Einführung
Pentazocin, das unter anderem unter dem Markennamen Talwin verkauft wird, ist ein Schmerzmittel, das zur Behandlung mittlerer bis starker Schmerzen eingesetzt wird. Man nimmt an, dass es durch Aktivierung (Agonisierung) von κ-Opioidrezeptoren (KOR) und μ-Opioidrezeptoren (MOR) wirkt. Als solches wird es als Opioid bezeichnet, da es seine schmerzlindernde Wirkung durch Wechselwirkung mit den Opioidrezeptoren entfaltet. Chemisch gesehen ist es ein Benzomorphan, das in zwei Enantiomeren vorliegt, d. h. Molekülen, die exakte (nicht überlagerbare) Spiegelbilder voneinander sind. Es wurde 1960 patentiert und 1964 für die medizinische Verwendung zugelassen. In seinen oralen Formulierungen wird es in der Regel mit Naloxon kombiniert, um zu verhindern, dass die Tabletten zerkleinert, in einem Lösungsmittel (z. B. Wasser) aufgelöst und injiziert werden, um einen Rausch zu erreichen (da oral verabreichtes Naloxon keine opioidnegierenden Wirkungen hat, intravenöse oder intramuskuläre Verabreichung hingegen schon).
Ausrüstung und Glaswaren:- 2-Liter- und 500-Milliliter-Rundbodenkolben (RBF);
- Magnetrührer mit Heizung;
- Glasstab und Spatel;
- Retortenständer und Klammer zur Befestigung der Geräte;
- Laborwaage (0,1 - 200 g ist geeignet);
- Rückflusskühler;
- Buchner-Kolben und Trichter (Schott-Filter kann anstelle des Buchner-Trichters verwendet werden);
- 1 L Scheidetrichter;
- Rotovap-Maschine;
- Vakuumquelle;
- Pasteur-Pipette;
- Wasserbad;
- 1 L x 1, 500 mL x 1, 250 mL x2, 100 mL x2 Bechergläser.
Reagenzien:
- 42,2 g 2-Phenylchlorethan (1);
- 35,7 g 3,4-Lutidin (2);
- 36,3 g p-Methoxybenzyl-Magnesiumchlorid (4);
- 6,0 g 1-Brom-3-methyl-2-buten (7);
- 14 g Ammoniumchlorid (NH4Cl);
- 200 mL Aceton;
- 1,5 L Diethylether (Et2O);
- ~2 L Destilliertes Wasser;
- ~300 mL Ethanol (EtOH);
- 3,9 g Natriumborhydrid (NaBH4);
- 17,5 g Phosphorsäure 85% (H3PO4);
- ~50 g Natriumhydroxid;
- 9,1 g Oxalsäure;
- 145 mL Essigsäure (AcOH);
- 285 mL Bromwasserstoffsäure 62% (HBr);
- 800 mL Isopropylalkohol (IPA; i-PrOH);
- 5,0 g Natriumbicarbonat (NaHCO3);
- 125 mL Dimethylfomamid (DMF);
- 5 mL Salzsäure (HCl) (25 mL wässrige Lösung);
- ~50 mL Ammoniumhydroxid (NH4OH).
2-Dimethylallyl-5,9-dimethyl-2′-hydroxybenzomorphan:
Siedepunkt: 403,5 °C bei 760 mm Hg;
Schmelzpunkt: 145.4-147.2°C;
Molekulargewicht: 285.42 g/mol;
Dichte: 1.0±0.1 g/ml;
CAS-Nummer: 359-83-1.
Verfahren
1-Benzyl-3,4-dimethylpyridiniumchlorid (3)Eine Lösung von 42,2 g 2-Phenylchlorethan (1) und 35,7 g 3,4-Lutidin (2) in 100 mL Aceton wurde über Nacht bei Raumtemperatur in einem 500-mL-Rundbodenkolben (RBF) stehen gelassen. Das Produkt (3), das in 81-89 % Ausbeute in zwei Kulturen erhalten wurde, m.p. 196-197°С.
1-Benzyl-2-(p-methoxybenzyl)-3,4-dimethy-1,2,5,6-tetrahydropyridin (5)
Das Grignard-Reagenz aus 36,3 g p-Methoxybenzylchlorid (4) (unter Verwendung von 3 L Et2O/Mol zur Reduktion der Kupplung) in 600 mL wurde zu 32,8 g (3) in Et2O in 2 L RBF gegeben. Das Gemisch wurde 1,5 h lang unter Rückflusskühler gerührt und dann in eine Lösung von 14 g NH4Cl in H2O gegossen. Das rohe Bianisyl wurde abfiltriert, die Et2O-Schicht abgetrennt und mit H2O gewaschen, und das Dihydropyridin wurde als roher Rückstand (57,5 g) durch Entfernen des Et2O isoliert. Dieser wurde in EtOH mit 3,9 g NaBH4 in H2O reduziert. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und das EtOH anschließend im Vakuum entfernt. Die wässrige Phase wurde mit Et2O extrahiert und letztere in mehreren Portionen mit insgesamt 17,5 g 85%igem H3PO4 in 400 mL H2O extrahiert. Durch Zugabe von überschüssiger 35%iger wässriger NaOH zu den Säureextrakten, Extraktion des entstandenen Öls in Et2O, Trocknung, Filtration und Konzentration wurden 32,5 g rohe Base gewonnen. Diese wurde mit 9,1 g Oxalsäure in 100 mL Aceton versetzt, um 31,2 g (5)-Oxalat, m.p. 153-158°С, auszufällen.
Das Grignard-Reagenz aus 36,3 g p-Methoxybenzylchlorid (4) (unter Verwendung von 3 L Et2O/Mol zur Reduktion der Kupplung) in 600 mL wurde zu 32,8 g (3) in Et2O in 2 L RBF gegeben. Das Gemisch wurde 1,5 h lang unter Rückflusskühler gerührt und dann in eine Lösung von 14 g NH4Cl in H2O gegossen. Das rohe Bianisyl wurde abfiltriert, die Et2O-Schicht abgetrennt und mit H2O gewaschen, und das Dihydropyridin wurde als roher Rückstand (57,5 g) durch Entfernen des Et2O isoliert. Dieser wurde in EtOH mit 3,9 g NaBH4 in H2O reduziert. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und das EtOH anschließend im Vakuum entfernt. Die wässrige Phase wurde mit Et2O extrahiert und letztere in mehreren Portionen mit insgesamt 17,5 g 85%igem H3PO4 in 400 mL H2O extrahiert. Durch Zugabe von überschüssiger 35%iger wässriger NaOH zu den Säureextrakten, Extraktion des entstandenen Öls in Et2O, Trocknung, Filtration und Konzentration wurden 32,5 g rohe Base gewonnen. Diese wurde mit 9,1 g Oxalsäure in 100 mL Aceton versetzt, um 31,2 g (5)-Oxalat, m.p. 153-158°С, auszufällen.
5,9-Dimethyl-2'-hydroxy-6,7-benzomorphan (6)
Eine Mischung aus 53,8 g rohem (5)-Oxalat, 145 mL AcOH und 285 mL 62%igem HBr wurde 22 h lang in 2 L RBF refluxiert, im Vakuum konzentriert und mit 800 mL i-PrOH verdünnt. Die Aufschlämmung wurde gerührt, auf etwa 250 mL konzentriert, abgekühlt und filtriert. Das Produkt wurde in EtOH aufgenommen und mit etwa dem gleichen Volumen Et2O ausgefällt, um 23,7 g (5) als Hydrobromid zu erhalten, m.p. 259-262°С.
Eine Mischung aus 53,8 g rohem (5)-Oxalat, 145 mL AcOH und 285 mL 62%igem HBr wurde 22 h lang in 2 L RBF refluxiert, im Vakuum konzentriert und mit 800 mL i-PrOH verdünnt. Die Aufschlämmung wurde gerührt, auf etwa 250 mL konzentriert, abgekühlt und filtriert. Das Produkt wurde in EtOH aufgenommen und mit etwa dem gleichen Volumen Et2O ausgefällt, um 23,7 g (5) als Hydrobromid zu erhalten, m.p. 259-262°С.
2-Dimethylallyl-5,9-dimethyl-2′-hydroxybenzomorphan (Pentazocin) (8)
Eine gerührte Mischung aus 9,7 g 5,9-Dimethyl-2'-hydroxy-6,7-benzomorphan (6), 6,0 g 1-Brom-3-methyl-2-buten (7), 5,0 g Natriumbicarbonat und 125 mL Dimethylfomamid (DMF) wurde 4,5 h lang in 500 mL RBF mit Rückflusskühler unter Rückfluss gebracht. Das Reaktionsgemisch wurde filtriert, und der Filterkuchen wurde mit Ethanol gewaschen. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, und das Produkt wurde in Ether gelöst und von einer kleinen Menge unlöslichen Materials abfiltriert. Die Etherschicht wurde mit 5 ml Salzsäure in 20 mL Wasser extrahiert. Durch Zugabe von verdünntem Ammoniumhydroxid in die wässrige Phase wurden 10,6 g des Rohprodukts (8), m.p. 128-139°С, ausgefällt. Zwei Umkristallisationen aus wässrigem Methanol ergaben 8,2 g, m.p. 145-148°С. Ein zweiter Versuch in doppelter Größenordnung ergab 18,2 g umkristallisiertes Material.
Eine gerührte Mischung aus 9,7 g 5,9-Dimethyl-2'-hydroxy-6,7-benzomorphan (6), 6,0 g 1-Brom-3-methyl-2-buten (7), 5,0 g Natriumbicarbonat und 125 mL Dimethylfomamid (DMF) wurde 4,5 h lang in 500 mL RBF mit Rückflusskühler unter Rückfluss gebracht. Das Reaktionsgemisch wurde filtriert, und der Filterkuchen wurde mit Ethanol gewaschen. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, und das Produkt wurde in Ether gelöst und von einer kleinen Menge unlöslichen Materials abfiltriert. Die Etherschicht wurde mit 5 ml Salzsäure in 20 mL Wasser extrahiert. Durch Zugabe von verdünntem Ammoniumhydroxid in die wässrige Phase wurden 10,6 g des Rohprodukts (8), m.p. 128-139°С, ausgefällt. Zwei Umkristallisationen aus wässrigem Methanol ergaben 8,2 g, m.p. 145-148°С. Ein zweiter Versuch in doppelter Größenordnung ergab 18,2 g umkristallisiertes Material.
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