haiii ich war mir nicht sicher, ob dies (originaler Syntheselink mit Referenzen, die ich der Kürze halber weggelassen habe) in den Bereich Amphen oder in den Bereich der Tryptamine gehört. ich dachte daran, die Synthesel zu trennen, aber sie verweisen aufeinander (und ich habe bereits 3 Meskalin-Synthesel im Bereich der Tryptamine gepostet...), also habe ich beschlossen, sie einfach hier abzuladen ^^;
Einleitung:
Die Synthese von MMDA in Pihkal ist eine der längsten und mühsamsten in diesem Buch. Wenn man den Weg über Myristicin wählt, kommt zu der Arbeit des armen Chemikers noch die Sisyphusarbeit der Isolierung der winzigen Menge an ätherischem Öl in der Muskatnuss hinzu, gefolgt von einer fraktionierten Destillation zur Reinigung der Myristicinfraktion. Deshalb schlage ich einen neuen Weg zu diesem "ätherischen Amphetamin" vor.
5-Bromovanillin
Zu einer gerührten, gekühlten (0°C) Lösung von 152,15 g (1,0 mol) Vanillin in 1000 ml Methanol wurden während 20 Minuten 176,0 g (1,1 mol) Brom in einer solchen Menge zugegeben, dass die Temperatur unter 20°C gehalten wurde. Das Gemisch wurde 1 h bei Raumtemperatur gerührt, auf 0°C abgekühlt und 30 min lang mit 500 ml kaltem (5°C) Wasser behandelt. Das Rühren wurde 15 Minuten lang fortgesetzt, und das Produkt wurde durch Filtration gewonnen. Es wurde mit Wasser (4x500 ml), dann mit 500 ml kaltem (0°C) 70%igem Methanol gewaschen und über Nacht im Vakuum bei 50°C getrocknet, um 218,5 g (95%) 5-Bromovanillin als blassgelbe Kristalle zu erhalten, mp 163-164°C.
5-Bromovanillin (alternativ)
Zu Vanillin (15,2 g, 0,1 mol) in Eisessig (75 ml) wird Brom (17,6 g, 0,11 mol) zugegeben. Nach 1h Rühren wird die Reaktionsmischung mit Eis/Wasser (200ml) verdünnt, der ausgefallene Feststoff wird filtriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet, um 5-Bromovanillin zu erhalten, Ausbeute 22.0g (95%), mp160-162°C. Reinheit 97%.
5-Bromovanillin (Alternative 2)
Ein 250-mL-RB-Kolben wurde mit 5 g Vanillin (32,9 mmol) beschickt und in 50 mL HOAc gelöst. Die Mischung wurde mit einem Magnetrührer gerührt. Sobald das Vanillin vollständig gelöst war, wurden 2 x 1 mL Brom (39,0 mmol) in einem Abstand von 5 Minuten zugegeben. Nach einer Stunde wurden 150 mL kaltes (4°C) dH2O zugegeben. Der gelb-orangefarbene Niederschlag wurde abfiltriert und der RB-Kolben mit weiteren 50 mL kaltem dH2O gespült, womit auch der Niederschlag gewaschen wurde. Der Niederschlag wurde dann mit weiteren 25 mL kaltem dH2O gewaschen und getrocknet, um 7,5 g 5-Bromovanillin (32,5 mmol) als Pulver zu erhalten. Gesamtausbeute: 98,7% Reinheit: 96% (mittels GC).
3-Methoxy-4,5-dihydroxybenzaldehyd (5-Hydroxyvanillin)
Natriumhydroxid, 61,2 g (1,53 mol), wurde in einem 2000-ml-Rundkolben in 750 ml Wasser aufgelöst. Der noch warmen Lösung wurden 50,0 g (0,217 mol) 5-Bromovanillin und 0,5 g Cu-Pulver zugesetzt. Es fiel ein weißer Feststoff aus. Das Reaktionsgemisch wurde unter N2 und unter Magnetrühren kräftig zum Rückfluss gebracht. Die Farbe änderte sich allmählich von gelb über grün zu dunkelgrün, und nach ca. 6 Stunden war der gesamte Feststoff aufgelöst. Nach 27 Stunden Rückfluss war die Reaktion beendet, und die Lösung wurde mit 113 ml konz. HCl auf pH ~2 angesäuert, mit Ether (oder einem anderen geeigneten organischen Lösungsmittel) extrahiert*) und als Bisulfit-Addukt durch Schütteln der organischen Phase mit einem Überschuss an gesättigtem wässrigem Natriumbisulfit ausgefällt. Das Addukt wurde sparsam mit kaltem Wasser gewaschen und in einem Überschuss an 10%iger Natriumcarbonatlösung gelöst, um den Aldehyd wieder freizusetzen. Die Lösung wurde mit DCM extrahiert und eingedampft, um die Titelverbindung zu erhalten.
Im Originalpatent wurde eine kontinuierliche, 27 Stunden dauernde Extraktion mit heißem Toluol verwendet. Dies ist sehr unpraktisch. Ich empfehle Folgendes: Nach der Extraktion und der Entfernung des Extraktionslösungsmittels löst man das Rohprodukt in 400 - 450 ml heißem Toluol, gibt diese Lösung in ein Becherglas und kühlt sie mindestens 2 Stunden lang in einem Eisbad. Das ausgefallene Produkt wird filtriert, mit etwa 100 ml eiskaltem Toluol gewaschen und bei 70°C oder im Exsikkator bis zur Gewichtskonstanz getrocknet. Mp. 132.5-134.0°C.
3-Methoxy-4,5-dihydroxybenzaldehyd (5-Hydroxyvanillin) (alternativ)
5-Bromovanillin (200 g, 0,91 mol), Natriumhydroxid (245 g, 6,1 mol) und Kupferpulver (1 g, 0,016 mol) wurden in 3 l Wasser aufgeschlämmt. Das Reaktionsgemisch wurde 24-27 Stunden lang am Rückfluss erhitzt. Dinatriumhydrogenphosphat (4,5 g, 0,032 mol) wird in der letzten halben Stunde des Rückflusses zugegeben. Die Reaktion wird dann auf weniger als 50°C abgekühlt, filtriert, um einen Niederschlag von Kupferhydrogenphosphat zu entfernen, und mit Salzsäure (460 g) angesäuert. Das Reaktionsgemisch wurde in einen kontinuierlichen Extraktor gegeben und mit Ethylacetat (3 l) extrahiert. Der Ethylacetat-Extrakt wurde mit Aktivkohle gerührt und filtriert. Das Filtrat wurde mit gesättigter wässriger EDTA-Lösung und anschließend mit Salz gewaschen. Die Lösung wurde dann über Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Die Ethylacetatlösung wurde zu einem rohen Feststoff konzentriert. Das Rohprodukt wurde in siedendem Toluol (2 l) gelöst, mit Aktivkohle behandelt, filtriert und zum Auskristallisieren abgekühlt. Das Produkt, 3-Methoxy-4,5-dihydroxybenzaldehyd, wurde in etwa 60 % Ausbeute (86 g) mit einer mp 132-133°C (lit. Mp 132-134°C) isoliert.
3-Methoxy-4,5-dihydroxybenzaldehyd (5-Hydroxyvanillin) (Alternative 2)
2,8 g 5-Iodovanillin, 1,6 g hydratisiertes CuSO4 und 76 mL 4N NaOH wurden 4,5 h lang unter ständigem Rühren unter N2 refluxiert (105°). Nach Abkühlung auf 60-70° wurde das Gemisch unter Absaugen filtriert und der Rückstand mit 3x10mL heißem Wasser gewaschen. Die alkalische Lösung wurde auf 10° abgekühlt und durch tropfenweise Zugabe von konzentrierter HCl auf pH 3-4 angesäuert. Während dieser Zugabe wurde die Mischung ständig gerührt und die Temperatur unter 25°C gehalten. Das resultierende Gemisch, das eine geringe Menge an Niederschlag enthielt, wurde 16 Stunden lang kontinuierlich mit Ether extrahiert. Nach Trocknung über wasserfreiem MgSO4 wurde der Ether entfernt (60-65°), wobei 1,5 g dunkelgraues Produkt zurückblieben. Bis auf 0,10 g wurde alles in heißem Benzol gelöst, aus dem nach Aufkonzentrierung auf 75 ml 1,15 g 5-Hydroxyvanillin kristallisierte, Ausbeute 68 %, mp 128-129°. Die Umkristallisation aus Benzol mit Verkohlung ergab ein chromatographisch reines Produkt, mp 133-134°; von Bradley et. al. wurde 132-134° angegeben. Mit Ausnahme von Spuren von 5-Hydroxyvanillin enthielten die Mutterlaugen nur Vanillin, wie die GLC ergab.
Papierchromatographie
5-Hydroxyvanillin, Vanillin und 5-Jodvanillin wurden durch absteigende Chromatographie mit Whatman-Papier Nr. 1 und dem Lösungsmittelsystem n-Butanol, gesättigt mit 2 % Ammoniak, getrennt. Eine gesättigte Lösung von 2,4-Dinitrophenylhydrazin in 1N HCl diente als Spay-Reagenz. Für diese Verbindungen lagen die Rf-Werte bei 0,38, 0,50 bzw. 0,48.
Myristicinaldehyd
58 g KF (0,5 mol) wurden mit einer Lösung von 16,8 g (0,1 mol) 5-Hydroxyvanillin in 300 ml DMF geschüttelt und die Lösung etwas erwärmt. Zu der abgekühlten Lösung wurden 19,1 g (0,11 mol) Methylenbromid (oder 9,35 g Methylenchlorid) zugegeben und das Gemisch 1,5 Stunden lang auf 110-120°C erhitzt. Das abgekühlte Reaktionsgemisch wurde dann durch Ether-Extraktion getrennt, gefolgt von Waschen der Ether-Extrakte mit Wasser zur Entfernung von DMF und mit kaltem 10%igem Na2CO3. Durch Trocknen und Eindampfen und anschließendes Umkristallisieren aus Hexan erhielt man Myristicinaldehyd in hoher Ausbeute (mp 133-134°C).
2-Nitro-isomyristicin
Eine Lösung von 9,8 g Myristicinaldehyd in 35 ml Eisessig wurde mit 5,3 ml Nitroethan und 3,2 g wasserfreiem Ammoniumacetat behandelt und 1,5 Stunden lang auf dem Dampfbad erhitzt. Die Lösung wurde abgenommen, mit H2O unter gutem Rühren bis kurz vor die Trübung behandelt, mit Produktnitropropen versetzt und langsam auf Raumtemperatur kommen lassen. Der entstandene hellgelbe Feststoff wurde abfiltriert, mit einer kleinen Menge wässriger Essigsäure gewaschen und möglichst lösungsmittelfrei abgesaugt. Nach Umkristallisation aus 60 ml siedendem EtOH erhielt man nach Filtration und Lufttrocknung 5,1 g 2-Nitro-Isomyristicin als hellgelben Feststoff mit einer Temperatur von 109-110°C.
MMDA
Eine Suspension von 7,5 g LAH in 500 ml wasserfreiem Et2O wurde magnetisch gerührt und unter inerter Atmosphäre bis zu einem leichten Rückfluss erhitzt. Mit dem kondensierenden Et2O wurden insgesamt 9,8 g 2-Nitro-isomyristicin aus einem Soxhlet-Rührer in einem Rückflusskühler mit Nebenschluss ausgelaugt. Dadurch wurde das Nitropropen dem Reaktionsmedium in Form einer warmen, gesättigten Et2O-Lösung zugesetzt. Nach Abschluss der Zugabe wurde die Lösung weitere 5 Stunden unter Rückfluss gehalten, dann abgekühlt und das überschüssige Hydrid durch Zugabe von 400 ml 0,75 M H2SO4 zerstört. Die Phasen wurden getrennt und der wässrigen Phase wurde ausreichend gesättigtes wässriges Na2CO3 zugesetzt, um den pH-Wert auf etwa 6,0 zu bringen. Die Lösung wurde auf 80°C erhitzt und durch einen groben Sinterglastrichter filtriert, um einige unlösliche Feinanteile zu entfernen. Das klare Filtrat wurde fast zum Sieden gebracht und mit einer Lösung von 10,2 g 90 %iger Pikrinsäure in 110 ml siedendem EtOH behandelt. An den Rändern bildeten sich sofort Pikratkristalle, und als der Reaktionskolben in einem Eisbehälter abgekühlt wurde, setzte sich die gesamte Reaktion zu einer gelben Masse von Kristallen zusammen. Diese wurden abfiltriert, sparsam mit 80 % EtOH gewaschen und an der Luft getrocknet, um 14,0 g des Pikratsalzes von MMDA mit einer Temperatur von 182-184 °C zu erhalten. Dieses Salz wurde mit 30 ml 5%iger NaOH behandelt, und die rote Lösung wurde von einigen Unlöslichkeiten dekantiert. Zusätzliches H2O und NaOH lösten alles auf, und die resultierende basische wässrige Phase wurde mit 3x50 ml CH2Cl2 extrahiert. Die zusammengefassten Extrakte wurden unter Vakuum vom Lösungsmittel befreit und der Rückstand in 200 ml Et2O, gesättigt mit HCl-Gas, aufgelöst. Es kam zu einem starken Niederschlag weißer Kristalle, die durch Filtration entfernt, mit Et2O gewaschen und an der Luft getrocknet wurden, um 6,37 g MMDA HCl mit einer Temperatur von 190-191°C zu erhalten.
5-Bromovanillin: (eine weitere Alternative)
Ein 2-l. 3-Hals-Kolben, ausgestattet mit mechanischem Rührer, Thermometer und 500 ml Tropftrichter, wird mit 115,7 g (0,722 mol, 37,4 ml) Br2 gefüllt. In der Zwischenzeit wurde im Tropftrichter eine Lösung von 100 g (0,658 mol) Vanillin in 705 g (470 ml) 48%igem HBr hergestellt. Während der Reaktionskolben in ein Eisbad getaucht war, wurde die Vanillinlösung unter Rühren über einen Zeitraum von 1 Stunde in das Brom getropft, wobei die Temperatur bei etwa 5°C gehalten wurde. Das Bromvanillin fiel als hellgelbe Kristalle aus. Die Aufschlämmung wurde eine weitere Stunde im Eisbad gerührt, mit 940 ml Wasser verdünnt und 1 Std. lang bei 0-5°C unter Rühren. Die Kristalle wurden auf einem Sinterglastrichter gesammelt und mit insgesamt 1000 ml Wasser gründlich gewaschen. Das Material wurde bei Raumtemperatur bis zur Gewichtskonstanz getrocknet. Ausbeute: 150,9 g (99,4%), m.p. 163-164°C, VPC-Reinheit 98%.
Syringaldehyd: (3,5-Dimethoxy-4-hydroxybenzaldehyd)
5-Bromovanillin (5 mmol) wird mit EtOAc (3 mmol) und CuBr (1 mmol) in 5 M NaOMe/MeOH (10 ml) 14 Stunden lang refluxiert. Die klassische Aufarbeitung (Zugabe von Wasser und Ansäuern, gefolgt von Extraktion des Phenols) führt zu reinem Syringaldehyd (95%). Ausgehend von dem besser löslichen 5-Bromovanillin-Dimethylacetal wird die Reaktion innerhalb von 2 Stunden erreicht (Ausbeute 98 %). Die Herstellung dieses Acetals ist wahrscheinlich nicht die zusätzliche Arbeit wert.
Die Substitution von MeONa durch EtONa scheint ebenfalls zu funktionieren und führt zur Herstellung von 2-Ethoxy-3-OH-4-methoxybenzaldehyd, das für Ethoxyderivate von Meskalin nützlich ist.
Die oben beschriebene Synthese wurde zwar in kleinem Maßstab durchgeführt, lässt sich aber leicht auf industrielle Größenordnungen übertragen (Französisches Pat. 2,669,922, CA 118; P6734u). Es handelt sich um ein allgemeines Verfahren zur Substitution von Aryl-Br durch -OMe oder -OEt, das uns die Möglichkeit gibt, aus bereits bekannten Substanzen andere Verbindungen herzustellen, z. B. die Bromierung von MDA ergibt 6-Br-MDA. Dieses wird durch das oben beschriebene Verfahren in MMDA-2, #133, umgewandelt, das bei 25-50 mg 8-12 Stunden aktiv ist.
Asaronaldehyd (2,4,5-Trimethoxybenzaldehyd) kann auf folgende Weise hergestellt werden: Methylierung von Resorcin. Das Produkt ist 1,3-Di-MeO-Benzol. Man führt eine Vilsmeyer-Aldehydsynthese mit POCl3/N-Methylformanilid durch, um 2,4-Di-MeO-Benzaldehyd zu erhalten. Bromieren Sie und behandeln Sie wie oben beschrieben, um Asaronaldehyd zu erhalten.
Syringaldehyd lässt sich mit den bekannten Verfahren leicht und in hoher Ausbeute methylieren oder ethylieren, wobei der sehr begehrte 3,4,5-Trimethoxybenzaldehyd oder der 3,5-Di-MeO-4-EtO-Benzaldehyd entsteht (Escaline, #72, 40-60 mg, 8-12 Std.).
3,4,5-Trimethoxybenzaldehyd aus 5-Hydroxyvanillin
In einen 1-l-Rundkolben, der mit einem Magnetrührer und einem Rückflusskühler ausgestattet ist, werden 50 g (0,298 mol) 5-Hydroxyvanillin, 500 ml Aceton, 91,0 g (0,716 mol) Dimethylsulfat, 100 g (0,806 mol) fein gemahlenes Na2CO3.H2O, 10 ml 10% KOH in Methanol. Natürlich können auch äquimolare Mengen an wasserfreiem Na2CO3 oder K2CO3 verwendet werden.
Das heterogene Gemisch wurde 24 Stunden lang unter starkem Rückfluss gerührt, danach wurde der Rückflusskühler durch einen absteigenden Kühler ersetzt. Das Lösungsmittel wurde bei einer Badtemperatur von ca. 100° bis zum Erlöschen der Destillation destilliert. Dem festen Rückstand wurden 400 ml Wasser zugesetzt, und das heterogene Gemisch wurde 2 Stunden lang bei Raumtemperatur und anschließend eine Stunde lang bei 0-5° (Eiskühlung) Kräftig gerührt. Die hellbraunen Kristalle wurden durch Absaugen filtriert, mit 3*150 ml Eiswasser gewaschen und an der Luft bis zur Gewichtskonstanz getrocknet. Ausbeute 55,1 g (94 %), m.p. 72,5-74°. Nach Destillation bei 0,5 mm/130° erhielt man eine 90%ige Ausbeute an 3,4,5-Trimethoxybenzaldehyd, m.p. 73,5-75, VPC-Reinheit 99,3%. (Diese Destillation ist wahrscheinlich unnötig, da der Aldehyd bereits recht rein ist).
3,5-Dimethoxy-4-ethoxybenzaldehyd aus Syringaldehyd
Eine gut gerührte Suspension von 21,9 g Syringaldehyd in 45 mL H2O wurde in einem Heizmantel bis zum Rückfluss erhitzt. Dann wurde eine Lösung von 15 g NaOH in 60 mL H2O zugegeben. Das Erhitzen und Rühren wurde fortgesetzt, bis sich die entstandenen Feststoffe wieder auflösten. Über einen Zeitraum von 10 min wurden 23 g Diethylsulfat zugegeben, dann wurde das Erhitzen für 1 h fortgesetzt. Vier weitere Portionen von je 5 g Diethylsulfat und 6 mL 20%iger NaOH wurden im Laufe von 2 h abwechselnd zu der kochenden Lösung gegeben. Das abgekühlte Reaktionsgemisch wurde mit Et2O extrahiert, die Extrakte wurden gesammelt und über wasserfreiem MgSO4 getrocknet, mit Norit entfärbt und vom Lösungsmittel befreit. Das rohe 3,5-Dimethoxy-4-ethoxy-benzaldehyd wog 21,8 g und schmolz bei 51-52°C.
In der gleichen Referenz in Pihkal (klicken Sie auf den Link am Anfang des Themas) finden Sie Einzelheiten zur Verwendung von Ethyljodid anstelle von Diethylsulfat.
Einleitung:
Die Synthese von MMDA in Pihkal ist eine der längsten und mühsamsten in diesem Buch. Wenn man den Weg über Myristicin wählt, kommt zu der Arbeit des armen Chemikers noch die Sisyphusarbeit der Isolierung der winzigen Menge an ätherischem Öl in der Muskatnuss hinzu, gefolgt von einer fraktionierten Destillation zur Reinigung der Myristicinfraktion. Deshalb schlage ich einen neuen Weg zu diesem "ätherischen Amphetamin" vor.
5-Bromovanillin
Zu einer gerührten, gekühlten (0°C) Lösung von 152,15 g (1,0 mol) Vanillin in 1000 ml Methanol wurden während 20 Minuten 176,0 g (1,1 mol) Brom in einer solchen Menge zugegeben, dass die Temperatur unter 20°C gehalten wurde. Das Gemisch wurde 1 h bei Raumtemperatur gerührt, auf 0°C abgekühlt und 30 min lang mit 500 ml kaltem (5°C) Wasser behandelt. Das Rühren wurde 15 Minuten lang fortgesetzt, und das Produkt wurde durch Filtration gewonnen. Es wurde mit Wasser (4x500 ml), dann mit 500 ml kaltem (0°C) 70%igem Methanol gewaschen und über Nacht im Vakuum bei 50°C getrocknet, um 218,5 g (95%) 5-Bromovanillin als blassgelbe Kristalle zu erhalten, mp 163-164°C.
5-Bromovanillin (alternativ)
Zu Vanillin (15,2 g, 0,1 mol) in Eisessig (75 ml) wird Brom (17,6 g, 0,11 mol) zugegeben. Nach 1h Rühren wird die Reaktionsmischung mit Eis/Wasser (200ml) verdünnt, der ausgefallene Feststoff wird filtriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet, um 5-Bromovanillin zu erhalten, Ausbeute 22.0g (95%), mp160-162°C. Reinheit 97%.
5-Bromovanillin (Alternative 2)
Ein 250-mL-RB-Kolben wurde mit 5 g Vanillin (32,9 mmol) beschickt und in 50 mL HOAc gelöst. Die Mischung wurde mit einem Magnetrührer gerührt. Sobald das Vanillin vollständig gelöst war, wurden 2 x 1 mL Brom (39,0 mmol) in einem Abstand von 5 Minuten zugegeben. Nach einer Stunde wurden 150 mL kaltes (4°C) dH2O zugegeben. Der gelb-orangefarbene Niederschlag wurde abfiltriert und der RB-Kolben mit weiteren 50 mL kaltem dH2O gespült, womit auch der Niederschlag gewaschen wurde. Der Niederschlag wurde dann mit weiteren 25 mL kaltem dH2O gewaschen und getrocknet, um 7,5 g 5-Bromovanillin (32,5 mmol) als Pulver zu erhalten. Gesamtausbeute: 98,7% Reinheit: 96% (mittels GC).
3-Methoxy-4,5-dihydroxybenzaldehyd (5-Hydroxyvanillin)
Natriumhydroxid, 61,2 g (1,53 mol), wurde in einem 2000-ml-Rundkolben in 750 ml Wasser aufgelöst. Der noch warmen Lösung wurden 50,0 g (0,217 mol) 5-Bromovanillin und 0,5 g Cu-Pulver zugesetzt. Es fiel ein weißer Feststoff aus. Das Reaktionsgemisch wurde unter N2 und unter Magnetrühren kräftig zum Rückfluss gebracht. Die Farbe änderte sich allmählich von gelb über grün zu dunkelgrün, und nach ca. 6 Stunden war der gesamte Feststoff aufgelöst. Nach 27 Stunden Rückfluss war die Reaktion beendet, und die Lösung wurde mit 113 ml konz. HCl auf pH ~2 angesäuert, mit Ether (oder einem anderen geeigneten organischen Lösungsmittel) extrahiert*) und als Bisulfit-Addukt durch Schütteln der organischen Phase mit einem Überschuss an gesättigtem wässrigem Natriumbisulfit ausgefällt. Das Addukt wurde sparsam mit kaltem Wasser gewaschen und in einem Überschuss an 10%iger Natriumcarbonatlösung gelöst, um den Aldehyd wieder freizusetzen. Die Lösung wurde mit DCM extrahiert und eingedampft, um die Titelverbindung zu erhalten.
Im Originalpatent wurde eine kontinuierliche, 27 Stunden dauernde Extraktion mit heißem Toluol verwendet. Dies ist sehr unpraktisch. Ich empfehle Folgendes: Nach der Extraktion und der Entfernung des Extraktionslösungsmittels löst man das Rohprodukt in 400 - 450 ml heißem Toluol, gibt diese Lösung in ein Becherglas und kühlt sie mindestens 2 Stunden lang in einem Eisbad. Das ausgefallene Produkt wird filtriert, mit etwa 100 ml eiskaltem Toluol gewaschen und bei 70°C oder im Exsikkator bis zur Gewichtskonstanz getrocknet. Mp. 132.5-134.0°C.
3-Methoxy-4,5-dihydroxybenzaldehyd (5-Hydroxyvanillin) (alternativ)
5-Bromovanillin (200 g, 0,91 mol), Natriumhydroxid (245 g, 6,1 mol) und Kupferpulver (1 g, 0,016 mol) wurden in 3 l Wasser aufgeschlämmt. Das Reaktionsgemisch wurde 24-27 Stunden lang am Rückfluss erhitzt. Dinatriumhydrogenphosphat (4,5 g, 0,032 mol) wird in der letzten halben Stunde des Rückflusses zugegeben. Die Reaktion wird dann auf weniger als 50°C abgekühlt, filtriert, um einen Niederschlag von Kupferhydrogenphosphat zu entfernen, und mit Salzsäure (460 g) angesäuert. Das Reaktionsgemisch wurde in einen kontinuierlichen Extraktor gegeben und mit Ethylacetat (3 l) extrahiert. Der Ethylacetat-Extrakt wurde mit Aktivkohle gerührt und filtriert. Das Filtrat wurde mit gesättigter wässriger EDTA-Lösung und anschließend mit Salz gewaschen. Die Lösung wurde dann über Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Die Ethylacetatlösung wurde zu einem rohen Feststoff konzentriert. Das Rohprodukt wurde in siedendem Toluol (2 l) gelöst, mit Aktivkohle behandelt, filtriert und zum Auskristallisieren abgekühlt. Das Produkt, 3-Methoxy-4,5-dihydroxybenzaldehyd, wurde in etwa 60 % Ausbeute (86 g) mit einer mp 132-133°C (lit. Mp 132-134°C) isoliert.
3-Methoxy-4,5-dihydroxybenzaldehyd (5-Hydroxyvanillin) (Alternative 2)
2,8 g 5-Iodovanillin, 1,6 g hydratisiertes CuSO4 und 76 mL 4N NaOH wurden 4,5 h lang unter ständigem Rühren unter N2 refluxiert (105°). Nach Abkühlung auf 60-70° wurde das Gemisch unter Absaugen filtriert und der Rückstand mit 3x10mL heißem Wasser gewaschen. Die alkalische Lösung wurde auf 10° abgekühlt und durch tropfenweise Zugabe von konzentrierter HCl auf pH 3-4 angesäuert. Während dieser Zugabe wurde die Mischung ständig gerührt und die Temperatur unter 25°C gehalten. Das resultierende Gemisch, das eine geringe Menge an Niederschlag enthielt, wurde 16 Stunden lang kontinuierlich mit Ether extrahiert. Nach Trocknung über wasserfreiem MgSO4 wurde der Ether entfernt (60-65°), wobei 1,5 g dunkelgraues Produkt zurückblieben. Bis auf 0,10 g wurde alles in heißem Benzol gelöst, aus dem nach Aufkonzentrierung auf 75 ml 1,15 g 5-Hydroxyvanillin kristallisierte, Ausbeute 68 %, mp 128-129°. Die Umkristallisation aus Benzol mit Verkohlung ergab ein chromatographisch reines Produkt, mp 133-134°; von Bradley et. al. wurde 132-134° angegeben. Mit Ausnahme von Spuren von 5-Hydroxyvanillin enthielten die Mutterlaugen nur Vanillin, wie die GLC ergab.
Papierchromatographie
5-Hydroxyvanillin, Vanillin und 5-Jodvanillin wurden durch absteigende Chromatographie mit Whatman-Papier Nr. 1 und dem Lösungsmittelsystem n-Butanol, gesättigt mit 2 % Ammoniak, getrennt. Eine gesättigte Lösung von 2,4-Dinitrophenylhydrazin in 1N HCl diente als Spay-Reagenz. Für diese Verbindungen lagen die Rf-Werte bei 0,38, 0,50 bzw. 0,48.
Myristicinaldehyd
58 g KF (0,5 mol) wurden mit einer Lösung von 16,8 g (0,1 mol) 5-Hydroxyvanillin in 300 ml DMF geschüttelt und die Lösung etwas erwärmt. Zu der abgekühlten Lösung wurden 19,1 g (0,11 mol) Methylenbromid (oder 9,35 g Methylenchlorid) zugegeben und das Gemisch 1,5 Stunden lang auf 110-120°C erhitzt. Das abgekühlte Reaktionsgemisch wurde dann durch Ether-Extraktion getrennt, gefolgt von Waschen der Ether-Extrakte mit Wasser zur Entfernung von DMF und mit kaltem 10%igem Na2CO3. Durch Trocknen und Eindampfen und anschließendes Umkristallisieren aus Hexan erhielt man Myristicinaldehyd in hoher Ausbeute (mp 133-134°C).
2-Nitro-isomyristicin
Eine Lösung von 9,8 g Myristicinaldehyd in 35 ml Eisessig wurde mit 5,3 ml Nitroethan und 3,2 g wasserfreiem Ammoniumacetat behandelt und 1,5 Stunden lang auf dem Dampfbad erhitzt. Die Lösung wurde abgenommen, mit H2O unter gutem Rühren bis kurz vor die Trübung behandelt, mit Produktnitropropen versetzt und langsam auf Raumtemperatur kommen lassen. Der entstandene hellgelbe Feststoff wurde abfiltriert, mit einer kleinen Menge wässriger Essigsäure gewaschen und möglichst lösungsmittelfrei abgesaugt. Nach Umkristallisation aus 60 ml siedendem EtOH erhielt man nach Filtration und Lufttrocknung 5,1 g 2-Nitro-Isomyristicin als hellgelben Feststoff mit einer Temperatur von 109-110°C.
MMDA
Eine Suspension von 7,5 g LAH in 500 ml wasserfreiem Et2O wurde magnetisch gerührt und unter inerter Atmosphäre bis zu einem leichten Rückfluss erhitzt. Mit dem kondensierenden Et2O wurden insgesamt 9,8 g 2-Nitro-isomyristicin aus einem Soxhlet-Rührer in einem Rückflusskühler mit Nebenschluss ausgelaugt. Dadurch wurde das Nitropropen dem Reaktionsmedium in Form einer warmen, gesättigten Et2O-Lösung zugesetzt. Nach Abschluss der Zugabe wurde die Lösung weitere 5 Stunden unter Rückfluss gehalten, dann abgekühlt und das überschüssige Hydrid durch Zugabe von 400 ml 0,75 M H2SO4 zerstört. Die Phasen wurden getrennt und der wässrigen Phase wurde ausreichend gesättigtes wässriges Na2CO3 zugesetzt, um den pH-Wert auf etwa 6,0 zu bringen. Die Lösung wurde auf 80°C erhitzt und durch einen groben Sinterglastrichter filtriert, um einige unlösliche Feinanteile zu entfernen. Das klare Filtrat wurde fast zum Sieden gebracht und mit einer Lösung von 10,2 g 90 %iger Pikrinsäure in 110 ml siedendem EtOH behandelt. An den Rändern bildeten sich sofort Pikratkristalle, und als der Reaktionskolben in einem Eisbehälter abgekühlt wurde, setzte sich die gesamte Reaktion zu einer gelben Masse von Kristallen zusammen. Diese wurden abfiltriert, sparsam mit 80 % EtOH gewaschen und an der Luft getrocknet, um 14,0 g des Pikratsalzes von MMDA mit einer Temperatur von 182-184 °C zu erhalten. Dieses Salz wurde mit 30 ml 5%iger NaOH behandelt, und die rote Lösung wurde von einigen Unlöslichkeiten dekantiert. Zusätzliches H2O und NaOH lösten alles auf, und die resultierende basische wässrige Phase wurde mit 3x50 ml CH2Cl2 extrahiert. Die zusammengefassten Extrakte wurden unter Vakuum vom Lösungsmittel befreit und der Rückstand in 200 ml Et2O, gesättigt mit HCl-Gas, aufgelöst. Es kam zu einem starken Niederschlag weißer Kristalle, die durch Filtration entfernt, mit Et2O gewaschen und an der Luft getrocknet wurden, um 6,37 g MMDA HCl mit einer Temperatur von 190-191°C zu erhalten.
5-Bromovanillin: (eine weitere Alternative)
Ein 2-l. 3-Hals-Kolben, ausgestattet mit mechanischem Rührer, Thermometer und 500 ml Tropftrichter, wird mit 115,7 g (0,722 mol, 37,4 ml) Br2 gefüllt. In der Zwischenzeit wurde im Tropftrichter eine Lösung von 100 g (0,658 mol) Vanillin in 705 g (470 ml) 48%igem HBr hergestellt. Während der Reaktionskolben in ein Eisbad getaucht war, wurde die Vanillinlösung unter Rühren über einen Zeitraum von 1 Stunde in das Brom getropft, wobei die Temperatur bei etwa 5°C gehalten wurde. Das Bromvanillin fiel als hellgelbe Kristalle aus. Die Aufschlämmung wurde eine weitere Stunde im Eisbad gerührt, mit 940 ml Wasser verdünnt und 1 Std. lang bei 0-5°C unter Rühren. Die Kristalle wurden auf einem Sinterglastrichter gesammelt und mit insgesamt 1000 ml Wasser gründlich gewaschen. Das Material wurde bei Raumtemperatur bis zur Gewichtskonstanz getrocknet. Ausbeute: 150,9 g (99,4%), m.p. 163-164°C, VPC-Reinheit 98%.
Syringaldehyd: (3,5-Dimethoxy-4-hydroxybenzaldehyd)
5-Bromovanillin (5 mmol) wird mit EtOAc (3 mmol) und CuBr (1 mmol) in 5 M NaOMe/MeOH (10 ml) 14 Stunden lang refluxiert. Die klassische Aufarbeitung (Zugabe von Wasser und Ansäuern, gefolgt von Extraktion des Phenols) führt zu reinem Syringaldehyd (95%). Ausgehend von dem besser löslichen 5-Bromovanillin-Dimethylacetal wird die Reaktion innerhalb von 2 Stunden erreicht (Ausbeute 98 %). Die Herstellung dieses Acetals ist wahrscheinlich nicht die zusätzliche Arbeit wert.
Die Substitution von MeONa durch EtONa scheint ebenfalls zu funktionieren und führt zur Herstellung von 2-Ethoxy-3-OH-4-methoxybenzaldehyd, das für Ethoxyderivate von Meskalin nützlich ist.
Die oben beschriebene Synthese wurde zwar in kleinem Maßstab durchgeführt, lässt sich aber leicht auf industrielle Größenordnungen übertragen (Französisches Pat. 2,669,922, CA 118; P6734u). Es handelt sich um ein allgemeines Verfahren zur Substitution von Aryl-Br durch -OMe oder -OEt, das uns die Möglichkeit gibt, aus bereits bekannten Substanzen andere Verbindungen herzustellen, z. B. die Bromierung von MDA ergibt 6-Br-MDA. Dieses wird durch das oben beschriebene Verfahren in MMDA-2, #133, umgewandelt, das bei 25-50 mg 8-12 Stunden aktiv ist.
Asaronaldehyd (2,4,5-Trimethoxybenzaldehyd) kann auf folgende Weise hergestellt werden: Methylierung von Resorcin. Das Produkt ist 1,3-Di-MeO-Benzol. Man führt eine Vilsmeyer-Aldehydsynthese mit POCl3/N-Methylformanilid durch, um 2,4-Di-MeO-Benzaldehyd zu erhalten. Bromieren Sie und behandeln Sie wie oben beschrieben, um Asaronaldehyd zu erhalten.
Syringaldehyd lässt sich mit den bekannten Verfahren leicht und in hoher Ausbeute methylieren oder ethylieren, wobei der sehr begehrte 3,4,5-Trimethoxybenzaldehyd oder der 3,5-Di-MeO-4-EtO-Benzaldehyd entsteht (Escaline, #72, 40-60 mg, 8-12 Std.).
3,4,5-Trimethoxybenzaldehyd aus 5-Hydroxyvanillin
In einen 1-l-Rundkolben, der mit einem Magnetrührer und einem Rückflusskühler ausgestattet ist, werden 50 g (0,298 mol) 5-Hydroxyvanillin, 500 ml Aceton, 91,0 g (0,716 mol) Dimethylsulfat, 100 g (0,806 mol) fein gemahlenes Na2CO3.H2O, 10 ml 10% KOH in Methanol. Natürlich können auch äquimolare Mengen an wasserfreiem Na2CO3 oder K2CO3 verwendet werden.
Das heterogene Gemisch wurde 24 Stunden lang unter starkem Rückfluss gerührt, danach wurde der Rückflusskühler durch einen absteigenden Kühler ersetzt. Das Lösungsmittel wurde bei einer Badtemperatur von ca. 100° bis zum Erlöschen der Destillation destilliert. Dem festen Rückstand wurden 400 ml Wasser zugesetzt, und das heterogene Gemisch wurde 2 Stunden lang bei Raumtemperatur und anschließend eine Stunde lang bei 0-5° (Eiskühlung) Kräftig gerührt. Die hellbraunen Kristalle wurden durch Absaugen filtriert, mit 3*150 ml Eiswasser gewaschen und an der Luft bis zur Gewichtskonstanz getrocknet. Ausbeute 55,1 g (94 %), m.p. 72,5-74°. Nach Destillation bei 0,5 mm/130° erhielt man eine 90%ige Ausbeute an 3,4,5-Trimethoxybenzaldehyd, m.p. 73,5-75, VPC-Reinheit 99,3%. (Diese Destillation ist wahrscheinlich unnötig, da der Aldehyd bereits recht rein ist).
3,5-Dimethoxy-4-ethoxybenzaldehyd aus Syringaldehyd
Eine gut gerührte Suspension von 21,9 g Syringaldehyd in 45 mL H2O wurde in einem Heizmantel bis zum Rückfluss erhitzt. Dann wurde eine Lösung von 15 g NaOH in 60 mL H2O zugegeben. Das Erhitzen und Rühren wurde fortgesetzt, bis sich die entstandenen Feststoffe wieder auflösten. Über einen Zeitraum von 10 min wurden 23 g Diethylsulfat zugegeben, dann wurde das Erhitzen für 1 h fortgesetzt. Vier weitere Portionen von je 5 g Diethylsulfat und 6 mL 20%iger NaOH wurden im Laufe von 2 h abwechselnd zu der kochenden Lösung gegeben. Das abgekühlte Reaktionsgemisch wurde mit Et2O extrahiert, die Extrakte wurden gesammelt und über wasserfreiem MgSO4 getrocknet, mit Norit entfärbt und vom Lösungsmittel befreit. Das rohe 3,5-Dimethoxy-4-ethoxy-benzaldehyd wog 21,8 g und schmolz bei 51-52°C.
In der gleichen Referenz in Pihkal (klicken Sie auf den Link am Anfang des Themas) finden Sie Einzelheiten zur Verwendung von Ethyljodid anstelle von Diethylsulfat.
