Heutzutage gibt es einige pharmakologische Methoden, die zur Behandlung von Drogenabhängigkeit eingesetzt werden. Diese bestehenden Methoden sind bei vielen Menschen nur wenig wirksam. Dies kann auf dauerhafte Veränderungen der Gehirnfunktionen durch Drogenkonsum und Medikamente sowie auf einen individuellen Phänotyp der Sucht zurückzuführen sein. Der regelmäßige Konsum von Drogen, der mit der Sucht in Verbindung gebracht wird, wirkt sich auf die Struktur und Funktion von Gehirnzellen und -bahnen aus, die dem Suchtverhalten zugrunde liegen, z. B. der Drogensuche und der Neigung zu Rückfällen. Daher ist die Identifizierung von Zielmechanismen, die funktionelle Veränderungen im Gehirn steuern, ein wichtiger Schritt bei der Erforschung der Ätiologie der Sucht und bei der Entwicklung neuer Behandlungsmethoden. Dies erfordert ein umfassendes Verständnis der neurobiologischen Prozesse, die der Sucht zugrunde liegen, einschließlich der Rolle der Genexpression und der Regulierung ihrer Expression sowie der durch den Drogenkonsum hervorgerufenen Veränderungen in der Struktur und Funktion der Neuronen.
Es wird davon ausgegangen, dass die durch Substanzen hervorgerufenen epigenetischen Veränderungen zur Beeinträchtigung der Zellfunktionen beitragen, indem sie die mit der DNA verbundenen Prozesse beeinflussen. Dies erklärt die Pathogenese der Drogenabhängigkeit. Die gezielte Beeinflussung wichtiger epigenetischer Veränderungen birgt ein vielversprechendes therapeutisches Potenzial zur Behandlung der Sucht.
Posttranslationale Modifikationen (PTM) von Histonen verändern die räumliche Struktur des Chromatins und steuern die mit der DNA verbundenen Prozesse. Histonuntereinheiten können durch Acetylierung, Methylierung, Phosphorylierung, ADP-Ribosylierung, Ubiquitylierung und Sumoylierung usw. verändert werden. Histon-PTMs sind reversibel: Sie werden dynamisch von Schreibproteinen durchgeführt, die von Leseproteinen erkannt werden, die die zelluläre Reaktion vermitteln, und von Löschproteinen entfernt. Die Expression und Funktion zahlreicher Writer-, Eraser- und Reader-Proteine sind sowohl bei suchtkranken Menschen als auch in Tiermodellen der Sucht verändert. Die Wiederherstellung der normalen Funktion dieser Proteine durch Pharmakotherapie ist eine neue Nische für die Entwicklung neuer Behandlungsmethoden für die Drogenabhängigkeit.
In Abwesenheit von Drogenkonsum empfangen die mittelgroßen Neuronen im Nucleus accumbens dopaminerge Signale aus dem ventralen tegmentalen Areal und glutamaterge Signale aus verschiedenen kortikalen und thalamischen Regionen des Gehirns. Diese medium spiny neurons empfangen und integrieren die Signale des Belohnungssystems. Und das Gleichgewicht der Enzyme, die in den Kernen dieser Neuronen schreiben und löschen, sorgt für eine normale Verarbeitung der Belohnungssignale, die für das Überleben notwendig ist. Im Nucleus accumbens gibt es zwei Arten von Medium-Spiny-Neuronen: D1-Typ und D2-Typ, benannt nach dem Dopaminrezeptor, den sie überwiegend exprimieren. Das Bild zeigt nur Neuronen des Typs D1. Unten: Chronischer Drogenkonsum stört das Gleichgewicht der regulatorischen Proteine, die schreiben und löschen, was zu epigenetischen Anpassungen an bestimmten Stellen im Kern der mittelgroßen Stachelneuronen führt.
Die Anpassungen und die medikamentöse Induktion von Transkriptionsfaktoren (z. B. DFosB) führen zu Transkriptionsänderungen in vielen Genen, darunter Gene, die für Neurotransmitterrezeptoren, Proteine des Zytoskeletts und Ionenkanäle kodieren. Infolge dieser Transkriptionsanpassungen verändert sich die Morphologie der medium spiny Neuronen (z. B. wird eine Zunahme der dendritischen Stacheldichte gezeigt), und auch die physiologische Funktion der Belohnungsprozesse ändert sich. Dies ist die Grundlage der Verhaltensanpassungen, die für die Sucht verantwortlich sind.
Die Belohnungsschaltkreise des Gehirns sind bei allen Arten ähnlich und werden durch Drogenmissbrauch aktiviert. Die wichtigsten Hirnregionen, die an der mesolimbischen Belohnungsbahn beteiligt sind, sind im Gehirn des Menschen (A) und des Nagers (B) dargestellt: Dopaminerge Neuronen (grün) im ventralen tegmentalen Areal (VTA) projizieren in den Nucleus accumbens (NAC), den präfrontalen Kortex (PFC), die Amygdala (AMY) und den Hippocampus (HPC). Der NAC erhält auch glutamaterge (rote) Innervation vom PFC, AMY und HPC. Die Wirkungsmechanismen sind zwar für jede Droge spezifisch, aber die meisten Drogen verstärken die dopaminerge Signalübertragung vom VTA zu anderen Regionen des Belohnungsschemas. Studien, die den Beitrag genetischer Faktoren zum Suchtphänotyp untersuchen, haben sich auf die Identifizierung von Markern bei gefährdeten Menschen konzentriert, die vermutlich zu einer veränderten Empfindlichkeit und Funktion des mesolimbischen Dopaminsystems führen. Andererseits haben sich Studien, die epigenetische Mechanismen des Drogenmissbrauchs untersuchen, auf das NAC in Tiermodellen der Sucht konzentriert, da es eine wichtige Integrationsregion für Belohnungsreize ist.
Sucht ist ein komplexer Phänotyp, der sowohl durch genetische als auch durch Umweltfaktoren reguliert wird. Informationen aus der Umwelt werden vom Gehirn oder Körper erkannt und lösen eine Reaktion aus, die häufig mit Veränderungen in der Genexpression einhergeht, wie durch die blauen Pfeile angezeigt. Diese Wechselwirkungen zwischen Genen und Umwelt werden durch epigenetische Mechanismen vermittelt, zu denen Chromatinveränderungen, DNA-Methylierung und die Expression nichtcodierender RNAs gehören. Bei der Anfälligkeit für Drogenmissbrauch gibt es sowohl genetische als auch umweltbedingte Risikofaktoren, die bei der Entstehung des Phänotyps zusammenwirken, aber die Exposition gegenüber Drogenmissbrauch (roter Pfeil) ist notwendig, damit der Verhaltensphänotyp entsteht. Die Einzelheiten der Wechselwirkungen zwischen Genen und Umwelt während des gesamten Lebenszyklus der Sucht sind sehr iterativ und noch nicht vollständig geklärt. AMY, Amygdala; HPC, Hippocampus; PFC, präfrontaler Kortex; SNPs, Einzel-Nukleotid-Polymorphismen; VTA, ventraler tegmentaler Bereich.
Studien an selektiv gezüchteten Rattenstämmen mit hoher und niedriger Anfälligkeit für Morphinabhängigkeit bestätigten die Rolle einer genetischen Komponente bei der Entwicklung der Drogenabhängigkeit. Folgestudien und der Einsatz selektiver Züchtung in Tiermodellen zeigten eine genetische Komponente bei der Präferenz für Methamphetamin und Ethanol.
Synaptische Plastizität in Verbindung mit Drogenabhängigkeit
Synaptische Plastizität ist die Möglichkeit, die Stärke der Synapse (das Ausmaß der Veränderung des Transmembranpotenzials) als Reaktion auf die Aktivierung postsynaptischer Rezeptoren zu verändern. Die Anfangsdosis des Narkotikums potenziert die erregenden afferenten Fasern zu den Dopamin-Neuronen des ventralen tegmentalen Bereichs. Die Potenzierung der erregenden glutamatergen Afferenzen vom medialen präfrontalen Kortex und dem ventralen Hippocampus zu den mittelstacheligen Neuronen des Nucleus accumbens, die den D1-Rezeptor exprimieren, ist mit der Drogensuche verbunden. In der Regel ist Dopamin erforderlich, um eine solche Plastizität auszulösen. Die Mechanismen der Expression variieren, und metabotrope Glutamatrezeptoren können die Potenzierung begrenzen. Ein charakteristisches Merkmal der exzitatorischen synaptischen Übertragung ist die Einfügung von Glutamat-AMPA-Rezeptoren und in einigen Fällen die Einfügung von calciumdurchlässigen AMPA-Rezeptoren ohne GluA2 in die postsynaptische Plasmamembran. Die medikamenteninduzierte Plastizität der GABA-Übertragung wird durch einen präsynaptischen Mechanismus ausgedrückt, der die Freisetzung von GABA verändert. Neuronen des Nucleus accumbens exprimieren nach der Exposition gegenüber der Droge ebenfalls kalziumdurchlässige AMPA-Rezeptoren, insbesondere bei Kokainkonsum.
Die Exposition gegenüber Kokain und Opiaten reguliert die Gesamtzahl der funktionellen glutamatergen Synapsen im Nucleus accumbens der medium spiny Neuronen, da stumme Synapsen den NMDA-Rezeptor und nicht den AMPA-Rezeptor exprimieren.
Die AMPA-Rezeptoren (α-Amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolpropionsäure-Rezeptor, AMPAR), die nach der ersten Exposition gegenüber Narkotika re-lokalisiert werden, werden durch GluA2-haltige Rezeptoren ersetzt, die de novo synthetisiert werden. Im Nucleus accumbens löst die Aktivierung der D1R- und N-Methyl-D-Aspartat-Rezeptoren (NMDAR) den MAP-Kinase-ERK-Weg aus, der die Transkription beeinflusst. Die den Gewohnheiten und der Sucht zugrundeliegenden Bahnen des Nucleus accumbens und mehrere darüber liegende Bereiche, die den Nucleus accumbens über glutamaterge Neuronen innervieren - der präfrontale Kortex, der ventrale Hippocampus, die basolaterale Amygdala und der Thalamus - erhalten Dopamin von Dopamin-Neuronen in der ventralen tegmentalen Region und scheinen die Hauptorte der Umgestaltung der Dopaminbahnen zu sein. Der Bereich, dem die meiste Aufmerksamkeit gewidmet wird, ist der mediale präfrontale Kortex, mit absteigenden glutamatergen Bahnen vom medialen präfrontalen Kortex zum Nucleus accumbens und mehreren anderen subkortikalen Bereichen, die mit maladaptivem Verhalten und individueller Anfälligkeit in Verbindung gebracht werden.
So ist die Histonacetylierung beispielsweise mit einer Transkriptionsaktivierung verbunden, die wiederum mit einer Vergrößerung des Abstands zwischen den Nukleosomen einhergeht, die durch Histonacetyltransferasen (HAT) und Histondeacetylasen (HDAC) kontrolliert wird. Eine wiederholte chronische Exposition gegenüber Kokain oder anderen Psychostimulanzien führt zu einem Anstieg des Gesamtniveaus der Histonacetylierung im Nucleus accumbens (NAc), einem Schlüsselbereich des Gehirns, der für die "Belohnung" zuständig ist. Ein kurzfristiger Anstieg des Histonacetylierungsniveaus bestimmt eine Verhaltensreaktion auf den Kokainkonsum, indem es die Expression der BDNF b Cdk5-Promotoren verändert. Dies bewirkt eine Desensibilisierung der c-Fos-Expression.
Die synaptische Potenzierung wurde in den afferenten Fasern der mittleren Projektionsstachelneuronen D1 und D2 beobachtet und durch den Mechanismus der postsynaptischen Expression vermittelt. Die Induktionsmechanismen dieser synaptischen Veränderungen sind nur unzureichend untersucht. Bei chronischer Drogenexposition sind möglicherweise immer mehr Knotenpunkte und Leitungsbahnen beteiligt. Tatsächlich bestätigen anatomische Erkenntnisse und Experimente dieses Konzept.
Die Stimulierung der eher dorsalen prälimbischen Region fördert den Drogenkonsum, während die Stimulierung der eher ventralen infralimbischen Region den Rückfall nach dem Absterben von Neuronen hemmt. Beide Bereiche können die Suche nach Drogen leiten oder hemmen, je nach der aktuellen Situation und den Ausgangsdaten des Patienten. Das verbesserte Modell berücksichtigt die Bahnen der Projektionen einzelner Neuronen des medialen präfrontalen Kortex/Nucleus accumbens, die sich in den prä-limbischen und infralimbischen Regionen miteinander verbinden, um den Nucleus accumbens und seine Hülle zu erreichen. Bei regelmäßiger Verabreichung von Drogen überwiegt die Aktivität der infralimbischen Region gegenüber der Aktivität der prälimbischen Region, und die Inaktivierung der infralimbischen Region stellt zielgerichtetes Verhalten wieder her. Bei diesem Modell wird davon ausgegangen, dass die üblichen Indikatoren beim Wechsel von der prä-limbischen zur infralimbischen Region erreicht werden. Andere Bereiche des präfrontalen Kortex sind ebenfalls beteiligt, wie z. B. der orbitofrontale Kortex, dessen Dysfunktion zum Drogenmissbrauch beitragen kann. Wenn der mediale präfrontale Kortex und der orbitofrontale Kortex bei der Erneuerung des affektiven Werts von Reizen und des Handlungsergebnisses bei zielgerichtetem Verhalten eine Rolle spielen, kann ihre Funktionsstörung Teil pathologischer Zustände mit Abhängigkeit als Schlüsselsymptom sein.
Die Entwicklung der Drogenabhängigkeit beginnt mit der ersten Einnahme und festigt sich allmählich bei wiederholtem, aber kontrolliertem Drogenkonsum. Mit zunehmender Einnahme wird der Drogenkonsum lebensnotwendig und führt zum Verlust der Kontrolle. Diese Entwicklung kann von der Gewohnheitsbildung abhängen, die allmählich immer ausgeprägter wird und schließlich als Sucht bezeichnet werden kann.
Es wird davon ausgegangen, dass die durch Substanzen hervorgerufenen epigenetischen Veränderungen zur Beeinträchtigung der Zellfunktionen beitragen, indem sie die mit der DNA verbundenen Prozesse beeinflussen. Dies erklärt die Pathogenese der Drogenabhängigkeit. Die gezielte Beeinflussung wichtiger epigenetischer Veränderungen birgt ein vielversprechendes therapeutisches Potenzial zur Behandlung der Sucht.
Posttranslationale Modifikationen (PTM) von Histonen verändern die räumliche Struktur des Chromatins und steuern die mit der DNA verbundenen Prozesse. Histonuntereinheiten können durch Acetylierung, Methylierung, Phosphorylierung, ADP-Ribosylierung, Ubiquitylierung und Sumoylierung usw. verändert werden. Histon-PTMs sind reversibel: Sie werden dynamisch von Schreibproteinen durchgeführt, die von Leseproteinen erkannt werden, die die zelluläre Reaktion vermitteln, und von Löschproteinen entfernt. Die Expression und Funktion zahlreicher Writer-, Eraser- und Reader-Proteine sind sowohl bei suchtkranken Menschen als auch in Tiermodellen der Sucht verändert. Die Wiederherstellung der normalen Funktion dieser Proteine durch Pharmakotherapie ist eine neue Nische für die Entwicklung neuer Behandlungsmethoden für die Drogenabhängigkeit.
In Abwesenheit von Drogenkonsum empfangen die mittelgroßen Neuronen im Nucleus accumbens dopaminerge Signale aus dem ventralen tegmentalen Areal und glutamaterge Signale aus verschiedenen kortikalen und thalamischen Regionen des Gehirns. Diese medium spiny neurons empfangen und integrieren die Signale des Belohnungssystems. Und das Gleichgewicht der Enzyme, die in den Kernen dieser Neuronen schreiben und löschen, sorgt für eine normale Verarbeitung der Belohnungssignale, die für das Überleben notwendig ist. Im Nucleus accumbens gibt es zwei Arten von Medium-Spiny-Neuronen: D1-Typ und D2-Typ, benannt nach dem Dopaminrezeptor, den sie überwiegend exprimieren. Das Bild zeigt nur Neuronen des Typs D1. Unten: Chronischer Drogenkonsum stört das Gleichgewicht der regulatorischen Proteine, die schreiben und löschen, was zu epigenetischen Anpassungen an bestimmten Stellen im Kern der mittelgroßen Stachelneuronen führt.
Die Anpassungen und die medikamentöse Induktion von Transkriptionsfaktoren (z. B. DFosB) führen zu Transkriptionsänderungen in vielen Genen, darunter Gene, die für Neurotransmitterrezeptoren, Proteine des Zytoskeletts und Ionenkanäle kodieren. Infolge dieser Transkriptionsanpassungen verändert sich die Morphologie der medium spiny Neuronen (z. B. wird eine Zunahme der dendritischen Stacheldichte gezeigt), und auch die physiologische Funktion der Belohnungsprozesse ändert sich. Dies ist die Grundlage der Verhaltensanpassungen, die für die Sucht verantwortlich sind.
Die Belohnungsschaltkreise des Gehirns sind bei allen Arten ähnlich und werden durch Drogenmissbrauch aktiviert. Die wichtigsten Hirnregionen, die an der mesolimbischen Belohnungsbahn beteiligt sind, sind im Gehirn des Menschen (A) und des Nagers (B) dargestellt: Dopaminerge Neuronen (grün) im ventralen tegmentalen Areal (VTA) projizieren in den Nucleus accumbens (NAC), den präfrontalen Kortex (PFC), die Amygdala (AMY) und den Hippocampus (HPC). Der NAC erhält auch glutamaterge (rote) Innervation vom PFC, AMY und HPC. Die Wirkungsmechanismen sind zwar für jede Droge spezifisch, aber die meisten Drogen verstärken die dopaminerge Signalübertragung vom VTA zu anderen Regionen des Belohnungsschemas. Studien, die den Beitrag genetischer Faktoren zum Suchtphänotyp untersuchen, haben sich auf die Identifizierung von Markern bei gefährdeten Menschen konzentriert, die vermutlich zu einer veränderten Empfindlichkeit und Funktion des mesolimbischen Dopaminsystems führen. Andererseits haben sich Studien, die epigenetische Mechanismen des Drogenmissbrauchs untersuchen, auf das NAC in Tiermodellen der Sucht konzentriert, da es eine wichtige Integrationsregion für Belohnungsreize ist.
Sucht ist ein komplexer Phänotyp, der sowohl durch genetische als auch durch Umweltfaktoren reguliert wird. Informationen aus der Umwelt werden vom Gehirn oder Körper erkannt und lösen eine Reaktion aus, die häufig mit Veränderungen in der Genexpression einhergeht, wie durch die blauen Pfeile angezeigt. Diese Wechselwirkungen zwischen Genen und Umwelt werden durch epigenetische Mechanismen vermittelt, zu denen Chromatinveränderungen, DNA-Methylierung und die Expression nichtcodierender RNAs gehören. Bei der Anfälligkeit für Drogenmissbrauch gibt es sowohl genetische als auch umweltbedingte Risikofaktoren, die bei der Entstehung des Phänotyps zusammenwirken, aber die Exposition gegenüber Drogenmissbrauch (roter Pfeil) ist notwendig, damit der Verhaltensphänotyp entsteht. Die Einzelheiten der Wechselwirkungen zwischen Genen und Umwelt während des gesamten Lebenszyklus der Sucht sind sehr iterativ und noch nicht vollständig geklärt. AMY, Amygdala; HPC, Hippocampus; PFC, präfrontaler Kortex; SNPs, Einzel-Nukleotid-Polymorphismen; VTA, ventraler tegmentaler Bereich.
Studien an selektiv gezüchteten Rattenstämmen mit hoher und niedriger Anfälligkeit für Morphinabhängigkeit bestätigten die Rolle einer genetischen Komponente bei der Entwicklung der Drogenabhängigkeit. Folgestudien und der Einsatz selektiver Züchtung in Tiermodellen zeigten eine genetische Komponente bei der Präferenz für Methamphetamin und Ethanol.
Synaptische Plastizität in Verbindung mit Drogenabhängigkeit
Synaptische Plastizität ist die Möglichkeit, die Stärke der Synapse (das Ausmaß der Veränderung des Transmembranpotenzials) als Reaktion auf die Aktivierung postsynaptischer Rezeptoren zu verändern. Die Anfangsdosis des Narkotikums potenziert die erregenden afferenten Fasern zu den Dopamin-Neuronen des ventralen tegmentalen Bereichs. Die Potenzierung der erregenden glutamatergen Afferenzen vom medialen präfrontalen Kortex und dem ventralen Hippocampus zu den mittelstacheligen Neuronen des Nucleus accumbens, die den D1-Rezeptor exprimieren, ist mit der Drogensuche verbunden. In der Regel ist Dopamin erforderlich, um eine solche Plastizität auszulösen. Die Mechanismen der Expression variieren, und metabotrope Glutamatrezeptoren können die Potenzierung begrenzen. Ein charakteristisches Merkmal der exzitatorischen synaptischen Übertragung ist die Einfügung von Glutamat-AMPA-Rezeptoren und in einigen Fällen die Einfügung von calciumdurchlässigen AMPA-Rezeptoren ohne GluA2 in die postsynaptische Plasmamembran. Die medikamenteninduzierte Plastizität der GABA-Übertragung wird durch einen präsynaptischen Mechanismus ausgedrückt, der die Freisetzung von GABA verändert. Neuronen des Nucleus accumbens exprimieren nach der Exposition gegenüber der Droge ebenfalls kalziumdurchlässige AMPA-Rezeptoren, insbesondere bei Kokainkonsum.
Die Exposition gegenüber Kokain und Opiaten reguliert die Gesamtzahl der funktionellen glutamatergen Synapsen im Nucleus accumbens der medium spiny Neuronen, da stumme Synapsen den NMDA-Rezeptor und nicht den AMPA-Rezeptor exprimieren.
Die AMPA-Rezeptoren (α-Amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolpropionsäure-Rezeptor, AMPAR), die nach der ersten Exposition gegenüber Narkotika re-lokalisiert werden, werden durch GluA2-haltige Rezeptoren ersetzt, die de novo synthetisiert werden. Im Nucleus accumbens löst die Aktivierung der D1R- und N-Methyl-D-Aspartat-Rezeptoren (NMDAR) den MAP-Kinase-ERK-Weg aus, der die Transkription beeinflusst. Die den Gewohnheiten und der Sucht zugrundeliegenden Bahnen des Nucleus accumbens und mehrere darüber liegende Bereiche, die den Nucleus accumbens über glutamaterge Neuronen innervieren - der präfrontale Kortex, der ventrale Hippocampus, die basolaterale Amygdala und der Thalamus - erhalten Dopamin von Dopamin-Neuronen in der ventralen tegmentalen Region und scheinen die Hauptorte der Umgestaltung der Dopaminbahnen zu sein. Der Bereich, dem die meiste Aufmerksamkeit gewidmet wird, ist der mediale präfrontale Kortex, mit absteigenden glutamatergen Bahnen vom medialen präfrontalen Kortex zum Nucleus accumbens und mehreren anderen subkortikalen Bereichen, die mit maladaptivem Verhalten und individueller Anfälligkeit in Verbindung gebracht werden.
So ist die Histonacetylierung beispielsweise mit einer Transkriptionsaktivierung verbunden, die wiederum mit einer Vergrößerung des Abstands zwischen den Nukleosomen einhergeht, die durch Histonacetyltransferasen (HAT) und Histondeacetylasen (HDAC) kontrolliert wird. Eine wiederholte chronische Exposition gegenüber Kokain oder anderen Psychostimulanzien führt zu einem Anstieg des Gesamtniveaus der Histonacetylierung im Nucleus accumbens (NAc), einem Schlüsselbereich des Gehirns, der für die "Belohnung" zuständig ist. Ein kurzfristiger Anstieg des Histonacetylierungsniveaus bestimmt eine Verhaltensreaktion auf den Kokainkonsum, indem es die Expression der BDNF b Cdk5-Promotoren verändert. Dies bewirkt eine Desensibilisierung der c-Fos-Expression.
Die synaptische Potenzierung wurde in den afferenten Fasern der mittleren Projektionsstachelneuronen D1 und D2 beobachtet und durch den Mechanismus der postsynaptischen Expression vermittelt. Die Induktionsmechanismen dieser synaptischen Veränderungen sind nur unzureichend untersucht. Bei chronischer Drogenexposition sind möglicherweise immer mehr Knotenpunkte und Leitungsbahnen beteiligt. Tatsächlich bestätigen anatomische Erkenntnisse und Experimente dieses Konzept.
Die Stimulierung der eher dorsalen prälimbischen Region fördert den Drogenkonsum, während die Stimulierung der eher ventralen infralimbischen Region den Rückfall nach dem Absterben von Neuronen hemmt. Beide Bereiche können die Suche nach Drogen leiten oder hemmen, je nach der aktuellen Situation und den Ausgangsdaten des Patienten. Das verbesserte Modell berücksichtigt die Bahnen der Projektionen einzelner Neuronen des medialen präfrontalen Kortex/Nucleus accumbens, die sich in den prä-limbischen und infralimbischen Regionen miteinander verbinden, um den Nucleus accumbens und seine Hülle zu erreichen. Bei regelmäßiger Verabreichung von Drogen überwiegt die Aktivität der infralimbischen Region gegenüber der Aktivität der prälimbischen Region, und die Inaktivierung der infralimbischen Region stellt zielgerichtetes Verhalten wieder her. Bei diesem Modell wird davon ausgegangen, dass die üblichen Indikatoren beim Wechsel von der prä-limbischen zur infralimbischen Region erreicht werden. Andere Bereiche des präfrontalen Kortex sind ebenfalls beteiligt, wie z. B. der orbitofrontale Kortex, dessen Dysfunktion zum Drogenmissbrauch beitragen kann. Wenn der mediale präfrontale Kortex und der orbitofrontale Kortex bei der Erneuerung des affektiven Werts von Reizen und des Handlungsergebnisses bei zielgerichtetem Verhalten eine Rolle spielen, kann ihre Funktionsstörung Teil pathologischer Zustände mit Abhängigkeit als Schlüsselsymptom sein.
Die Entwicklung der Drogenabhängigkeit beginnt mit der ersten Einnahme und festigt sich allmählich bei wiederholtem, aber kontrolliertem Drogenkonsum. Mit zunehmender Einnahme wird der Drogenkonsum lebensnotwendig und führt zum Verlust der Kontrolle. Diese Entwicklung kann von der Gewohnheitsbildung abhängen, die allmählich immer ausgeprägter wird und schließlich als Sucht bezeichnet werden kann.
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