abgegeben, was zu seiner langfristigen Ausscheidung beiträgt. Methadon dringt gut durch die Plazenta, und seine Konzentration im Fruchtwasser entspricht der Konzentration im mütterlichen Plasma. Im Blutplasma beträgt der Anteil an freiem (ungebundenem) Methadon im Durchschnitt 13 %, kann jedoch erheblich schwanken und bis zum Vierfachen ansteigen.
Methadon bindet sich im Blut an das alpha-1-saure Glykoprotein (Orosomukoid), und seine Verbindung mit Albumin und Globulin wurde ebenfalls nachgewiesen. Es ist zu beachten, dass Orosomucoid ein Akute-Phase-Protein ist und seine Konzentration mit der Entwicklung einer Krebserkrankung sowie mit der Entwicklung einer Opioidabhängigkeit ansteigen kann. So weisen beispielsweise Krebspatienten einen hohen Spiegel an alpha-1-saurem Glykoprotein auf, was zu einem Rückgang der Konzentration der freien Methadonfraktion führt, die eine pharmakologisch aktive Konzentration im Blutfluss darstellt. Derzeit gibt es widersprüchliche Daten über die Sicherheit der Verschreibung von Methadon als Substitutionsbehandlung. Die American Academy of Pediatrics beispielsweise geht davon aus, dass Dosen von bis zu 20 mg innerhalb von 24 Stunden für eine stillende Mutter nicht gefährlich sind. Es gibt Empfehlungen für Frauen, die eine Substitutionsbehandlung erhalten, nicht auf das Stillen zu verzichten. Es wird geschätzt, dass nur 2,8 % der täglichen Methadondosis von 40 mg in die Muttermilch übergehen.
Der Hauptweg des Methadon-Stoffwechsels ist die oxidative Biotransformation. Methadon wird N-demethyliert, wobei N-Ethyldin-1,5-dimethyl-3,3-diphenylpyrolidin (EDDP) entsteht, eine inaktive Substanz, die über die Nieren ausgeschieden wird. Methadon wird auch in den anderen inaktiven Metaboliten 2-Ethy-5-methyl-3,3-diphenyl-1-pyrrolin (EMDP) und in geringen Mengen in zwei aktive Metaboiten umgewandelt: Methadol und Normethadol. Die wichtigsten Enzyme, die an der oxidativen N-Demethylierung beteiligt sind, sind die Cytochrome CYP3A4 und CYP2B6; andere Studien deuten auch auf die Beteiligung von CYP2C9, CYP2C19,32 CYP2D6 und CYP2C8 hin. Methadon unterliegt einem stereoselektiven Metabolismus (N-Demethylierung) unter Beteiligung von CYP2D6, wobei es hauptsächlich zu inaktivem S-Methadon und unter Beteiligung von CYP2C19 zu aktivem R-Methadon verstoffwechselt wird. In einer In-vitro-Studie wurde festgestellt, dass die metabolische Clearance von R-Methadon mit CYP3A4 etwa viermal höher war als die von S-Methadon. Außerdem wurde festgestellt, dass die Menge an S- und R-Methadon bei einer akuten Vergiftung gleichermaßen reduziert wird. Die minimale tödliche Dosis liegt der Studie zufolge bei 30 mg, die halbtödliche Dosis bei 2-5 mg/kg. Die Akkumulation von Methadon ist auf die lange Eliminationshalbwertszeit der Droge zurückzuführen (durchschnittlich 55 Stunden nach einer Einzeldosis und 22-25 Stunden bei chronischem Konsum).
Methadon ist ein Agonist der μ-Opioidrezeptoren und ein schwacher Agonist des N-Methyl-D-Aspartat (NMDA)-Rezeptors. Auf zellulärer Ebene hemmen Opioide die Adenylatcyclase und verringern die Produktion von zyklischem AMP (cAMP). Bei chronischem Konsum kommt es zu einer Toleranzentwicklung, in deren Folge die Aktivität der Adenylatzyklase und die cAMP-Konzentration kompensatorisch ansteigen, während der Gehalt an intrazellulärem Kalzium teilweise ansteigt und die NDMA-Aktivität zunimmt. Methadon verhindert aufgrund seiner kompetitiven agonistischen Aktivität an den NDMA-Rezeptoren die Opioidtoleranz und das Opioid-Entzugssyndrom. Die Pharmakokinetik von Methadon ist durch eine ausgeprägte individuelle Variabilität gekennzeichnet. In der Tabelle sind einige wichtige pharmakokinetische Parameter aufgeführt. In der modernen Literatur finden sich zahlreiche Informationen über die Auswirkungen von Methadon auf lebenswichtige Systeme, vor allem auf das zentrale Nervensystem, das Atmungssystem, das Herz-Kreislauf-System und die Harnwege. Eine akute Methadonintoxikation führt zu hypoxischen Hirnschäden und dem Auftreten von ischämischen Herden sowie zu direkten Schäden am Kleinhirn. Es liegen Informationen über Hörstörungen bei Patienten vor, die eine Substitutionsbehandlung erhalten. Diese Störungen können sowohl bei Patienten mit akuter als auch mit chronischer Methadontoxizität auftreten. In der Regel beschreiben die Patienten einen Hörverlust in der Phase des Erwachens aus der Bewusstseinsdepression. Darüber hinaus können auch andere vestibulocochleäre Störungen wie Tinnitus, Verstopfung der Ohren und Schwindel auftreten. Die pathophysiologischen Mechanismen der Auswirkungen von Methadon auf das menschliche Gehör sind jedoch nicht vollständig bekannt, und auch die Behandlung dieser Hörstörungen ist noch nicht entwickelt worden.
Bei der Untersuchung der Auswirkungen von Methadon auf das Atmungssystem sowohl bei Tieren als auch bei Menschen wurde eine Atemdepression mit der Entwicklung einer ausgeprägten Hypoxämie und Hyperkapnie festgestellt. Die Mechanismen der Atemdepression stehen im Zusammenhang mit der Wirkung auf das zentrale Nervensystem, obwohl es auch eine Wirkung auf die peripheren Mechanismen der Chemorezeption gibt. Die Depression des Atemzentrums ist der Hauptmechanismus der Methadonwirkung aufgrund der Blockade der μМОР-Rezeptoren, insbesondere des μ2 in der Medulla oblongata. Dies wird auch durch die Tatsache belegt, dass die durch Methadon hervorgerufene Atemdepression dosisabhängig ist und durch die Injektion von Naloxon behoben werden kann. Die Beeinträchtigung der äußeren Atmungsfunktionen ist durch eine Abnahme des Atemvolumens (VT), der Sauerstoffspannung und des pH-Werts im arteriellen Blut bei gleichzeitigem Anstieg der Kohlendioxidspannung gekennzeichnet.
Zusätzlich zu den zentralen Mechanismen der Schädigung des Atmungssystems bei akuter Methadontoxizität tritt manchmal auch ein Lungenödem auf. Seine Pathogenese wird wie folgt beschrieben. Erstens führen Hypoxämie und respiratorische Azidose, die sich mit der zentralen Atemdepression entwickeln, zu einer Erhöhung der kapillaren Permeabilität. Zum anderen beeinflusst es die Histaminwirkung auf die Lungenkapillaren. Methadon stimuliert sowohl die lokalen als auch die systemischen Mechanismen der Histaminfreisetzung. Histamin erhöht die Durchlässigkeit der Kapillaren. Es ist erwiesen, dass Methadon das kardiovaskuläre System beeinflusst. In Experimenten wurde nachgewiesen, dass die kardiotoxischen Eigenschaften von Methadon die Herzfunktionen auf unterschiedliche Weise beeinflussen. Trotz der Behauptung, Methadon sei ein sicheres Medikament, gibt es Beschreibungen von Fällen von Methadon-Kardiotoxizität. Die Verlängerung des QT-Intervalls ist hauptsächlich mit einer Veränderung der Herzfrequenz verbunden. In Studien wurde bei 16 % der Patienten, die eine Substitutionsbehandlung erhielten, eine Kardiotoxizität in Form einer Verlängerung des QT-Intervalls nachgewiesen. Die Pirouetten-Tachykardie geht mit einer Verlängerung des QT-Intervalls einher. In Studien gibt es Informationen über schwere Nierenschäden bei Patienten mit akuter Methadon-Toxizität, die manchmal ihre extreme Form - akutes Nierenversagen im anurischen Stadium - erreichen. Nierenschäden können durch folgende Ursachen verursacht werden: prärenale Hypotonie, Zentralisierung des Blutkreislaufs; renale Rhabdomyolyse, Hypoxie.
Der Polymorphismus von Genen, die für μ-Opioidrezeptoren und Enzyme kodieren, die am Stoffwechsel, der Verwertung und der Wirkung von Methadon beteiligt sind, trägt wesentlich zu den individuellen Unterschieden in der klinischen Pharmakologie dieser Substanz bei. Es gibt nur wenige Studien über epigenetische Mechanismen der Methadonwirkung, aber es gibt einige experimentelle Daten über einen verminderten Stoffwechsel und eine verminderte Wirkung von Methadon bei der 118A4G-Mutation im OPRM1-Gen, das für den μ-Opioidrezeptor kodiert. Bei Probanden mit den Genotypen AA, AP und P betrug die durchschnittliche Verkleinerung des Pupillendurchmessers 45 %, 33 % bzw. 24 %. Es wurde kein Zusammenhang zwischen der Wirkung von Methadon und den Polymorphismen des P-Glykoproteins GP3A, 2 B6, 1 A 2, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 festgestellt. Es wurde jedoch festgestellt, dass im Falle des CYP2D6-Polymorphismus eine Korrelation zwischen der Methadon-Serumkonzentration und der um das Körpergewicht bereinigten Dosis besteht. Diese Korrelation betrug bei Personen mit sehr schnellem Stoffwechsel 54 % der gesamten Probandenstichprobe.
Klinische Darstellung der Wirkungen von Methadon.
Die "schmerzlindernde" Wirkung ist die grundlegende Wirkung von Methadon, die mit seinem Hauptwirkungsmechanismus zusammenhängt. Sie besteht in der absoluten Unterdrückung negativer Schmerzempfindungen (nozizeptive Blockade) und dem Gefühl allgemeiner Zufriedenheit. Die durch Methadon ausgelöste Euphorie unterscheidet sich von der durch Heroin oder Morphin ausgelösten Euphorie, da die Intensität der durch Methadon ausgelösten positiven euphorisierenden Wirkungen bei äquivalenten Dosen deutlich geringer ist. Es gibt jedoch einige statistisch signifikante Daten über eine "besondere" Form der Euphorie bei Methadonkonsum, die von einigen Konsumenten als positiver empfunden wird als die von Heroin oder Morphin; Atemdepression; Juckreiz; Verstopfung; Defäkationsstörungen; Fehlen von Bronchialkrämpfen; Miktionsstörungen bis hin zur völligen Beeinträchtigung der Detrusorkontraktilität; ausgeprägte Sedierung; Übelkeit, Erbrechen; Pupillenverengung; verminderte Libido; Unfähigkeit zur Ejakulation; Appetitlosigkeit.
Zu den allgemeinen pharmakologischen Wirkungen von Methadon gehören Analgesie, Depression des Opioid-Entzugssyndroms, Sedierung, Myose (durch Bindung an Rezeptoren in den Pupillarmuskeln), Schwitzen, Hypotonie, Bradykardie, Übelkeit und Erbrechen (durch Bindung an die Triggerzone der Chemorezeptoren) und Verstopfung. Wie viele andere Medikamente dringt auch Methadon in die Mastzellen ein und bewirkt über einen nicht-immunologischen Mechanismus die Freisetzung von Histamin, was sich in einem Blutandrang im Gesicht, Juckreiz und Urtikaria äußert, die in der Regel mit einer allergischen Reaktion verwechselt werden können. Im Vergleich zu anderen Opioiden hat Methadon weniger aktive Metaboliten und birgt daher ein geringeres Risiko für neuropsychiatrische Toxizität. Das bedeutet, dass für eine starke analgetische Wirkung oder Abhängigkeit höhere Dosen erforderlich sind, und dass es weniger wahrscheinlich ist, Delirium, Hyperalgesie oder Krämpfe zu verursachen. Ähnlich wie Morphin sind beide Methadon-Isomere 5-HT-Antagonisten, jedoch hat L-Methadon eine stärkere hemmende Wirkung als D-Methadon.
Die Hauptrisiken bei der Einnahme von Methadon sind Atemdepression sowie, in geringerem Maße, unzureichende Blutversorgung, Atemstillstand, Schock und Herzstillstand. Die häufigsten negativen Reaktionen sind ein Gefühl der Leere im Kopf, Schwindel, Lethargie, Übelkeit, Erbrechen, vermehrtes Schwitzen und orthostatische Hypotension. Einige dieser Wirkungen, die am häufigsten bei ambulanten Patienten auftreten, können verringert werden, wenn die Patienten waagerecht gelagert werden. Zentrales Nervensystem: Euphorie, Dysphorie, Schwäche, Kopfschmerzen, Schlaflosigkeit, Erregbarkeit, Desorientierung und Sehstörungen, Verwirrung, Krampfanfälle, Serotonin-Syndrom.
Verdauungssystem: Mundtrockenheit, Glossitis, Xerostomie, Anorexie, Bauchschmerzen, Verstopfung, Krämpfe der Gallenblase und / oder der Gallenwege.
Endokrines System: Nebennieren-Insuffizienz.
Harn- und Fortpflanzungssystem: Harnverhalt und Schwierigkeiten beim Wasserlassen, antidiuretische Wirkung, verminderte Diurese, verminderte Libido und / oder Impotenz, Amenorrhoe, verminderte Mobilität und Anomalien in der Spermienmorphologie.
Immunsystem: Juckreiz, Urtikaria, andere Hautreaktionen, Ödeme, hämorrhagische Urtikaria wird selten beobachtet.
Eine verzögerte ventrikuläre Repolarisation äußert sich durch eine Verlängerung der QT-Zeit im EKG. Die Verlängerung dieser Zeit ist wiederum mit einem erhöhten Risiko für Herzrhythmusstörungen und insbesondere für die potenziell tödliche Torsade de pointes verbunden. In den Jahren 2001 und 2002 wurden die ersten Fälle solcher Herzrhythmusstörungen bei Patienten, die mit Methadon behandelt wurden, veröffentlicht. Derzeit gibt es unwiderlegbare Daten über das Auftreten einer anfänglich stabilen QT-Verlängerung im Bereich von 11-20 ms nach der Methadoneinnahme. Bei Methadonkonsumenten mit chronischen arrhythmogenen Auslösern in der Vorgeschichte oder angeborenen langen QT-Syndromen besteht ein Risiko von fast 99 %, eine potenziell tödliche Torsade de pointes-Arrhythmie zu entwickeln.
Die Wirkungen von Methadon sind durch Naloxon mit einem pA2-Indikator reversibel, ähnlich wie der Antagonismus mit Morphin. Abhängigkeit und Toleranz. Wie bei anderen Opioiden können sich bei wiederholter Einnahme von Methadon Toleranz und körperliche Abhängigkeit entwickeln und zu psychischer Abhängigkeit führen. Körperliche Abhängigkeit und Toleranz spiegeln die neurologische Anpassung der Opioidrezeptoren an die chronische Opioidwirkung wider und unterscheiden sich von Missbrauch oder Abhängigkeit. Sowohl die Toleranz als auch die körperliche Abhängigkeit können sich bei mehrfacher Einnahme von Opioiden entwickeln und sind keine Anzeichen für Sucht oder Drogenmissbrauch. Patienten, die eine Langzeitbehandlung erhalten, sollten die Verabreichung des Medikaments schrittweise verringern, wenn es nicht mehr zur Schmerzlinderung benötigt wird. Nach einem abrupten Abbruch der Behandlung oder der Einnahme von Opioidantagonisten können Entzugserscheinungen auftreten. Zu den Symptomen, die mit einer abrupten Beendigung der Einnahme von Opioid-Analgetika einhergehen, gehören: Körperschmerzen, Durchfall, Gänsehaut, Appetitlosigkeit, Übelkeit, Nervosität oder Angstzustände, Unruhe, laufende Nase, Niesen, Zittern oder Beben, Magenkrämpfe, Herzrasen, Schlafstörungen, eine ungewöhnliche Zunahme des Schwitzens, schneller Herzschlag, unerklärliches Fieber, Schwäche und Gähnen.
Einnahmemethoden und Dosierung.
In der Regel erfolgt der Freizeitkonsum von Methadon durch orale oder intravenöse Verabreichung. Manchmal werden Methadonkristalle zu Pulver gemahlen und intranasal verabreicht. Bei oraler Einnahme wird empfohlen, mit einer Mindestdosis von 5-15 mg zu beginnen, wobei der Abstand zwischen den Einnahmen nicht weniger als 4-6 Stunden betragen sollte. Dies ist notwendig, da die Entwicklung der klinischen Wirkungen angesichts der Bioverfügbarkeit bei dieser Art der Verabreichung eher langsam verläuft, die Wirkungen jedoch lang anhaltend sind. Bei systemischer oraler Anwendung sollte die Dosis 70 mg pro Tag nicht überschreiten. Die mittlere orale Dosis beträgt 10-20 mg, die hohe und potenziell gefährliche Dosis beträgt mehr als 20 mg bei einmaliger Anwendung. Bei intravenöser Verabreichung wird empfohlen, ausschließlich im Labor hergestellte Lösungen zu verwenden, die offiziell in Apotheken verkauft werden. Die Konzentration dieser Methadonlösungen beträgt in der Regel 5 mg/ml oder 10 mg/ml. Es wird nicht empfohlen, mehr als 0,5 ml mit einer Konzentration von 5 mg/ml zu verwenden, wenn es das erste Mal ist.
Wechselwirkungen zwischen Methadon und anderen Substanzen.
Die gleichzeitige Anwendung von Methadon und Hemmstoffen von Cytochrom P450 3A4, 2B6, 2C19, 2C9 oder 2D6 kann zu einem Anstieg der Methadonkonzentration im Plasma führen. Dies kann zu einer lebensbedrohlichen Atemdepression führen. Außerdem kann das Absetzen von Cytochrom-P450-Induktoren 3A4, 2B6, 2C19 oder 2C9 ebenfalls zu einem Anstieg der Methadonkonzentration im Blutplasma führen. Der Zustand des Patienten sollte sorgfältig auf Anzeichen einer Atemdepression und sedierenden Wirkung überwacht werden. Beim Auftreten von Veränderungen, die mit einem Anstieg der Methadonkonzentration einhergehen, sollte die Notwendigkeit einer Verringerung der Arzneimitteldosis in Betracht gezogen werden. So können Sedierung und Atemdepression bei Patienten auftreten, die Methadon zusammen mit einigen Antidepressiva (insbesondere Amitriptylin) erhalten. Die Methadonkonzentration im Serum kann ansteigen, wenn Methadon und Makrolid-Antibiotika (z. B. Erythromycin) oder Azol-Antimykotika (z. B. Ketoconazol), die starke CYP3A4-Inhibitoren sind, gemeinsam behandelt werden.
Die gleichen Wirkungen treten auch auf, wenn Methadon zusammen mit Fluoxetin, Sertralin oder anderen SSRI-Antidepressiva angewendet wird. Die gleichzeitige Anwendung von Methadon mit Cytochrom-P450-3A4-Induktoren (wie Rifampicin, Phenytoin, Phenobarbital, Carbamazepin, Johanniskraut) kann zu einem Abfall der Methadonkonzentration im Blutplasma und zu Entzugserscheinungen führen. Einige Arzneimittel zur HIV-Behandlung (Nevirapin, Efavirenz sowie einige Proteasehemmer, insbesondere in Kombination mit einer geringen, ansteigenden Dosis von Ritonavir) erhöhen ebenfalls den Metabolismus von Methadon, was zu Entzugserscheinungen führen kann.
Säurebildner im Urin, wie Ascorbinsäure, verringern den Methadonspiegel im Blutplasma, und Alkalisierungsmittel im Urin, wie Natriumbicarbonat (Backpulver), erhöhen den Methadonspiegel. Wenn Methadon zusammen mit Desipramin oder anderen trizyklischen Antidepressiva eingenommen wird, steigt die Konzentration des trizyklischen Antidepressivums im Blutplasma. Die gleichzeitige Einnahme von Methadon mit anderen ZNS-Depressiva, einschließlich anderer Opioid-Analgetika, Allgemeinanästhetika, Phenothiazine, Tranquilizer, Sedativa und Hypnotika sowie alkoholischer Getränke, kann zu einer starken sedierenden Wirkung, Atemdepression, Koma und Tod führen. Die Sterblichkeitsrate aufgrund von illegalem Methadonkonsum ist häufig auf den gleichzeitigen Missbrauch von Methadon und Benzodiazepinen zurückzuführen.
Bei gleichzeitigem Konsum von Cyclizin oder anderen sedierenden Antihistaminika sind Halluzinationen möglich. Bei gleichzeitiger Einnahme von Methadon und serotonergen Arzneimitteln (z.B. SSRIs, SIOSSiN, Triptane, TCA), Lithium, Johanniskraut, IMAO, Arzneimitteln, die den Metabolismus von Methadon beeinflussen (z.B. CYP2D6- und 3A4-Inhibitoren), kann eine potentiell tödliche Komplikation - das Serotonin-Syndrom - auftreten. Vorsicht ist geboten bei der Anwendung von Methadon zusammen mit Arzneimitteln, die Herzrhythmusstörungen hervorrufen, wie Antiarrhythmika verschiedener Klassen, einige Neuroleptika und trizyklische Antidepressiva sowie Kalziumkanalblocker. Vorsicht ist auch geboten, wenn Methadon gleichzeitig mit Arzneimitteln verschrieben wird, die Elektrolytstörungen (Hyponatriämie, Hypokaliämie) verursachen können, die das QT-Intervall verlängern können: zu diesen Arzneimitteln gehören Diuretika, Abführmittel und in seltenen Fällen Mineralokortikoidhormone. Das Rauchen von Zigaretten kann die Wirkung von Methadon abschwächen.
Geringes Risiko oder keine Wirkungsverstärkung: Pilze, LSD, DMT, Meskalin, Dox, NBOMes, 2C-x, 2C-Tx, aMT, 5-MeO-xxT, MDMA, Koffein. Geringes Risiko mit Verstärkung der Wirkungen, wenn Methadon zusammen mit Cannabis eingenommen wird.
Geringes Risiko oder hohes Risiko: PСP, N20, Amphetamine und andere Psychostimulanzien (einschließlich Kokain), MAOI, Grapefruit.
Hohes Risiko oder extrem hohes Risiko: Ketamin, MXE, DXM, Alkohol, GHB/GBL, Tramadol, Benzodiazepine, 5-HTP, SNRI, Kokain.
Die Wirkungen von Methadon sind durch Naloxon mit einem pA2-Indikator reversibel, ähnlich wie der Antagonismus mit Morphin. Abhängigkeit und Toleranz. Wie bei anderen Opioiden können sich bei wiederholter Einnahme von Methadon Toleranz und körperliche Abhängigkeit entwickeln und zu psychischer Abhängigkeit führen. Körperliche Abhängigkeit und Toleranz spiegeln die neurologische Anpassung der Opioidrezeptoren an die chronische Opioidwirkung wider und unterscheiden sich von Missbrauch oder Abhängigkeit. Sowohl die Toleranz als auch die körperliche Abhängigkeit können sich bei mehrfacher Einnahme von Opioiden entwickeln und sind keine Anzeichen für Sucht oder Drogenmissbrauch. Patienten, die eine Langzeitbehandlung erhalten, sollten die Verabreichung des Medikaments schrittweise verringern, wenn es nicht mehr zur Schmerzlinderung benötigt wird. Nach einem abrupten Abbruch der Behandlung oder der Einnahme von Opioidantagonisten können Entzugserscheinungen auftreten. Zu den Symptomen, die mit einer abrupten Beendigung der Einnahme von Opioid-Analgetika einhergehen, gehören: Körperschmerzen, Durchfall, Gänsehaut, Appetitlosigkeit, Übelkeit, Nervosität oder Angstzustände, Unruhe, laufende Nase, Niesen, Zittern oder Beben, Magenkrämpfe, Herzrasen, Schlafstörungen, eine ungewöhnliche Zunahme des Schwitzens, schneller Herzschlag, unerklärliches Fieber, Schwäche und Gähnen.
Einnahmemethoden und Dosierung.
In der Regel erfolgt der Freizeitkonsum von Methadon durch orale oder intravenöse Verabreichung. Manchmal werden Methadonkristalle zu Pulver gemahlen und intranasal verabreicht. Bei oraler Einnahme wird empfohlen, mit einer Mindestdosis von 5-15 mg zu beginnen, wobei der Abstand zwischen den Einnahmen nicht weniger als 4-6 Stunden betragen sollte. Dies ist notwendig, da die Entwicklung der klinischen Wirkungen angesichts der Bioverfügbarkeit bei dieser Art der Verabreichung eher langsam verläuft, die Wirkungen jedoch lang anhaltend sind. Bei systemischer oraler Anwendung sollte die Dosis 70 mg pro Tag nicht überschreiten. Die mittlere orale Dosis beträgt 10-20 mg, die hohe und potenziell gefährliche Dosis beträgt mehr als 20 mg bei einmaliger Anwendung. Bei intravenöser Verabreichung wird empfohlen, ausschließlich im Labor hergestellte Lösungen zu verwenden, die offiziell in Apotheken verkauft werden. Die Konzentration dieser Methadonlösungen beträgt in der Regel 5 mg/ml oder 10 mg/ml. Es wird nicht empfohlen, mehr als 0,5 ml mit einer Konzentration von 5 mg/ml zu verwenden, wenn es das erste Mal ist.
Wechselwirkungen zwischen Methadon und anderen Substanzen.
Die gleichzeitige Anwendung von Methadon und Hemmstoffen von Cytochrom P450 3A4, 2B6, 2C19, 2C9 oder 2D6 kann zu einem Anstieg der Methadonkonzentration im Plasma führen. Dies kann zu einer lebensbedrohlichen Atemdepression führen. Außerdem kann das Absetzen von Cytochrom-P450-Induktoren 3A4, 2B6, 2C19 oder 2C9 ebenfalls zu einem Anstieg der Methadonkonzentration im Blutplasma führen. Der Zustand des Patienten sollte sorgfältig auf Anzeichen einer Atemdepression und sedierenden Wirkung überwacht werden. Beim Auftreten von Veränderungen, die mit einem Anstieg der Methadonkonzentration einhergehen, sollte die Notwendigkeit einer Verringerung der Arzneimitteldosis in Betracht gezogen werden. So können Sedierung und Atemdepression bei Patienten auftreten, die Methadon zusammen mit einigen Antidepressiva (insbesondere Amitriptylin) erhalten. Die Methadonkonzentration im Serum kann ansteigen, wenn Methadon und Makrolid-Antibiotika (z. B. Erythromycin) oder Azol-Antimykotika (z. B. Ketoconazol), die starke CYP3A4-Inhibitoren sind, gemeinsam behandelt werden.
Die gleichen Wirkungen treten auch auf, wenn Methadon zusammen mit Fluoxetin, Sertralin oder anderen SSRI-Antidepressiva angewendet wird. Die gleichzeitige Anwendung von Methadon mit Cytochrom-P450-3A4-Induktoren (wie Rifampicin, Phenytoin, Phenobarbital, Carbamazepin, Johanniskraut) kann zu einem Abfall der Methadonkonzentration im Blutplasma und zu Entzugserscheinungen führen. Einige Arzneimittel zur HIV-Behandlung (Nevirapin, Efavirenz sowie einige Proteasehemmer, insbesondere in Kombination mit einer geringen, ansteigenden Dosis von Ritonavir) erhöhen ebenfalls den Metabolismus von Methadon, was zu Entzugserscheinungen führen kann.
Säurebildner im Urin, wie Ascorbinsäure, verringern den Methadonspiegel im Blutplasma, und Alkalisierungsmittel im Urin, wie Natriumbicarbonat (Backpulver), erhöhen den Methadonspiegel. Wenn Methadon zusammen mit Desipramin oder anderen trizyklischen Antidepressiva eingenommen wird, steigt die Konzentration des trizyklischen Antidepressivums im Blutplasma. Die gleichzeitige Einnahme von Methadon mit anderen ZNS-Depressiva, einschließlich anderer Opioid-Analgetika, Allgemeinanästhetika, Phenothiazine, Tranquilizer, Sedativa und Hypnotika sowie alkoholischer Getränke, kann zu einer starken sedierenden Wirkung, Atemdepression, Koma und Tod führen. Die Sterblichkeitsrate aufgrund von illegalem Methadonkonsum ist häufig auf den gleichzeitigen Missbrauch von Methadon und Benzodiazepinen zurückzuführen.
Bei gleichzeitigem Konsum von Cyclizin oder anderen sedierenden Antihistaminika sind Halluzinationen möglich. Bei gleichzeitiger Einnahme von Methadon und serotonergen Arzneimitteln (z.B. SSRIs, SIOSSiN, Triptane, TCA), Lithium, Johanniskraut, IMAO, Arzneimitteln, die den Metabolismus von Methadon beeinflussen (z.B. CYP2D6- und 3A4-Inhibitoren), kann eine potentiell tödliche Komplikation - das Serotonin-Syndrom - auftreten. Vorsicht ist geboten bei der Anwendung von Methadon zusammen mit Arzneimitteln, die Herzrhythmusstörungen hervorrufen, wie Antiarrhythmika verschiedener Klassen, einige Neuroleptika und trizyklische Antidepressiva sowie Kalziumkanalblocker. Vorsicht ist auch geboten, wenn Methadon gleichzeitig mit Arzneimitteln verschrieben wird, die Elektrolytstörungen (Hyponatriämie, Hypokaliämie) verursachen können, die das QT-Intervall verlängern können: zu diesen Arzneimitteln gehören Diuretika, Abführmittel und in seltenen Fällen Mineralokortikoidhormone. Das Rauchen von Zigaretten kann die Wirkung von Methadon abschwächen.
Geringes Risiko oder keine Wirkungsverstärkung: Pilze, LSD, DMT, Meskalin, Dox, NBOMes, 2C-x, 2C-Tx, aMT, 5-MeO-xxT, MDMA, Koffein. Geringes Risiko mit Verstärkung der Wirkungen, wenn Methadon zusammen mit Cannabis eingenommen wird.
Geringes Risiko oder hohes Risiko: PСP, N20, Amphetamine und andere Psychostimulanzien (einschließlich Kokain), MAOI, Grapefruit.
Hohes Risiko oder extrem hohes Risiko: Ketamin, MXE, DXM, Alkohol, GHB/GBL, Tramadol, Benzodiazepine, 5-HTP, SNRI, Kokain.
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