Einführung
Dieses Thema beschreibt eine sehr einfache zweistufige Route zur Herstellung des Modafinil (Provigil, Alertec, Modavigil) Vorläufers Diphenylmethanethioacetamid aus Benzhydrol (Diphenylmethanol) in 90%iger Ausbeute und mit 95%iger Reinheit. Eine Charge von 200 g wird in einem 2000-ml-Gefäß unter Verwendung von Wasser als Reaktionsmedium und Ethylacetat zum Umkristallisieren des Produkts hergestellt. Diphenylmethylbromid wird in situ aus Benzhydrol hergestellt und mit Thioharnstoff in einer Eintopfreaktion zu dem entsprechenden Isothiouroniumsalz umgesetzt. Das rohe Salz wird dann mit Chloracetamid umgesetzt (durch Erzeugung des Thiolat-Kations in situ), und nach Filtration und Waschen wird Diphenylmethylthioacetamid in ausgezeichneter Ausbeute und guter Reinheit isoliert. Nach Oxidation des Thioacetamids mit Wasserstoffperoxid und anschließender Umkristallisation beträgt die Gesamtausbeute an Modafinil 67 % des Benzhydrols.
Siedepunkt: 559,1 ± 50,0 °C/760 mm Hg
Schmelzpunkt: 164 - 166 °C
Molekulargewicht: 273,35 g/mol
Dichte: 1,3±0,1 g/ml (20 °C)
Brechungsindex: 1.646
CAS-Nummer: 68693-11-8
Ausrüstung und Glaswaren.
- Dreihalskolben mit rundem Boden 0,5, 1 und 2 L (1 und 2 reichen aus);
- Destillationsapparat;
- Retortenständer und Klammer zur Befestigung der Geräte;
- Laborthermometer (0 °C bis 200 °C) mit Kolbenadapter;
- Tropftrichter 0,5 L;
- Wasserbad;
- Heizgerät;
- Magnetrührer;
- Laborwaage (0,1 - 200 g ist geeignet);
- Rückflusskühler;
- Wasserstrahl-Absauger;
- Buchner-Kolben und Trichter (oder Shott-Filter);
- Bechergläser 1 L x2; 200 ml x2; 100 ml x2;
- Vakuum-Exsikkator;
- Messzylinder 100 und 1000 ml;
- Glasstab.
Reagenzien.
- Diphenylmethanol 130 g, 0,7 mol;
- Thioharnstoff 65 g, 0,85 mol;
- Hydrobromid HBr 48% wässrig 130 g, 1,61 mol;
- Destilliertes Wasser 3 L;
- Natriumhydroxid [wässrige Lösung NaOH 46 %] 98 ml, 1,68 mol
- Chloracetamid 80 g, 0,84 mol;
- Eisessig, 610 ml;
- Wasserstoffperoxid (H2O2) 5,8%ige Lösung 500 g;
- Natriummetabisulfit (Na2S2O5) 18,3 g;
- Ethylacetat ~2 L;
- Methanol ~2 L.
Herstellung von Isothiouroniumsalz (IV)
Diphenylmethanol (130 g, 0,7 mol) und Thioharnstoff (65 g, 0,85 mol) werden in einen 0,5 l Dreihals-Rundkolben mit Thermometer und Rückflusskühler gegeben und mit destilliertem Wasser (325 ml) aufgefüllt. Die Mischung wird auf 95 °C erhitzt. (es entsteht eine Emulsion) und 48%iges HBr (130 g, 1,61 Mol, 2,3 Äquivalente) wird dann schrittweise während 0,5 Stunden über einen Tropftrichter zugegeben. Die Säure wird so lange zugegeben, bis das Reaktionsgemisch vollständig klar wird. Das Gemisch wird 0,5 Stunden lang unter Rückfluss (106-107 °C) erhitzt und auf 80-85 °C abgekühlt. Bei dieser Temperatur wird das Gemisch mit mehreren Kristallen des Produkts geimpft und 0,5 Stunden lang bei dieser Temperatur gerührt und dann auf 25 °C abgekühlt. Die farblosen Kristalle werden abfiltriert, mit Wasser (200 ml) gewaschen und ergeben etwa 240 g feuchtes rohes Isothiouroniumsalz.
Herstellung von Diphenylmethylthioacetamid
Ein 2-Liter-Rundkolben mit drei Hälsen, Thermometer und Rückflusskühler wird mit dem rohen, feuchten Diphenylmethylisothiouroniumbromid (240 g) und Wasser (700 ml) gefüllt. Die Suspension wurde auf 60 °C erwärmt und mit 46%iger wässriger NaOH-Lösung (98 ml, 1,68 mol, 2,4 Äq.) versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf 85 °C erhitzt und gerührt, bis sich der gesamte Feststoff aufgelöst hatte. Dann wurde auf 60 °C abgekühlt und Chloracetamid (80 g, 0,84 mol, 1,2 Äquivalente) in fünf Portionen pro Stunde bei 60-70 °C eine Stunde lang über einen Tropftrichter zugegeben. Die Suspension wird bei 70 °C 4-5 Stunden lang gerührt. Das Gemisch wurde noch warm filtriert und der Kuchen mit heißem Wasser (250 ml) gewaschen. Man erhält 220 g Diphenylmethylthioacetamid roh nass, Ausbeute: 95% aus Diphenylmethanol. 20 g des Produkts wurden zweimal aus Ethylacetat umkristallisiert und im Vakuum getrocknet, um 15 g der reinen Titelverbindung zu erhalten.
Herstellung von Modafinil
Ein 1,0-Liter-Dreihalskolben mit rundem Boden wurde mit dem oben erhaltenen rohen Diphenylmethylthioacetamid (220 g) und Eisessig (610 ml) gefüllt. Das Gemisch wurde auf 40 °C erhitzt und gerührt, bis es sich vollständig aufgelöst hatte. 5,8 %ige H2O2-Lösung (500 g, 1,2 Äq.) wurde tropfenweise über einen Tropftrichter während 0,5 Stunden bei 40-45 °C zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde 4 Stunden lang bei 40-45 °C gerührt. Dann wurde Natriummetabisulfit (18,3 g) in 610 ml Wasser zugegeben, um das nicht umgesetzte H2O2 abzuschrecken, und die Suspension wurde 0,5 Stunden lang gerührt. Dann wurde die Reaktionsmischung auf 15 °C abgekühlt und filtriert. Der Kuchen wurde mit Wasser (610 ml) gewaschen und an der Luft getrocknet, um rohes feuchtes Modafinil (205 g) zu erhalten. Durch erneutes Aufschlämmen in Rückfluss-Ethylacetat mit Rückflusskühler und anschließendes Umkristallisieren aus einer Methanol:Wasser (4:1)-Lösung wurde reines Modafinil gewonnen [125 g, HPLC-Bestimmung: 99,9%, HPLC-Reinheit: 99,9%, Ausbeute: 67% (aus Diphenylmethanol)].
Last edited by a moderator:
