Nikotin ähnelt strukturell und funktionell einem der wichtigsten Botenstoffe des Nervensystems - Acetylcholin - und ist daher dessen Agonist: Es kann einen seiner Rezeptortypen - nikotinische Acetylcholinrezeptoren (nAChR) - beeinflussen und so eine Reaktion hervorrufen. Es ist wichtig zu wissen, dass nAChR inotrop ist, d. h., wenn ein Agonist an einen Rezeptor bindet, lässt er einen Ionenstrom durch. Der Acetylcholinrezeptor vom N-Typ lässt hauptsächlich Na+-Ionen durch, in geringerem Maße auch zweiwertige Kationen. Anionen lässt er jedoch überhaupt nicht durch. Alle diese Ionenströme werden einzig und allein zu dem Zweck erzeugt, eine Kaskade von Reaktionen in Gang zu setzen, die wiederum eine angemessene biologische Reaktion in jeder Struktur hervorrufen, die für diese Art von Signalen empfänglich ist. Daraus ergeben sich alle Wirkungen des Nikotins: Es wirkt nicht auf ein bestimmtes System oder eine bestimmte anatomische Region des Nervensystems, sondern auf einen der am häufigsten vorkommenden Rezeptoren im Körper. Es hat Zugang zu einer Vielzahl von Körperstrukturen, vor allem aber zum zentralen Nervensystem. Eine wichtige Rolle spielt dabei die Tatsache, dass Nikotin die Blut-Hirn-Schranke (BHS) relativ leicht passieren kann, da das Stickstoffatom in ihm tertiär ist, im Gegensatz zu Acetylcholin, bei dem es quaternär ist, und es nicht in der Lage ist, biologische Barrieren zu durchdringen.
Da Nikotin eine direkte Wirkung auf das zentrale Nervensystem hat, begann man nach dem Grund zu suchen, und man fand ihn. Und nicht einmal einen. Ubiquitäre Genetiker spielten ebenfalls eine Rolle: Als sie sich der Situation von ihrer Seite her näherten, fanden sie weit mehr als ein Gen, das mit der Entwicklung der Nikotinsucht in Verbindung steht. Die Molekularbiologen standen dem nicht nach - sie fanden die Objekte ihrer Aufmerksamkeit sowohl im zentralen Nervensystem als auch darüber hinaus.
Einer der beliebtesten Gründe ist die Ähnlichkeit von Nikotin mit Acetylcholin. Die meisten nAChRs im Zentralnervensystem sind präsynaptisch lokalisiert und modulieren die Freisetzung von Acetylcholin, Dopamin, Serotonin, Glutamat, Gamma-Aminobuttersäure (GABA) und Noradrenalin. nAChRs können auch postsynaptisch lokalisiert sein, zum Beispiel auf dopaminergen Neuronen im ventralen Tegmentalbereich (VTA). Die beiden am häufigsten exprimierten nAChRs im Gehirn sind α4β2 oder α7 nAChRs. Die Stimulation von α4β2 nAChRs, die sich auf dopaminergen Neuronen im ventralen tegmentalen Areal befinden, schaltet deren Neurotransmitterproduktion vom tonischen in den phasischen Modus um. Dieses Ereignis führt beispielsweise zu einer erhöhten Dopaminfreisetzung sowohl in den angrenzenden Kernen als auch im ventralen tegmentalen Areal, das den Anfang der mesokortikalen und mesolimbischen Dopaminbahnen darstellt. Die ventrale tegmentale Region ist in hohem Maße an Belohnungssystemen beteiligt, oder besser gesagt, sie ist eine Ansammlung vieler Nervenbahnen.
Hippocampus.
Der Hippocampus ist ein Teil des limbischen Systems. Er ist an der Bildung von Emotionen, der Beibehaltung der Aufmerksamkeit, der Speicherung des Kurzzeitgedächtnisses und dessen Übertragung in das Langzeitgedächtnis beteiligt. Er bildet auch das räumliche Gedächtnis, dank dessen wir uns im Gelände besser zurechtfinden und den kürzesten Weg zu unserem Ziel finden. Gleichzeitig erfüllt es die gegenteiligen Funktionen: Vergessen, Herausfiltern von notwendigen und unnötigen Informationen. Es ist erwähnenswert, dass eines der ersten diagnostischen Anzeichen der Alzheimer-Krankheit der Volumenverlust des Hippocampus-Gewebes ist. Diese schöne Struktur weist große Mengen an nAchR auf (synaptische Plastizität und Langzeitaktivität des Hippocampus sind mit ihrer Aktivierung verbunden): Die Wirkung von Nikotin auf diese Rezeptoren ahmt die Wirkung eines normalen Mediators nach. Der Hippocampus erhält cholinerge afferente Projektionen aus dem Gyrus dentatus, den basalen Kernen, dem Frenulum (Habenula) und dem Tegmentalbereich. Darüber hinaus zeigt sich, dass im Hippocampus Glukokortikoidrezeptoren sowie eine ganze Reihe metabotroper Glutamatrezeptoren exprimiert werden, die je nach ihrer Wirkung in AMPA- und NMDA-Rezeptoren sowie nach ihrer Wirkung auf die Exzitotoxizität in drei Gruppen unterteilt werden: die erste Gruppe - mGlu1, mGlu5; die zweite Gruppe - mGlu2, mGlu3; die dritte Gruppe - mGlu4, mGlu6, mGlu7, mGlu8.
Die Stimulation dieser Rezeptoren hat eine erregende Wirkung auf die Neuronen, die zudem mit einem erhöhten Ca2+-Gehalt einhergeht. Die Dichte der ionotropen Glutamatrezeptoren AMPA und NMDA ist dort noch höher. Interessant ist, dass metabotrope Rezeptoren die Arbeit der ionotropen Rezeptoren regulieren und intrazelluläre Signalkaskaden aktivieren, die zur Veränderung anderer Proteine, z. B. von Ionenkanälen, führen. Dies kann schließlich die Erregbarkeit der Synapse verändern, zum Beispiel durch Hemmung der Neurotransmission oder durch Modulation oder sogar Induktion postsynaptischer Reaktionen: Die erste Gruppe erhöht die Aktivität der NMDA-Rezeptoren und das Risiko der Exzitotoxizität, die Gruppen 2 und 3 hemmen diese Prozesse. Die Exzitotoxizität ist ein pathologischer Prozess, der zur Schädigung und zum Absterben von Nervenzellen unter dem Einfluss von Neurotransmittern führt, die die NMDA- und AMPA-Rezeptoren hyperaktivieren können. Gleichzeitig aktiviert die übermäßige Kalziumzufuhr in die Zelle eine Reihe von Enzymen (Phospholipasen, Endonukleasen, Proteasen), die zytosolische Strukturen zerstören. Eine übermäßige Kalziumzufuhr führt auch zur Einleitung der Zellapoptose, die zweifellos eine Rolle bei der Pathogenese verschiedener neurodegenerativer Erkrankungen spielt.
Darüber hinaus exprimiert der Hippocampus Orexinrezeptoren des ersten Typs (OX1) (für die vom Hypothalamus ausgeschütteten Orexine, die eine der wichtigsten Rollen bei der Regulierung von Schlaf/Wachheit und auch des allgemeinen Stoffwechsels spielen) sowie Rezeptoren für Leptin, weshalb sie im Zusammenhang mit dem Hypothalamus beschrieben werden. Es gibt Arbeiten, die belegen, dass akuter und chronischer Nikotinkonsum das Arbeitsgedächtnis verbessert, während die Blockade der Rezeptoren bei Versuchspersonen eine Schwächung der Informationsaufnahme und des Erinnerungsvermögens bewirkt. Zusätzlich zu diesen Beobachtungen werden einige kognitive Symptome der Alzheimer-Krankheit durch den klinischen Einsatz von Acetylcholinesterase-Hemmern verbessert. Erhöhte Nikotinspiegel wirken sich jedoch nicht selektiv auf die nAChRs aus, und es gibt Hinweise darauf, dass beide (Nikotin- und Muscarin-) Rezeptoren an Lern- und Gedächtnisprozessen beteiligt sind.
Durch Hybridisierung der mRNA wurde festgestellt, dass die α7- und β2-Untereinheiten in größerer Zahl exprimiert werden als die anderen, obwohl alle Arten von Untereinheiten im Allgemeinen vorhanden sind. Gleichzeitig ist ihre Expression in den Interneuronen höher, aber die meisten pyramidalen Interneuronen weisen diese Untereinheiten in hohem Maße auf. Dies ist wichtig, weil die Zusammensetzung der nAChRs ihre pharmakologischen Eigenschaften diktiert und den Verlauf von Änderungen des Membranpotentials bestimmt, einschließlich der relativen Größe von Änderungen des intrazellulären Ca2+. Der Kalziumfluss von außen stimuliert seine Freisetzung aus den intrazellulären Reserven. Dies ist die Rolle des Nikotins als Regulator und, wenn nötig, als Verstärker der Neurotransmitterfreisetzung. Obwohl nAChRs Ionenkanäle sowohl für Na+ als auch für K+ sind, wirkt sich ein Anstieg der intrazellulären Kalziumkonzentration auf die Freisetzung von Transmittern aus: Es kommt zu einem Anstieg von Glutamat, einem Rückgang von GABA und einem Anstieg des Adrenalinspiegels.
Interessanterweise führt die Kombination aus nikotininduzierter präsynaptischer Glutamatfreisetzung und postsynaptischer Depolarisation (allein durch Nikotin) zu einem stabilen und hohen Anstieg der intrazellulären Kalziumkonzentration, was die berüchtigte synaptische Plastizität bewirkt.
Ionotrope Glutamatrezeptoren wie AMPA- und NMDA-Rezeptoren werden unter anderem auf dem postsynaptischen Neuron exprimiert. Zwei Formen der NMDA-abhängigen Langzeitpotenzierung (LTP) in den hippocampalen Synapsen der C1-Region lassen sich anhand ihrer Empfindlichkeit gegenüber Proteinkinase A (PKA)-Inhibitoren klassifizieren. Der PKA-Spiegel spielt eine Schlüsselrolle bei der Bildung des Langzeitgedächtnisses, für die der Hippocampus verantwortlich ist. Die molekularen Mechanismen der Wirkung von Nikotin auf die Gedächtnisbildung sind noch nicht vollständig geklärt, aber es gibt einige Schlussfolgerungen: Das Kurzzeitgedächtnis wird im Zeitintervall bis zu 2 Stunden nach dem Training geschätzt, das Langzeitgedächtnis liegt über 4 Stunden. Bei der Nikotinexposition wurde der PKA-Spiegel in verschiedenen Zeitintervallen gemessen, und es stellte sich heraus, dass er sich von der anfänglichen Konzentration bis zu 2 bis 3 Stunden fast nicht veränderte. Aber schon nach 4 Stunden stieg er ziemlich stark an. Dieser Anstieg wurde auch nach 8 und 24 Stunden festgestellt.
Die Abhängigkeit des Proteinkinase-A-Spiegels von der Zeit, die seit der Verabreichung von Nikotin verstrichen ist (links - hinterer Hippocampus, rechts - vorderer Hippocampus). In dem Versuch wurden Kochsalzlösung und Nikotin verabreicht: ST, NT - Verabreichung von Kochsalzlösung und Nikotin mit anschließendem Training, SH, NH - Einführung von Nikotin und Kochsalzlösung mit anschließender Aufrechterhaltung unter normalen Bedingungen.
Es wurde also vermutet, dass Nikotin das Langzeitgedächtnis stimuliert, obwohl nicht ganz klar ist, wie genau: ob es sich auf das Kurzzeitgedächtnis konzentriert, das dann das Langzeitgedächtnis stärkt, oder ob es dieses direkt beeinflusst. Sicher ist, dass Nikotin die Akkumulation, Speicherung und Wiedergabe von Informationen aus dem Langzeitgedächtnis verstärkt. Dies wird auch durch die Messung des Spiegels der extrazellulär regulierten Signalkinasen (ERK½) bewiesen, die ihrerseits eine der Hauptrollen bei der Gedächtnisbildung spielen, und deren Hemmung es dem Nikotin nicht erlaubt, den Hippocampus zu modulieren, was wiederum ihre Rolle bei der Gedächtnisbildung bestätigt. Bisher laufen alle Erklärungen auf die Tatsache hinaus, dass α4β2-Rezeptoren im Hippocampus in großen Mengen exprimiert werden und Kalzium ins Innere leiten, das nicht nur eine Depolarisierung verursacht, sondern in einigen Fällen auch als intrazellulärer Botenstoff dient und Signalwege aktiviert, an denen PKA und ERK½ beteiligt sind, was zu den oben genannten Effekten führt.
Auf die Übertragung eines erregenden Signals folgt also ein Anstieg des intrazellulären Kalziums, der alle Funktionen des Hippocampus verbessert. Die Rolle von Nikotin bei der Modulation kognitiver Prozesse wird auch durch die Induktion von Gamma-Frequenz-Oszillationen im Kortex (30-80 Hz) durch Nikotinrezeptoren bestimmt. Eine ähnliche Wirkung hat die Aktivierung von Kainat-Rezeptoren: Sie korreliert mit einer Verbesserung von Lernen, Gedächtnis und Aufmerksamkeit. Gleichzeitig hemmt die Stimulation von D3-Rezeptoren für Dopamin diesen Rhythmus. Und im Allgemeinen wirkt ihre Stimulierung "entgegengesetzt" zu Acetylcholin, was zu kognitiven Depressionen und einer Verschlechterung des Arbeitsgedächtnisses führt und allgemein als eine der Ursachen für die Alzheimer-Krankheit, Schizophrenie und Parkinson vermutet wird. Antagonisten dieser Rezeptoren werden in einigen Fällen als Antipsychotika eingesetzt.
Neben den nAChR werden im Hippocampus auch Glukokortikoidrezeptoren exprimiert: Nikotin aktiviert das sympathische System, unter seinem Einfluss werden die Nebennieren aktiviert und die berüchtigten Glukokortikoide freigesetzt. Neben ihren bekannten Funktionen, wie der Erhöhung des Blutdrucks, des Blutzuckerspiegels und der Herzfrequenz, gibt es noch eine weitere interessante Wirkung: Glukokortikoide erhöhen die Empfindlichkeit des Herzmuskels gegenüber Katecholaminen, haben aber gleichzeitig eine systemische Wirkung auf die Katecholaminrezeptoren mit zahlreichen ihrer Liganden und verhindern deren Desensibilisierung. Kainat-Rezeptoren bilden Ionenkanäle, die für Natrium- und Kalium-Ionen durchlässig sind. Die Menge an Natrium und Kalium, die den Kanal pro Sekunde passieren kann (ihre Leitfähigkeit), ist den Kanälen des AMPA-Rezeptors ähnlich. Das Ansteigen und Abfallen postsynaptischer Potenziale, die durch den Kainat-Rezeptor erzeugt werden, erfolgt jedoch langsamer als beim AMPA-Rezeptor. Kainatrezeptoren spielen eine Rolle an extra-synaptischen Membranen, insbesondere an Axonen. Die Aktivierung dieser extra-synaptischen Rezeptoren führt zu einer Erleichterung des Aktionspotenzials in den Moosfasern und Interneuronen des Hippocampus. Ihre Aktivierung erfolgt auf die gleiche Weise wie die der NMDA-Rezeptoren, nämlich durch einen Anstieg des intrazellulären Kalziums aufgrund der Wirkung der nAChRs sowie anderer ionotroper Glutamatrezeptoren im Allgemeinen, was natürlich die Arbeit der Neuronen "dynamischer" macht.
Es gibt Hinweise darauf, dass Rauchen die MAO hemmt, aber es hat sich gezeigt, dass auch andere Tabakverbrennungsprodukte die MAO hemmen, obwohl nicht klar ist, welche. Wenn jedoch Nikotin durch Rauchen verabreicht wird, ist die Hemmung von MAO so oder so offensichtlich. Man kann also auch von einer Wirkung auf die metabotropen Serotoninrezeptoren 5-HT4 sprechen, die im Hippocampus in geringer Zahl vorhanden sind. Genauer gesagt, sollten wir nicht über die Rezeptoren selbst sprechen, sondern über die Hemmung des Serotoninabbaus, die die Wirkung vermittelt. Auch im Hippocampus gibt es zahlreiche Cannabinoid-Rezeptoren. Um mehr über sie zu erfahren, können wir uns auf eine Studie beziehen, die gezeigt hat, dass die Aktivierung der Cannabinoidrezeptoren zur erhöhten Produktion von Acetylcholin in denjenigen Neuronen beiträgt, in denen sie gemeinsam exprimiert werden - vor allem im Kortex, Hippocampus und Striatum. So führt die Wirkung von Nikotin zu einer Abnahme der Hemmung der Neuronen im Hippocampus. Bei regelmäßiger Nikotineinnahme steigt auch die Zahl der Rezeptoren. Wenn die Nikotinzufuhr eingestellt wird, kommt es daher zu einer Depression des Hippocampus. Infolgedessen kommt es zu einer Abnahme der Konzentration, der Aufmerksamkeit, einer Verschlechterung des Gedächtnisses, Stimmungsschwankungen und Stoffwechselstörungen sowie einer Störung des Schlaf-Wach-Zyklus.
Präfrontaler Kortex.
Der dorsale präfrontale Kortex ist am stärksten mit den Hirnregionen verbunden, die für Aufmerksamkeit, kognitive Aktivität und motorische Fähigkeiten zuständig sind, während der ventrale präfrontale Kortex mit den Hirnregionen verbunden ist, die für Emotionen zuständig sind. Der mediale präfrontale Kortex ist an der Entstehung der dritten und vierten Phase des Langsamschlafs beteiligt (diese Phasen werden als "Tiefschlaf" bezeichnet), und seine Atrophie geht mit einer Verringerung des Verhältnisses zwischen Tiefschlafzeit und Gesamtschlafzeit einher. Dies führt zu einer Verschlechterung der Gedächtniskonsolidierung, d. h. der Übertragung vom Kurzzeit- ins Langzeitgedächtnis. Eine der grundlegenden Funktionen des präfrontalen Kortex ist die komplexe Steuerung der geistigen und motorischen Aktivität in Übereinstimmung mit internen Zielen und Plänen. Er spielt eine wichtige Rolle bei der Schaffung komplexer kognitiver Strukturen und Handlungspläne, bei der Entscheidungsfindung sowie bei der Kontrolle und Regulierung sowohl interner als auch externer Aktivitäten wie soziales Verhalten und Interaktion.
Die Kontrollfunktionen des präfrontalen Kortex äußern sich in der Unterscheidung widersprüchlicher Gedanken und Motive und der Wahl zwischen ihnen, der Unterscheidung und Integration von Objekten und Konzepten, der Vorhersage der Folgen dieser Tätigkeit und ihrer Anpassung an das gewünschte Ergebnis, der Emotionsregulierung, der Willenskontrolle und der Konzentration der Aufmerksamkeit auf die notwendigen Objekte. Der präfrontale Kortex ist eng mit dem limbischen System verbunden, obwohl er nicht ganz dazugehört: Er ist eher "rational". Er sendet verbietende Signale, die ihm helfen, das limbische System unter Kontrolle zu halten. Mit anderen Worten, es bestimmt die Möglichkeit, rational zu denken und nicht nur mit Emotionen. Bei einer Aktivitätsverringerung oder Schädigung dieses Hirnbereichs, insbesondere seines linken Teils, ist der präfrontale Kortex nicht mehr in der Lage, das limbische System angemessen zu beeinflussen, und dies kann zu einer erhöhten Neigung zu Depressionen führen, allerdings nur, wenn das limbische System hyperaktiv wird. Ein klassisches Beispiel hierfür sind Patienten, die eine Blutung im linken Frontallappen des Gehirns erlitten haben. Sechzig Prozent dieser Patienten entwickeln innerhalb des ersten Jahres nach einem Schlaganfall eine schwere Depression. In diesem Zusammenhang zeigt sich ein Zusammenhang zwischen Rauchen und Depressionen, Aufmerksamkeitsdefizitstörungen und ähnlichen Störungen. Der präfrontale Kortex hat auch wechselseitige Verbindungen mit dem stammaktivierenden System, und die Funktion der präfrontalen Regionen hängt stark vom Gleichgewicht zwischen Aktivierung und Hemmung ab. Der präfrontale Kortex ist reich an Acetylcholinrezeptoren, D4, Glutamat und GABA. Da der präfrontale Kortex viele komplexe Funktionen ausführt, die zusammengefügt und geordnet werden müssen, lohnt es sich, Glutamat oder Acetylcholin an einer Stelle zu aktivieren und an einer anderen zu bremsen.
Amygdala.
Aufgrund ihrer Verbindungen zum Hypothalamus beeinflusst die Amygdala das endokrine System sowie das Fortpflanzungsverhalten. Die Funktionen der Amygdala stehen im Zusammenhang mit der Bereitstellung von Verteidigungsverhalten, vegetativen, motorischen und emotionalen Reaktionen sowie der Motivation von konditioniertem Reflexverhalten. Offensichtlich stehen sie in direktem Zusammenhang mit der Stimmung eines Menschen, seinen Gefühlen, Instinkten und möglicherweise auch mit der Erinnerung an jüngste Ereignisse. Die Amygdala reagiert mit vielen ihrer Kerne auf visuelle, auditive, interozeptive, olfaktorische und Hautreizungen. Alle diese Reize wirken sich auf die Aktivität der Amygdala-Kerne aus, d. h. die Amygdala-Kerne sind polysensorisch. Die Reaktion des Kerns auf äußere Reize dauert in der Regel bis zu 85 ms, d.h. deutlich weniger als die Reaktion des neuen Kortex auf solche Reize. Die Amygdala spielt eine wichtige Rolle bei der Entstehung von Emotionen.
Bei Mensch und Tier ist diese subkortikale Hirnstruktur an der Entstehung sowohl negativer (Angst) als auch positiver Emotionen (Freude), an der Bildung von Gedächtnis, insbesondere von rezentem und assoziativem, beteiligt. Störungen in der Funktion der Amygdala führen bei Menschen zu verschiedenen Formen von pathologischer Angst, Aggression, Depression und posttraumatischem Schock. Die Amygdala ist reich an Glukokortikoidrezeptoren und reagiert daher besonders empfindlich auf Stress. Außerdem gibt es Delta-Opioidrezeptoren (δ), die für Analgesie, antidepressive Wirkungen und körperliche Abhängigkeit verantwortlich sind, sowie Kappa-Opioidrezeptoren (KOP), die Aphorie, Myose und eine Hemmung der ADH-Produktion verursachen. Wenn der Opioidrezeptor aktiviert wird, wird die Adenylatzyklase gehemmt, die eine wichtige Rolle bei der Synthese des sekundären cAMP-Botenstoffs (cAMP) sowie bei der Regulierung von Ionenkanälen spielt. Die Schließung von potenzialabhängigen Kalziumkanälen im präsynaptischen Neuron führt zu einer Verringerung der Freisetzung von erregenden Neurotransmittern (wie Glutamat). Und die Aktivierung von Kaliumkanälen im postsynaptischen Neuron führt zu einer Hyperpolarisierung der Membran. Dadurch wird die Empfindlichkeit des Neurons gegenüber erregenden Neurotransmittern verringert. Die systemische Verabreichung von Nikotin bewirkt die Freisetzung endogener Opioide (Endorphine, Enkephaline und Dinorphine).
Darüber hinaus bewirkt die systemische Verabreichung von Nikotin die Freisetzung von Methionin-Enkephalin in den Dorsalhörnern des Rückenmarks. Nikotin hat also akute neurophysiologische Wirkungen, einschließlich einer antinozizeptiven Wirkung, und ist außerdem in der Lage, die Hypothalamus-Hypophysen-Nebennieren-Achse (HPA) zu aktivieren. Die Beteiligung des endogenen Opioidsystems an der Analgesie wird durch α4β2 und α7 nAChRs vermittelt, während die Aktivierung der HGH-Achse durch α4β2 und nicht durch α7 vermittelt wird. Dies veranlasst die Forscher zu der Annahme, dass die Auswirkungen von Nikotin auf die endogenen Opioidsysteme durch α7 und nicht durch α4β2 vermittelt werden. Der Opioidrezeptor-Antagonist Naloxon (NLX) verursacht nach wiederholter Verabreichung einen Nikotinentzug, und der NLX-induzierte Nikotinentzug wird durch die Einführung eines Opioidrezeptor-Antagonisten gehemmt. Der NLX-induzierte Nikotinentzug wird auch durch die Verabreichung eines α7-Antagonisten gehemmt, nicht jedoch durch einen α4β2-Antagonisten. Zusammenfassend deuten diese Daten darauf hin, dass die NLX-induzierte Analgesie und die Entwicklung einer körperlichen Abhängigkeit durch endogene Opioidsysteme über a7 nAchRsF vermittelt werden. Glutamat-AMPA-Rezeptoren sowie Oxytocin-Rezeptoren, die die Amygdala über ihre Rezeptoren aktivieren, und die Tatsache, dass die Amygdala aktiviert wird, haben die gleichen Auswirkungen: Verringerung der Angst und Förderung sozialer Interaktionen, stimulierende Wirkung. Interessanterweise modulieren die Rezeptoren für Neuropeptid Y die Arbeit der GABA- und NMDA-Rezeptoren, was letztlich die bereits erwähnte stimulierende Wirkung hat.
In der Amygdala gibt es eine hohe Dichte von D1-Rezeptoren, die mit G-Proteinen assoziiert sind und die Adenylatzyklase aktivieren. Sie verfügen auch über eine postsynaptische Hemmung, die eine hervorragende "Sicherung" darstellt, da eine Überstimulation der Amygdala bei Depressionen und chronischem Stress mit erhöhter Angst und Aggression einhergeht. Gerade wegen der Bildung von Emotionen als Reaktion auf die Verabreichung von Nikotin und der Bildung von Gedächtnis, Reaktionen und Reflexen. Die Amygdala spielt eine wichtige Rolle bei der Nikotinsucht und der Vermittlung ihrer Wirkungen.
Hypothalamus.
Das letzte der wichtigsten Ziele von Nikotin im zentralen Nervensystem ist der Hypothalamus. Der Kontakt mit Nikotin aktiviert die POMK-Neuronen, die laut einem Artikel in Science durch ihre Aktivierung den Appetit verringern. Außerdem sind die POMK-Neuronen an den oben beschriebenen schmerzstillenden Reaktionen beteiligt. Darüber hinaus erhöht Nikotin die Ausschüttung von Neuropeptid Y. Allerdings ist nicht alles über dieses Neuropeptid klar, worauf im Folgenden eingegangen wird. Der Hypothalamus exprimiert auch Rezeptoren für Leptin, für Orexine (OX2) und schüttet darüber hinaus auch Orexine aus. Orexine (auch Hypocretine 1 und 2 genannt) spielen eine Rolle bei der Regulierung des Appetits, des Schlafs und der Abhängigkeit von bestimmten narkotischen Substanzen. Bei einem Mangel an Orexinen kommt es zu Narkolepsie und Fettleibigkeit, auch wenn es zu Appetitlosigkeit kommen kann. Bei einem Überschuss an Orexinen hingegen kommt es zu Schlaflosigkeit und Magersucht. Die Orexin-Aktivität wird auch mit Stoffwechselprozessen (Lipolyse), erhöhtem Blutdruck und sogar mit der Regulierung des Menstruationszyklus bei Frauen und der Genexpression in den Sertoli-Zellen bei Männern in Verbindung gebracht. Sie scheinen auch auf den Blutzuckerspiegel zu reagieren.
Es hat sich gezeigt, dass chronischer Nikotinkonsum den Spiegel der Orexine erhöht, obwohl nicht klar ist, wie. Die Autoren beschränken sich auf die Meinung, dass die Wirkung durch einen α4β2-abhängigen Mechanismus eintritt, der durch mehr als eine Methode der Immunhistochemie nachgewiesen wurde. Der Hauptindikator war der Spiegel der MRNA-Untereinheiten des Nikotinrezeptors. Ich persönlich würde davon ausgehen, dass all dies auf die Aktivierung von Orexin-Neuronen zurückzuführen ist (von denen es übrigens nicht so viele gibt, nur ein paar Tausend pro Gehirn, die jedoch Projektionen in andere wichtige Bereiche haben).
Es sollte erwähnt werden, dass die Aufnahme von Nikotin die Freisetzung von Noradrenalin aus dem paraventrikulären Kern des Hypothalamus bewirkt. Dasselbe geschieht übrigens gleichzeitig in der Amygdala durch NMDA-Potenzierung und durch Kaskaden, an denen Stickstoffmonoxid beteiligt ist. Da der Hypothalamus sehr eng mit der Hypophyse verbunden ist, ist es wichtig zu erwähnen, dass bei Experimenten zur Interaktion der Hypophyse mit Nikotin schließlich herausgefunden wurde, dass Oxytocin getrennt von Vasopressin freigesetzt wird und dass Nikotin spezifisch eine Erhöhung der Freisetzung von letzterem bewirkt. Diese Information war für die Menschheit von Bedeutung - sie erklärte die unklaren Wirkungen: Die intrakarpale oder intravenöse Verabreichung von Nikotin ging mit einem Anstieg des Blutdrucks einher, während die intraspinale Verabreichung kleiner Dosen mit einer Senkung desselben einherging; auf diese Wirkungen werden wir im nächsten Teil des Artikels zurückkommen.
"Periphere" Wirkungen von Nikotin.
Es ist bekannt, dass Nikotin das sympathische System aktiviert, und im Allgemeinen sind alle folgenden Ereignisse vorhersehbar: Der Blutdruck steigt, die Herzfrequenz erhöht sich, die Beweglichkeit und die Angst nehmen aufgrund der Produktion von Glukokortikoiden durch die Nebennieren zu. Gleichzeitig haben Glukokortikoide die Eigenschaft, Entzündungen und die Immunantwort zu regulieren. Sie steigern die Neutrophilopoese und erhöhen den Gehalt an neutrophilen Granulozyten im Blut. Sie verbessern auch die Reaktion der neutrophilen Zellen im Knochenmark auf die Wachstumsfaktoren G-CSF und GM-CSF sowie auf Interleukine, verringern die schädigende Wirkung von Strahlen- und Chemotherapie bösartiger Tumoren auf das Knochenmark und reduzieren den Grad der durch diese Wirkungen verursachten Neutropenie. Aus diesem Grund werden Glukokortikoide in der Medizin bei Neutropenie, die durch Chemo- und Strahlentherapie verursacht wird, sowie bei Leukämien und lymphoproliferativen Erkrankungen häufig eingesetzt. Doch damit nicht genug: Acetylcholin ist ein präganglionärer Mediator im sympathischen System, der die Freisetzung von Adrenalin und dessen sympathische Wirkungen verursacht. Sie hemmen die Aktivität verschiedener gewebezerstörender Enzyme - Proteasen und Nukleasen, Matrix-Metalloproteinasen, Hyaluronidase, Phospholipase A2 und andere, hemmen die Synthese von Prostaglandinen, Kininen, Leukotrienen und anderen Entzündungsmediatoren aus Arachidonsäure. Sie verringern auch die Durchlässigkeit von Gewebebarrieren und Gefäßwänden, hemmen die Exsudation von Flüssigkeit und Proteinen in den Entzündungsherd, die Migration von Leukozyten zum Herd (Chemotaxis) und die Proliferation von Bindegewebe im Herd, stabilisieren Zellmembranen, hemmen die Lipidperoxidation, die Bildung freier Radikale im Entzündungsherd und viele andere Prozesse, die bei der Entzündungsentwicklung eine Rolle spielen. Die Ausprägung der immunstimulierenden oder immunsuppressiven Wirkungen hängt von der Konzentration der Glukokortikoidhormone im Blut ab. Tatsache ist, dass die Subpopulation der T-Suppressoren deutlich empfindlicher auf die depressiven Wirkungen niedriger Glukokortikoidkonzentrationen reagiert als die Subpopulationen der T-Helfer und T-Killer sowie der B-Zellen.
Da Nikotin eine besonders gefäßverengende Wirkung hat, können einige Probleme bei schwangeren Frauen direkt mit einer unzureichenden Blutversorgung des Fötus zusammenhängen. Es besteht ein Zusammenhang zwischen dem Rauchen während der Schwangerschaft und der Entwicklung von Fettleibigkeit beim Kind im Alter von durchschnittlich 9 Jahren. Es ist nicht bekannt, ob dies auf die Wirkung von Nikotin auf den sich entwickelnden Hypothalamus und damit auf die Störungen des endokrinen Systems zurückzuführen ist, aber bisher ist diese Hypothese die häufigste. Ein bestätigtes Beispiel für die endokrinologische Wirkung von Nikotin speziell (in allen vorgestellten Experimenten werden schwangeren/stillenden Frauen Nikotinsalze auf verschiedene Weise injiziert) auf den Fötus kann die Tatsache sein, dass es Störungen in der Aktivität der Nebenschilddrüsenzellen des Fötus zusammen mit einem Anstieg der Aktivität der Schilddrüsenzellen verursacht. Zusammen mit der Aktivierung des mütterlichen und fötalen Sympathikussystems kann dies erklären, warum die Kinder von nikotinexponierten Müttern oft hyperaktiv, launisch und reizbar sind. Diese Wirkung bleibt bei Ratten während des ersten Lebensmonats bestehen, aber es wurden keine weiteren Studien durchgeführt.
Andere Probleme treten im Zusammenhang mit der Hyperaktivität im frühen Alter auf: Die Aktivität der neuronalen Förderfunktionen wird gehemmt; das Kind weint übermäßig, wird dann apathisch und lethargisch; Blässe; in schweren Fällen leidet das Kind unter Schlafentzug; verzögerte Gedächtnis- und Lernprobleme (wie die Hyperaktivität wird auch Asthma bei Kindern als durch Nikotin verursacht angesehen. Es tritt jedoch auch bei Kindern von Müttern auf, die während der Schwangerschaft Stress ausgesetzt waren).
Außerdem führt Nikotin während der pränatalen Phase zu einem Anstieg der Zahl der dopaminergen Neuronen und Dopaminrezeptoren, was für den Fötus nicht positiv ist: Nach der Geburt, früher oder später (während des Stillens und nach dem Absetzen des Nikotinkonsums der Mutter), wird die Aufnahme von Nikotin eingestellt, die Dopaminmenge nimmt ab, was für alle Beteiligten schädlich wäre. Mütter, die Nikotin ausgesetzt sind, bringen Kinder mit einem geringeren Körpergewicht zur Welt. Dies ist jedoch nicht so interessant wie die Tatsache, dass sie auch einen erhöhten Gehalt an TGF-β und Stickstoffmonoxid aufweisen - Marker für Entzündungen. Stickstoffmonoxid wird vermutlich durch den im Artikel beschriebenen Mechanismus freigesetzt. Zu den Spätfolgen gehört auch die Tatsache, dass die Nachkommen von "Nikotinkonsumenten" mit größerer Wahrscheinlichkeit einen hypertensiven Phänotyp ausbilden: Die pränatale Nikotinexposition aktiviert den Mechanismus der DNA-Methylierung, der die Expression von Angiotensin-II-Rezeptorgenen (AT-1aR, aber nicht AT-1bR) reguliert.
Oxidativer Stress und Apoptose durch Nikotinkonsum.
Im Zigarettenrauch befinden sich Stickstoff- und Kohlenmonoxide sowie eine Vielzahl anderer Stoffe (darunter nur Stoffe aus dem Verzeichnis der krebserregenden Stoffe). Außerdem gibt es Harze, die einen normalen Gasaustausch in der Lunge einfach nicht zulassen. Apoptose tritt insbesondere durch die Aktivierung von Caspase-3 durch aktive Sauerstoffformen auf; diese Kaskade wird übrigens durch Ascorbinsäure erfolgreich blockiert. Nikotin selbst steht nicht auf der Liste der krebserregenden Stoffe, und es verursacht nicht nur keine Apoptose, sondern verhindert sie auch. Es hat eine eher zytoprotektive Wirkung, insbesondere auf Neuronen. Rauchen selbst ist eine Art immunsuppressiver Faktor, und durch die Unterdrückung der Immunreaktion erhöht sich das Risiko der Entwicklung verschiedener Tumore.
Die Dysplasieprozesse entwickeln sich bei Patienten mit einer Vorgeschichte des Rauchens aufgrund der Tatsache, dass sich die Harze an den Wänden der Bronchien und Alveolen absetzen, der Gasaustausch erschwert wird - und dann beginnen die Zellen zu wuchern. Darüber hinaus gibt es eine Studie, die zeigt, dass die Wirksamkeit der Behandlung aufgrund der nikotininduzierten Resistenz deutlich verringert wird, wenn eine Person während einer Chemo-/Strahlentherapie weiter raucht. Durch die Unterdrückung des Immunsystems erhöhen Nikotin und andere Tabakverbrennungsprodukte das Risiko der Vermehrung bereits vorhandener Krebszellen, egal wo sie sich befinden. Darüber hinaus leben Tumorzellen hauptsächlich von der Glykolyse, so dass die Gefäßverengung zu einer Hypoxie des Organs und einer Beeinträchtigung seiner Funktion führt, während die Krebszellen dort gedeihen. Die häufigste Krebserkrankung bei Rauchern ist Lungenkrebs, weil sich dort neben Nikotin die wichtigsten Verbrennungsprodukte ablagern.
Von großem Interesse ist unter anderem die Wirkung von Nikotin auf das Immunsystem. Zu diesem Thema finden Sie verschiedene Aussagen, die Sie leicht verwirren können. So wird Nikotin z. B. bei Morbus Crohn, d. h. bei einer durch das Toxin Clostridium Difficile verursachten Dickdarmentzündung (nicht aber bei Ileitis) eingesetzt und erhöht den Spiegel von IL-4, Substanz P und anderen entzündungsfördernden Peptiden. Bei Verbrennungen hingegen reduziert es die Menge an pro-inflammatorischen Zytokinen, die bei thermischen Verletzungen übermäßig gebildet werden (wir meinen Kontrollgruppen, die Verbrennungen von mindestens 30 % der Körperoberfläche aufwiesen, so dass die pro-inflammatorische Reaktion einen systemischen Charakter hatte). Toll-like-Rezeptoren spielen eine wichtige Rolle bei der Entwicklung von Sepsis, es wurde durch intraperitoneale Verabreichung von Nikotin (400 µg/kg) herausgefunden, dass es diese Rezeptoren durch a7nAchR hemmt, indem es die Phosphoinositid-3-Kinase aktiviert. Ob dies in Gegenwart einer Infektion gut oder schlecht ist, ist jedoch umstritten. Über denselben a7nAchR reduziert es überraschenderweise den Verlauf der Fettleibigkeit.
Darüber hinaus haben rauchende Diabetiker/Fettleibige seltener eine Colitis ulcerosa, die ebenfalls als Folge einer lokalen Entzündung auftritt. Auf dieselbe entzündungshemmende Weise schützt α7nAchR die Nieren vor Ischämie, indem es die Menge des Tumor-Nekrose-Faktors alpha und verschiedener Chemokine reduziert und auch die Infiltration von Neutrophilen verhindert. Trotzdem bleibt die Frage nach der Geburt von Kindern mit einem erhöhten Gehalt an Entzündungsmarkern offen.
Was die Genetik betrifft, so deuten die aktuellen Daten darauf hin, dass Nikotin die Expression von Genen/Proteinen regulieren kann, die an verschiedenen Funktionen beteiligt sind, wie ERK1/2, CREB und C-FOS, und auch einige biochemische Wege modulieren kann, zum Beispiel mit der Mitogen-aktivierten Proteinkinase A (MARK), der Signalisierung von Phosphatidylinositolphosphatase, einem signalgebenden Wachstumsfaktor, und Ubiquitin-Proteasom-Wegen. Die drei Gene, die mit der Nikotinsucht in Verbindung gebracht werden, sind Östrogenrezeptor 1 (ESR1), Arrestin beta 1 (ARRB1) und ARRB2. ESR1 ist ein spezifischer nukleärer Sexualhormonrezeptor, der in den dopaminergen Neuronen des Mittelhirns weit verbreitet ist und die Freisetzung von Neurotransmittern des Belohnungssystems des Gehirns modulieren kann. Darüber hinaus spielt ESR1 auch eine wichtige Rolle im Prozess der Apoptose. ARRB1 und ARRB2 werden häufig als Bauproteine verwendet. Sie können mehrere intrazelluläre Signalproteine regulieren, die an der Zellproliferation und -differenzierung beteiligt sind, und spielen eine entscheidende Rolle bei den mitogenen und anti-apoptotischen Eigenschaften von Nikotin. Es wurden Experimente an Ratten durchgeführt, die Nikotin ausgesetzt waren und dann die Aufnahme von Nikotin abrupt unterbrachen (3,2 mg/kg/Tag, 14 Tage): intakte Weibchen zeigten Angstzustände und einen Anstieg der Expression der CRF-, UCN- und DRD1-Gene. Während der Verabreichung von Nikotin zeigten intakte Weibchen einen Rückgang der Genexpression von CRF-R1, CRF-R2, Drd3 und Esr2 und einen Anstieg von CRF-BP. Bei Frauen mit Ovarektomie war dieses Ergebnismuster nicht zu beobachten.
Diese Prozesse sind im Nucleus accumbens lokalisiert. Mit anderen Worten, als die Nikotinverabreichung eingestellt wurde, wurden stressassoziierte Gene im Nucleus accumbens aktiviert. Die Beziehung zu Nikotin wird auch ganz wesentlich durch einen Einzelnukleotid-Polymorphismus im Gen rs16969968 bestimmt, einem Gen, das die α5-Untereinheit des Acetylcholinrezeptors kodiert. Die Probanden wurden gebeten, regelmäßig Zigaretten zu rauchen, die Nikotin (0,60 mg) und Placebo (<0,05 mg) enthielten. Homozygote, die das analysierte Allel (G: G) trugen, wiesen ein signifikant verringertes Zugvolumen auf, während Träger polymorpher Allele (A: G oder A: A) ein äquivalentes Volumen sowohl von Placebo als auch von echten Zigaretten inhalierten. Die gewonnenen Daten legen nahe, dass das Volumen eines Zuges ein nützlicheres objektives phänotypisches Kriterium sein könnte als die Anzahl der Zigaretten pro Tag.
Da Nikotin eine direkte Wirkung auf das zentrale Nervensystem hat, begann man nach dem Grund zu suchen, und man fand ihn. Und nicht einmal einen. Ubiquitäre Genetiker spielten ebenfalls eine Rolle: Als sie sich der Situation von ihrer Seite her näherten, fanden sie weit mehr als ein Gen, das mit der Entwicklung der Nikotinsucht in Verbindung steht. Die Molekularbiologen standen dem nicht nach - sie fanden die Objekte ihrer Aufmerksamkeit sowohl im zentralen Nervensystem als auch darüber hinaus.
Einer der beliebtesten Gründe ist die Ähnlichkeit von Nikotin mit Acetylcholin. Die meisten nAChRs im Zentralnervensystem sind präsynaptisch lokalisiert und modulieren die Freisetzung von Acetylcholin, Dopamin, Serotonin, Glutamat, Gamma-Aminobuttersäure (GABA) und Noradrenalin. nAChRs können auch postsynaptisch lokalisiert sein, zum Beispiel auf dopaminergen Neuronen im ventralen Tegmentalbereich (VTA). Die beiden am häufigsten exprimierten nAChRs im Gehirn sind α4β2 oder α7 nAChRs. Die Stimulation von α4β2 nAChRs, die sich auf dopaminergen Neuronen im ventralen tegmentalen Areal befinden, schaltet deren Neurotransmitterproduktion vom tonischen in den phasischen Modus um. Dieses Ereignis führt beispielsweise zu einer erhöhten Dopaminfreisetzung sowohl in den angrenzenden Kernen als auch im ventralen tegmentalen Areal, das den Anfang der mesokortikalen und mesolimbischen Dopaminbahnen darstellt. Die ventrale tegmentale Region ist in hohem Maße an Belohnungssystemen beteiligt, oder besser gesagt, sie ist eine Ansammlung vieler Nervenbahnen.
Hippocampus.
Der Hippocampus ist ein Teil des limbischen Systems. Er ist an der Bildung von Emotionen, der Beibehaltung der Aufmerksamkeit, der Speicherung des Kurzzeitgedächtnisses und dessen Übertragung in das Langzeitgedächtnis beteiligt. Er bildet auch das räumliche Gedächtnis, dank dessen wir uns im Gelände besser zurechtfinden und den kürzesten Weg zu unserem Ziel finden. Gleichzeitig erfüllt es die gegenteiligen Funktionen: Vergessen, Herausfiltern von notwendigen und unnötigen Informationen. Es ist erwähnenswert, dass eines der ersten diagnostischen Anzeichen der Alzheimer-Krankheit der Volumenverlust des Hippocampus-Gewebes ist. Diese schöne Struktur weist große Mengen an nAchR auf (synaptische Plastizität und Langzeitaktivität des Hippocampus sind mit ihrer Aktivierung verbunden): Die Wirkung von Nikotin auf diese Rezeptoren ahmt die Wirkung eines normalen Mediators nach. Der Hippocampus erhält cholinerge afferente Projektionen aus dem Gyrus dentatus, den basalen Kernen, dem Frenulum (Habenula) und dem Tegmentalbereich. Darüber hinaus zeigt sich, dass im Hippocampus Glukokortikoidrezeptoren sowie eine ganze Reihe metabotroper Glutamatrezeptoren exprimiert werden, die je nach ihrer Wirkung in AMPA- und NMDA-Rezeptoren sowie nach ihrer Wirkung auf die Exzitotoxizität in drei Gruppen unterteilt werden: die erste Gruppe - mGlu1, mGlu5; die zweite Gruppe - mGlu2, mGlu3; die dritte Gruppe - mGlu4, mGlu6, mGlu7, mGlu8.
Die Stimulation dieser Rezeptoren hat eine erregende Wirkung auf die Neuronen, die zudem mit einem erhöhten Ca2+-Gehalt einhergeht. Die Dichte der ionotropen Glutamatrezeptoren AMPA und NMDA ist dort noch höher. Interessant ist, dass metabotrope Rezeptoren die Arbeit der ionotropen Rezeptoren regulieren und intrazelluläre Signalkaskaden aktivieren, die zur Veränderung anderer Proteine, z. B. von Ionenkanälen, führen. Dies kann schließlich die Erregbarkeit der Synapse verändern, zum Beispiel durch Hemmung der Neurotransmission oder durch Modulation oder sogar Induktion postsynaptischer Reaktionen: Die erste Gruppe erhöht die Aktivität der NMDA-Rezeptoren und das Risiko der Exzitotoxizität, die Gruppen 2 und 3 hemmen diese Prozesse. Die Exzitotoxizität ist ein pathologischer Prozess, der zur Schädigung und zum Absterben von Nervenzellen unter dem Einfluss von Neurotransmittern führt, die die NMDA- und AMPA-Rezeptoren hyperaktivieren können. Gleichzeitig aktiviert die übermäßige Kalziumzufuhr in die Zelle eine Reihe von Enzymen (Phospholipasen, Endonukleasen, Proteasen), die zytosolische Strukturen zerstören. Eine übermäßige Kalziumzufuhr führt auch zur Einleitung der Zellapoptose, die zweifellos eine Rolle bei der Pathogenese verschiedener neurodegenerativer Erkrankungen spielt.
Darüber hinaus exprimiert der Hippocampus Orexinrezeptoren des ersten Typs (OX1) (für die vom Hypothalamus ausgeschütteten Orexine, die eine der wichtigsten Rollen bei der Regulierung von Schlaf/Wachheit und auch des allgemeinen Stoffwechsels spielen) sowie Rezeptoren für Leptin, weshalb sie im Zusammenhang mit dem Hypothalamus beschrieben werden. Es gibt Arbeiten, die belegen, dass akuter und chronischer Nikotinkonsum das Arbeitsgedächtnis verbessert, während die Blockade der Rezeptoren bei Versuchspersonen eine Schwächung der Informationsaufnahme und des Erinnerungsvermögens bewirkt. Zusätzlich zu diesen Beobachtungen werden einige kognitive Symptome der Alzheimer-Krankheit durch den klinischen Einsatz von Acetylcholinesterase-Hemmern verbessert. Erhöhte Nikotinspiegel wirken sich jedoch nicht selektiv auf die nAChRs aus, und es gibt Hinweise darauf, dass beide (Nikotin- und Muscarin-) Rezeptoren an Lern- und Gedächtnisprozessen beteiligt sind.
Durch Hybridisierung der mRNA wurde festgestellt, dass die α7- und β2-Untereinheiten in größerer Zahl exprimiert werden als die anderen, obwohl alle Arten von Untereinheiten im Allgemeinen vorhanden sind. Gleichzeitig ist ihre Expression in den Interneuronen höher, aber die meisten pyramidalen Interneuronen weisen diese Untereinheiten in hohem Maße auf. Dies ist wichtig, weil die Zusammensetzung der nAChRs ihre pharmakologischen Eigenschaften diktiert und den Verlauf von Änderungen des Membranpotentials bestimmt, einschließlich der relativen Größe von Änderungen des intrazellulären Ca2+. Der Kalziumfluss von außen stimuliert seine Freisetzung aus den intrazellulären Reserven. Dies ist die Rolle des Nikotins als Regulator und, wenn nötig, als Verstärker der Neurotransmitterfreisetzung. Obwohl nAChRs Ionenkanäle sowohl für Na+ als auch für K+ sind, wirkt sich ein Anstieg der intrazellulären Kalziumkonzentration auf die Freisetzung von Transmittern aus: Es kommt zu einem Anstieg von Glutamat, einem Rückgang von GABA und einem Anstieg des Adrenalinspiegels.
Interessanterweise führt die Kombination aus nikotininduzierter präsynaptischer Glutamatfreisetzung und postsynaptischer Depolarisation (allein durch Nikotin) zu einem stabilen und hohen Anstieg der intrazellulären Kalziumkonzentration, was die berüchtigte synaptische Plastizität bewirkt.
Ionotrope Glutamatrezeptoren wie AMPA- und NMDA-Rezeptoren werden unter anderem auf dem postsynaptischen Neuron exprimiert. Zwei Formen der NMDA-abhängigen Langzeitpotenzierung (LTP) in den hippocampalen Synapsen der C1-Region lassen sich anhand ihrer Empfindlichkeit gegenüber Proteinkinase A (PKA)-Inhibitoren klassifizieren. Der PKA-Spiegel spielt eine Schlüsselrolle bei der Bildung des Langzeitgedächtnisses, für die der Hippocampus verantwortlich ist. Die molekularen Mechanismen der Wirkung von Nikotin auf die Gedächtnisbildung sind noch nicht vollständig geklärt, aber es gibt einige Schlussfolgerungen: Das Kurzzeitgedächtnis wird im Zeitintervall bis zu 2 Stunden nach dem Training geschätzt, das Langzeitgedächtnis liegt über 4 Stunden. Bei der Nikotinexposition wurde der PKA-Spiegel in verschiedenen Zeitintervallen gemessen, und es stellte sich heraus, dass er sich von der anfänglichen Konzentration bis zu 2 bis 3 Stunden fast nicht veränderte. Aber schon nach 4 Stunden stieg er ziemlich stark an. Dieser Anstieg wurde auch nach 8 und 24 Stunden festgestellt.
Die Abhängigkeit des Proteinkinase-A-Spiegels von der Zeit, die seit der Verabreichung von Nikotin verstrichen ist (links - hinterer Hippocampus, rechts - vorderer Hippocampus). In dem Versuch wurden Kochsalzlösung und Nikotin verabreicht: ST, NT - Verabreichung von Kochsalzlösung und Nikotin mit anschließendem Training, SH, NH - Einführung von Nikotin und Kochsalzlösung mit anschließender Aufrechterhaltung unter normalen Bedingungen.
Es wurde also vermutet, dass Nikotin das Langzeitgedächtnis stimuliert, obwohl nicht ganz klar ist, wie genau: ob es sich auf das Kurzzeitgedächtnis konzentriert, das dann das Langzeitgedächtnis stärkt, oder ob es dieses direkt beeinflusst. Sicher ist, dass Nikotin die Akkumulation, Speicherung und Wiedergabe von Informationen aus dem Langzeitgedächtnis verstärkt. Dies wird auch durch die Messung des Spiegels der extrazellulär regulierten Signalkinasen (ERK½) bewiesen, die ihrerseits eine der Hauptrollen bei der Gedächtnisbildung spielen, und deren Hemmung es dem Nikotin nicht erlaubt, den Hippocampus zu modulieren, was wiederum ihre Rolle bei der Gedächtnisbildung bestätigt. Bisher laufen alle Erklärungen auf die Tatsache hinaus, dass α4β2-Rezeptoren im Hippocampus in großen Mengen exprimiert werden und Kalzium ins Innere leiten, das nicht nur eine Depolarisierung verursacht, sondern in einigen Fällen auch als intrazellulärer Botenstoff dient und Signalwege aktiviert, an denen PKA und ERK½ beteiligt sind, was zu den oben genannten Effekten führt.
Auf die Übertragung eines erregenden Signals folgt also ein Anstieg des intrazellulären Kalziums, der alle Funktionen des Hippocampus verbessert. Die Rolle von Nikotin bei der Modulation kognitiver Prozesse wird auch durch die Induktion von Gamma-Frequenz-Oszillationen im Kortex (30-80 Hz) durch Nikotinrezeptoren bestimmt. Eine ähnliche Wirkung hat die Aktivierung von Kainat-Rezeptoren: Sie korreliert mit einer Verbesserung von Lernen, Gedächtnis und Aufmerksamkeit. Gleichzeitig hemmt die Stimulation von D3-Rezeptoren für Dopamin diesen Rhythmus. Und im Allgemeinen wirkt ihre Stimulierung "entgegengesetzt" zu Acetylcholin, was zu kognitiven Depressionen und einer Verschlechterung des Arbeitsgedächtnisses führt und allgemein als eine der Ursachen für die Alzheimer-Krankheit, Schizophrenie und Parkinson vermutet wird. Antagonisten dieser Rezeptoren werden in einigen Fällen als Antipsychotika eingesetzt.
Neben den nAChR werden im Hippocampus auch Glukokortikoidrezeptoren exprimiert: Nikotin aktiviert das sympathische System, unter seinem Einfluss werden die Nebennieren aktiviert und die berüchtigten Glukokortikoide freigesetzt. Neben ihren bekannten Funktionen, wie der Erhöhung des Blutdrucks, des Blutzuckerspiegels und der Herzfrequenz, gibt es noch eine weitere interessante Wirkung: Glukokortikoide erhöhen die Empfindlichkeit des Herzmuskels gegenüber Katecholaminen, haben aber gleichzeitig eine systemische Wirkung auf die Katecholaminrezeptoren mit zahlreichen ihrer Liganden und verhindern deren Desensibilisierung. Kainat-Rezeptoren bilden Ionenkanäle, die für Natrium- und Kalium-Ionen durchlässig sind. Die Menge an Natrium und Kalium, die den Kanal pro Sekunde passieren kann (ihre Leitfähigkeit), ist den Kanälen des AMPA-Rezeptors ähnlich. Das Ansteigen und Abfallen postsynaptischer Potenziale, die durch den Kainat-Rezeptor erzeugt werden, erfolgt jedoch langsamer als beim AMPA-Rezeptor. Kainatrezeptoren spielen eine Rolle an extra-synaptischen Membranen, insbesondere an Axonen. Die Aktivierung dieser extra-synaptischen Rezeptoren führt zu einer Erleichterung des Aktionspotenzials in den Moosfasern und Interneuronen des Hippocampus. Ihre Aktivierung erfolgt auf die gleiche Weise wie die der NMDA-Rezeptoren, nämlich durch einen Anstieg des intrazellulären Kalziums aufgrund der Wirkung der nAChRs sowie anderer ionotroper Glutamatrezeptoren im Allgemeinen, was natürlich die Arbeit der Neuronen "dynamischer" macht.
Es gibt Hinweise darauf, dass Rauchen die MAO hemmt, aber es hat sich gezeigt, dass auch andere Tabakverbrennungsprodukte die MAO hemmen, obwohl nicht klar ist, welche. Wenn jedoch Nikotin durch Rauchen verabreicht wird, ist die Hemmung von MAO so oder so offensichtlich. Man kann also auch von einer Wirkung auf die metabotropen Serotoninrezeptoren 5-HT4 sprechen, die im Hippocampus in geringer Zahl vorhanden sind. Genauer gesagt, sollten wir nicht über die Rezeptoren selbst sprechen, sondern über die Hemmung des Serotoninabbaus, die die Wirkung vermittelt. Auch im Hippocampus gibt es zahlreiche Cannabinoid-Rezeptoren. Um mehr über sie zu erfahren, können wir uns auf eine Studie beziehen, die gezeigt hat, dass die Aktivierung der Cannabinoidrezeptoren zur erhöhten Produktion von Acetylcholin in denjenigen Neuronen beiträgt, in denen sie gemeinsam exprimiert werden - vor allem im Kortex, Hippocampus und Striatum. So führt die Wirkung von Nikotin zu einer Abnahme der Hemmung der Neuronen im Hippocampus. Bei regelmäßiger Nikotineinnahme steigt auch die Zahl der Rezeptoren. Wenn die Nikotinzufuhr eingestellt wird, kommt es daher zu einer Depression des Hippocampus. Infolgedessen kommt es zu einer Abnahme der Konzentration, der Aufmerksamkeit, einer Verschlechterung des Gedächtnisses, Stimmungsschwankungen und Stoffwechselstörungen sowie einer Störung des Schlaf-Wach-Zyklus.
Präfrontaler Kortex.
Der dorsale präfrontale Kortex ist am stärksten mit den Hirnregionen verbunden, die für Aufmerksamkeit, kognitive Aktivität und motorische Fähigkeiten zuständig sind, während der ventrale präfrontale Kortex mit den Hirnregionen verbunden ist, die für Emotionen zuständig sind. Der mediale präfrontale Kortex ist an der Entstehung der dritten und vierten Phase des Langsamschlafs beteiligt (diese Phasen werden als "Tiefschlaf" bezeichnet), und seine Atrophie geht mit einer Verringerung des Verhältnisses zwischen Tiefschlafzeit und Gesamtschlafzeit einher. Dies führt zu einer Verschlechterung der Gedächtniskonsolidierung, d. h. der Übertragung vom Kurzzeit- ins Langzeitgedächtnis. Eine der grundlegenden Funktionen des präfrontalen Kortex ist die komplexe Steuerung der geistigen und motorischen Aktivität in Übereinstimmung mit internen Zielen und Plänen. Er spielt eine wichtige Rolle bei der Schaffung komplexer kognitiver Strukturen und Handlungspläne, bei der Entscheidungsfindung sowie bei der Kontrolle und Regulierung sowohl interner als auch externer Aktivitäten wie soziales Verhalten und Interaktion.
Die Kontrollfunktionen des präfrontalen Kortex äußern sich in der Unterscheidung widersprüchlicher Gedanken und Motive und der Wahl zwischen ihnen, der Unterscheidung und Integration von Objekten und Konzepten, der Vorhersage der Folgen dieser Tätigkeit und ihrer Anpassung an das gewünschte Ergebnis, der Emotionsregulierung, der Willenskontrolle und der Konzentration der Aufmerksamkeit auf die notwendigen Objekte. Der präfrontale Kortex ist eng mit dem limbischen System verbunden, obwohl er nicht ganz dazugehört: Er ist eher "rational". Er sendet verbietende Signale, die ihm helfen, das limbische System unter Kontrolle zu halten. Mit anderen Worten, es bestimmt die Möglichkeit, rational zu denken und nicht nur mit Emotionen. Bei einer Aktivitätsverringerung oder Schädigung dieses Hirnbereichs, insbesondere seines linken Teils, ist der präfrontale Kortex nicht mehr in der Lage, das limbische System angemessen zu beeinflussen, und dies kann zu einer erhöhten Neigung zu Depressionen führen, allerdings nur, wenn das limbische System hyperaktiv wird. Ein klassisches Beispiel hierfür sind Patienten, die eine Blutung im linken Frontallappen des Gehirns erlitten haben. Sechzig Prozent dieser Patienten entwickeln innerhalb des ersten Jahres nach einem Schlaganfall eine schwere Depression. In diesem Zusammenhang zeigt sich ein Zusammenhang zwischen Rauchen und Depressionen, Aufmerksamkeitsdefizitstörungen und ähnlichen Störungen. Der präfrontale Kortex hat auch wechselseitige Verbindungen mit dem stammaktivierenden System, und die Funktion der präfrontalen Regionen hängt stark vom Gleichgewicht zwischen Aktivierung und Hemmung ab. Der präfrontale Kortex ist reich an Acetylcholinrezeptoren, D4, Glutamat und GABA. Da der präfrontale Kortex viele komplexe Funktionen ausführt, die zusammengefügt und geordnet werden müssen, lohnt es sich, Glutamat oder Acetylcholin an einer Stelle zu aktivieren und an einer anderen zu bremsen.
Amygdala.
Aufgrund ihrer Verbindungen zum Hypothalamus beeinflusst die Amygdala das endokrine System sowie das Fortpflanzungsverhalten. Die Funktionen der Amygdala stehen im Zusammenhang mit der Bereitstellung von Verteidigungsverhalten, vegetativen, motorischen und emotionalen Reaktionen sowie der Motivation von konditioniertem Reflexverhalten. Offensichtlich stehen sie in direktem Zusammenhang mit der Stimmung eines Menschen, seinen Gefühlen, Instinkten und möglicherweise auch mit der Erinnerung an jüngste Ereignisse. Die Amygdala reagiert mit vielen ihrer Kerne auf visuelle, auditive, interozeptive, olfaktorische und Hautreizungen. Alle diese Reize wirken sich auf die Aktivität der Amygdala-Kerne aus, d. h. die Amygdala-Kerne sind polysensorisch. Die Reaktion des Kerns auf äußere Reize dauert in der Regel bis zu 85 ms, d.h. deutlich weniger als die Reaktion des neuen Kortex auf solche Reize. Die Amygdala spielt eine wichtige Rolle bei der Entstehung von Emotionen.
Bei Mensch und Tier ist diese subkortikale Hirnstruktur an der Entstehung sowohl negativer (Angst) als auch positiver Emotionen (Freude), an der Bildung von Gedächtnis, insbesondere von rezentem und assoziativem, beteiligt. Störungen in der Funktion der Amygdala führen bei Menschen zu verschiedenen Formen von pathologischer Angst, Aggression, Depression und posttraumatischem Schock. Die Amygdala ist reich an Glukokortikoidrezeptoren und reagiert daher besonders empfindlich auf Stress. Außerdem gibt es Delta-Opioidrezeptoren (δ), die für Analgesie, antidepressive Wirkungen und körperliche Abhängigkeit verantwortlich sind, sowie Kappa-Opioidrezeptoren (KOP), die Aphorie, Myose und eine Hemmung der ADH-Produktion verursachen. Wenn der Opioidrezeptor aktiviert wird, wird die Adenylatzyklase gehemmt, die eine wichtige Rolle bei der Synthese des sekundären cAMP-Botenstoffs (cAMP) sowie bei der Regulierung von Ionenkanälen spielt. Die Schließung von potenzialabhängigen Kalziumkanälen im präsynaptischen Neuron führt zu einer Verringerung der Freisetzung von erregenden Neurotransmittern (wie Glutamat). Und die Aktivierung von Kaliumkanälen im postsynaptischen Neuron führt zu einer Hyperpolarisierung der Membran. Dadurch wird die Empfindlichkeit des Neurons gegenüber erregenden Neurotransmittern verringert. Die systemische Verabreichung von Nikotin bewirkt die Freisetzung endogener Opioide (Endorphine, Enkephaline und Dinorphine).
Darüber hinaus bewirkt die systemische Verabreichung von Nikotin die Freisetzung von Methionin-Enkephalin in den Dorsalhörnern des Rückenmarks. Nikotin hat also akute neurophysiologische Wirkungen, einschließlich einer antinozizeptiven Wirkung, und ist außerdem in der Lage, die Hypothalamus-Hypophysen-Nebennieren-Achse (HPA) zu aktivieren. Die Beteiligung des endogenen Opioidsystems an der Analgesie wird durch α4β2 und α7 nAChRs vermittelt, während die Aktivierung der HGH-Achse durch α4β2 und nicht durch α7 vermittelt wird. Dies veranlasst die Forscher zu der Annahme, dass die Auswirkungen von Nikotin auf die endogenen Opioidsysteme durch α7 und nicht durch α4β2 vermittelt werden. Der Opioidrezeptor-Antagonist Naloxon (NLX) verursacht nach wiederholter Verabreichung einen Nikotinentzug, und der NLX-induzierte Nikotinentzug wird durch die Einführung eines Opioidrezeptor-Antagonisten gehemmt. Der NLX-induzierte Nikotinentzug wird auch durch die Verabreichung eines α7-Antagonisten gehemmt, nicht jedoch durch einen α4β2-Antagonisten. Zusammenfassend deuten diese Daten darauf hin, dass die NLX-induzierte Analgesie und die Entwicklung einer körperlichen Abhängigkeit durch endogene Opioidsysteme über a7 nAchRsF vermittelt werden. Glutamat-AMPA-Rezeptoren sowie Oxytocin-Rezeptoren, die die Amygdala über ihre Rezeptoren aktivieren, und die Tatsache, dass die Amygdala aktiviert wird, haben die gleichen Auswirkungen: Verringerung der Angst und Förderung sozialer Interaktionen, stimulierende Wirkung. Interessanterweise modulieren die Rezeptoren für Neuropeptid Y die Arbeit der GABA- und NMDA-Rezeptoren, was letztlich die bereits erwähnte stimulierende Wirkung hat.
In der Amygdala gibt es eine hohe Dichte von D1-Rezeptoren, die mit G-Proteinen assoziiert sind und die Adenylatzyklase aktivieren. Sie verfügen auch über eine postsynaptische Hemmung, die eine hervorragende "Sicherung" darstellt, da eine Überstimulation der Amygdala bei Depressionen und chronischem Stress mit erhöhter Angst und Aggression einhergeht. Gerade wegen der Bildung von Emotionen als Reaktion auf die Verabreichung von Nikotin und der Bildung von Gedächtnis, Reaktionen und Reflexen. Die Amygdala spielt eine wichtige Rolle bei der Nikotinsucht und der Vermittlung ihrer Wirkungen.
Hypothalamus.
Das letzte der wichtigsten Ziele von Nikotin im zentralen Nervensystem ist der Hypothalamus. Der Kontakt mit Nikotin aktiviert die POMK-Neuronen, die laut einem Artikel in Science durch ihre Aktivierung den Appetit verringern. Außerdem sind die POMK-Neuronen an den oben beschriebenen schmerzstillenden Reaktionen beteiligt. Darüber hinaus erhöht Nikotin die Ausschüttung von Neuropeptid Y. Allerdings ist nicht alles über dieses Neuropeptid klar, worauf im Folgenden eingegangen wird. Der Hypothalamus exprimiert auch Rezeptoren für Leptin, für Orexine (OX2) und schüttet darüber hinaus auch Orexine aus. Orexine (auch Hypocretine 1 und 2 genannt) spielen eine Rolle bei der Regulierung des Appetits, des Schlafs und der Abhängigkeit von bestimmten narkotischen Substanzen. Bei einem Mangel an Orexinen kommt es zu Narkolepsie und Fettleibigkeit, auch wenn es zu Appetitlosigkeit kommen kann. Bei einem Überschuss an Orexinen hingegen kommt es zu Schlaflosigkeit und Magersucht. Die Orexin-Aktivität wird auch mit Stoffwechselprozessen (Lipolyse), erhöhtem Blutdruck und sogar mit der Regulierung des Menstruationszyklus bei Frauen und der Genexpression in den Sertoli-Zellen bei Männern in Verbindung gebracht. Sie scheinen auch auf den Blutzuckerspiegel zu reagieren.
Es hat sich gezeigt, dass chronischer Nikotinkonsum den Spiegel der Orexine erhöht, obwohl nicht klar ist, wie. Die Autoren beschränken sich auf die Meinung, dass die Wirkung durch einen α4β2-abhängigen Mechanismus eintritt, der durch mehr als eine Methode der Immunhistochemie nachgewiesen wurde. Der Hauptindikator war der Spiegel der MRNA-Untereinheiten des Nikotinrezeptors. Ich persönlich würde davon ausgehen, dass all dies auf die Aktivierung von Orexin-Neuronen zurückzuführen ist (von denen es übrigens nicht so viele gibt, nur ein paar Tausend pro Gehirn, die jedoch Projektionen in andere wichtige Bereiche haben).
Es sollte erwähnt werden, dass die Aufnahme von Nikotin die Freisetzung von Noradrenalin aus dem paraventrikulären Kern des Hypothalamus bewirkt. Dasselbe geschieht übrigens gleichzeitig in der Amygdala durch NMDA-Potenzierung und durch Kaskaden, an denen Stickstoffmonoxid beteiligt ist. Da der Hypothalamus sehr eng mit der Hypophyse verbunden ist, ist es wichtig zu erwähnen, dass bei Experimenten zur Interaktion der Hypophyse mit Nikotin schließlich herausgefunden wurde, dass Oxytocin getrennt von Vasopressin freigesetzt wird und dass Nikotin spezifisch eine Erhöhung der Freisetzung von letzterem bewirkt. Diese Information war für die Menschheit von Bedeutung - sie erklärte die unklaren Wirkungen: Die intrakarpale oder intravenöse Verabreichung von Nikotin ging mit einem Anstieg des Blutdrucks einher, während die intraspinale Verabreichung kleiner Dosen mit einer Senkung desselben einherging; auf diese Wirkungen werden wir im nächsten Teil des Artikels zurückkommen.
"Periphere" Wirkungen von Nikotin.
Es ist bekannt, dass Nikotin das sympathische System aktiviert, und im Allgemeinen sind alle folgenden Ereignisse vorhersehbar: Der Blutdruck steigt, die Herzfrequenz erhöht sich, die Beweglichkeit und die Angst nehmen aufgrund der Produktion von Glukokortikoiden durch die Nebennieren zu. Gleichzeitig haben Glukokortikoide die Eigenschaft, Entzündungen und die Immunantwort zu regulieren. Sie steigern die Neutrophilopoese und erhöhen den Gehalt an neutrophilen Granulozyten im Blut. Sie verbessern auch die Reaktion der neutrophilen Zellen im Knochenmark auf die Wachstumsfaktoren G-CSF und GM-CSF sowie auf Interleukine, verringern die schädigende Wirkung von Strahlen- und Chemotherapie bösartiger Tumoren auf das Knochenmark und reduzieren den Grad der durch diese Wirkungen verursachten Neutropenie. Aus diesem Grund werden Glukokortikoide in der Medizin bei Neutropenie, die durch Chemo- und Strahlentherapie verursacht wird, sowie bei Leukämien und lymphoproliferativen Erkrankungen häufig eingesetzt. Doch damit nicht genug: Acetylcholin ist ein präganglionärer Mediator im sympathischen System, der die Freisetzung von Adrenalin und dessen sympathische Wirkungen verursacht. Sie hemmen die Aktivität verschiedener gewebezerstörender Enzyme - Proteasen und Nukleasen, Matrix-Metalloproteinasen, Hyaluronidase, Phospholipase A2 und andere, hemmen die Synthese von Prostaglandinen, Kininen, Leukotrienen und anderen Entzündungsmediatoren aus Arachidonsäure. Sie verringern auch die Durchlässigkeit von Gewebebarrieren und Gefäßwänden, hemmen die Exsudation von Flüssigkeit und Proteinen in den Entzündungsherd, die Migration von Leukozyten zum Herd (Chemotaxis) und die Proliferation von Bindegewebe im Herd, stabilisieren Zellmembranen, hemmen die Lipidperoxidation, die Bildung freier Radikale im Entzündungsherd und viele andere Prozesse, die bei der Entzündungsentwicklung eine Rolle spielen. Die Ausprägung der immunstimulierenden oder immunsuppressiven Wirkungen hängt von der Konzentration der Glukokortikoidhormone im Blut ab. Tatsache ist, dass die Subpopulation der T-Suppressoren deutlich empfindlicher auf die depressiven Wirkungen niedriger Glukokortikoidkonzentrationen reagiert als die Subpopulationen der T-Helfer und T-Killer sowie der B-Zellen.
Da Nikotin eine besonders gefäßverengende Wirkung hat, können einige Probleme bei schwangeren Frauen direkt mit einer unzureichenden Blutversorgung des Fötus zusammenhängen. Es besteht ein Zusammenhang zwischen dem Rauchen während der Schwangerschaft und der Entwicklung von Fettleibigkeit beim Kind im Alter von durchschnittlich 9 Jahren. Es ist nicht bekannt, ob dies auf die Wirkung von Nikotin auf den sich entwickelnden Hypothalamus und damit auf die Störungen des endokrinen Systems zurückzuführen ist, aber bisher ist diese Hypothese die häufigste. Ein bestätigtes Beispiel für die endokrinologische Wirkung von Nikotin speziell (in allen vorgestellten Experimenten werden schwangeren/stillenden Frauen Nikotinsalze auf verschiedene Weise injiziert) auf den Fötus kann die Tatsache sein, dass es Störungen in der Aktivität der Nebenschilddrüsenzellen des Fötus zusammen mit einem Anstieg der Aktivität der Schilddrüsenzellen verursacht. Zusammen mit der Aktivierung des mütterlichen und fötalen Sympathikussystems kann dies erklären, warum die Kinder von nikotinexponierten Müttern oft hyperaktiv, launisch und reizbar sind. Diese Wirkung bleibt bei Ratten während des ersten Lebensmonats bestehen, aber es wurden keine weiteren Studien durchgeführt.
Andere Probleme treten im Zusammenhang mit der Hyperaktivität im frühen Alter auf: Die Aktivität der neuronalen Förderfunktionen wird gehemmt; das Kind weint übermäßig, wird dann apathisch und lethargisch; Blässe; in schweren Fällen leidet das Kind unter Schlafentzug; verzögerte Gedächtnis- und Lernprobleme (wie die Hyperaktivität wird auch Asthma bei Kindern als durch Nikotin verursacht angesehen. Es tritt jedoch auch bei Kindern von Müttern auf, die während der Schwangerschaft Stress ausgesetzt waren).
Außerdem führt Nikotin während der pränatalen Phase zu einem Anstieg der Zahl der dopaminergen Neuronen und Dopaminrezeptoren, was für den Fötus nicht positiv ist: Nach der Geburt, früher oder später (während des Stillens und nach dem Absetzen des Nikotinkonsums der Mutter), wird die Aufnahme von Nikotin eingestellt, die Dopaminmenge nimmt ab, was für alle Beteiligten schädlich wäre. Mütter, die Nikotin ausgesetzt sind, bringen Kinder mit einem geringeren Körpergewicht zur Welt. Dies ist jedoch nicht so interessant wie die Tatsache, dass sie auch einen erhöhten Gehalt an TGF-β und Stickstoffmonoxid aufweisen - Marker für Entzündungen. Stickstoffmonoxid wird vermutlich durch den im Artikel beschriebenen Mechanismus freigesetzt. Zu den Spätfolgen gehört auch die Tatsache, dass die Nachkommen von "Nikotinkonsumenten" mit größerer Wahrscheinlichkeit einen hypertensiven Phänotyp ausbilden: Die pränatale Nikotinexposition aktiviert den Mechanismus der DNA-Methylierung, der die Expression von Angiotensin-II-Rezeptorgenen (AT-1aR, aber nicht AT-1bR) reguliert.
Oxidativer Stress und Apoptose durch Nikotinkonsum.
Im Zigarettenrauch befinden sich Stickstoff- und Kohlenmonoxide sowie eine Vielzahl anderer Stoffe (darunter nur Stoffe aus dem Verzeichnis der krebserregenden Stoffe). Außerdem gibt es Harze, die einen normalen Gasaustausch in der Lunge einfach nicht zulassen. Apoptose tritt insbesondere durch die Aktivierung von Caspase-3 durch aktive Sauerstoffformen auf; diese Kaskade wird übrigens durch Ascorbinsäure erfolgreich blockiert. Nikotin selbst steht nicht auf der Liste der krebserregenden Stoffe, und es verursacht nicht nur keine Apoptose, sondern verhindert sie auch. Es hat eine eher zytoprotektive Wirkung, insbesondere auf Neuronen. Rauchen selbst ist eine Art immunsuppressiver Faktor, und durch die Unterdrückung der Immunreaktion erhöht sich das Risiko der Entwicklung verschiedener Tumore.
Die Dysplasieprozesse entwickeln sich bei Patienten mit einer Vorgeschichte des Rauchens aufgrund der Tatsache, dass sich die Harze an den Wänden der Bronchien und Alveolen absetzen, der Gasaustausch erschwert wird - und dann beginnen die Zellen zu wuchern. Darüber hinaus gibt es eine Studie, die zeigt, dass die Wirksamkeit der Behandlung aufgrund der nikotininduzierten Resistenz deutlich verringert wird, wenn eine Person während einer Chemo-/Strahlentherapie weiter raucht. Durch die Unterdrückung des Immunsystems erhöhen Nikotin und andere Tabakverbrennungsprodukte das Risiko der Vermehrung bereits vorhandener Krebszellen, egal wo sie sich befinden. Darüber hinaus leben Tumorzellen hauptsächlich von der Glykolyse, so dass die Gefäßverengung zu einer Hypoxie des Organs und einer Beeinträchtigung seiner Funktion führt, während die Krebszellen dort gedeihen. Die häufigste Krebserkrankung bei Rauchern ist Lungenkrebs, weil sich dort neben Nikotin die wichtigsten Verbrennungsprodukte ablagern.
Von großem Interesse ist unter anderem die Wirkung von Nikotin auf das Immunsystem. Zu diesem Thema finden Sie verschiedene Aussagen, die Sie leicht verwirren können. So wird Nikotin z. B. bei Morbus Crohn, d. h. bei einer durch das Toxin Clostridium Difficile verursachten Dickdarmentzündung (nicht aber bei Ileitis) eingesetzt und erhöht den Spiegel von IL-4, Substanz P und anderen entzündungsfördernden Peptiden. Bei Verbrennungen hingegen reduziert es die Menge an pro-inflammatorischen Zytokinen, die bei thermischen Verletzungen übermäßig gebildet werden (wir meinen Kontrollgruppen, die Verbrennungen von mindestens 30 % der Körperoberfläche aufwiesen, so dass die pro-inflammatorische Reaktion einen systemischen Charakter hatte). Toll-like-Rezeptoren spielen eine wichtige Rolle bei der Entwicklung von Sepsis, es wurde durch intraperitoneale Verabreichung von Nikotin (400 µg/kg) herausgefunden, dass es diese Rezeptoren durch a7nAchR hemmt, indem es die Phosphoinositid-3-Kinase aktiviert. Ob dies in Gegenwart einer Infektion gut oder schlecht ist, ist jedoch umstritten. Über denselben a7nAchR reduziert es überraschenderweise den Verlauf der Fettleibigkeit.
Darüber hinaus haben rauchende Diabetiker/Fettleibige seltener eine Colitis ulcerosa, die ebenfalls als Folge einer lokalen Entzündung auftritt. Auf dieselbe entzündungshemmende Weise schützt α7nAchR die Nieren vor Ischämie, indem es die Menge des Tumor-Nekrose-Faktors alpha und verschiedener Chemokine reduziert und auch die Infiltration von Neutrophilen verhindert. Trotzdem bleibt die Frage nach der Geburt von Kindern mit einem erhöhten Gehalt an Entzündungsmarkern offen.
Was die Genetik betrifft, so deuten die aktuellen Daten darauf hin, dass Nikotin die Expression von Genen/Proteinen regulieren kann, die an verschiedenen Funktionen beteiligt sind, wie ERK1/2, CREB und C-FOS, und auch einige biochemische Wege modulieren kann, zum Beispiel mit der Mitogen-aktivierten Proteinkinase A (MARK), der Signalisierung von Phosphatidylinositolphosphatase, einem signalgebenden Wachstumsfaktor, und Ubiquitin-Proteasom-Wegen. Die drei Gene, die mit der Nikotinsucht in Verbindung gebracht werden, sind Östrogenrezeptor 1 (ESR1), Arrestin beta 1 (ARRB1) und ARRB2. ESR1 ist ein spezifischer nukleärer Sexualhormonrezeptor, der in den dopaminergen Neuronen des Mittelhirns weit verbreitet ist und die Freisetzung von Neurotransmittern des Belohnungssystems des Gehirns modulieren kann. Darüber hinaus spielt ESR1 auch eine wichtige Rolle im Prozess der Apoptose. ARRB1 und ARRB2 werden häufig als Bauproteine verwendet. Sie können mehrere intrazelluläre Signalproteine regulieren, die an der Zellproliferation und -differenzierung beteiligt sind, und spielen eine entscheidende Rolle bei den mitogenen und anti-apoptotischen Eigenschaften von Nikotin. Es wurden Experimente an Ratten durchgeführt, die Nikotin ausgesetzt waren und dann die Aufnahme von Nikotin abrupt unterbrachen (3,2 mg/kg/Tag, 14 Tage): intakte Weibchen zeigten Angstzustände und einen Anstieg der Expression der CRF-, UCN- und DRD1-Gene. Während der Verabreichung von Nikotin zeigten intakte Weibchen einen Rückgang der Genexpression von CRF-R1, CRF-R2, Drd3 und Esr2 und einen Anstieg von CRF-BP. Bei Frauen mit Ovarektomie war dieses Ergebnismuster nicht zu beobachten.
Diese Prozesse sind im Nucleus accumbens lokalisiert. Mit anderen Worten, als die Nikotinverabreichung eingestellt wurde, wurden stressassoziierte Gene im Nucleus accumbens aktiviert. Die Beziehung zu Nikotin wird auch ganz wesentlich durch einen Einzelnukleotid-Polymorphismus im Gen rs16969968 bestimmt, einem Gen, das die α5-Untereinheit des Acetylcholinrezeptors kodiert. Die Probanden wurden gebeten, regelmäßig Zigaretten zu rauchen, die Nikotin (0,60 mg) und Placebo (<0,05 mg) enthielten. Homozygote, die das analysierte Allel (G: G) trugen, wiesen ein signifikant verringertes Zugvolumen auf, während Träger polymorpher Allele (A: G oder A: A) ein äquivalentes Volumen sowohl von Placebo als auch von echten Zigaretten inhalierten. Die gewonnenen Daten legen nahe, dass das Volumen eines Zuges ein nützlicheres objektives phänotypisches Kriterium sein könnte als die Anzahl der Zigaretten pro Tag.
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