Phenazocin (Prinadol, Narphen) - Synthese

[G.Patton]

Einführung

Phenazocin (Markennamen Prinadol, Narphen) ist ein opioides Analgetikum, das mit Pentazocin verwandt ist und ein ähnliches Wirkungsprofil aufweist. Zu den Wirkungen von Phenazocin gehören Analgesie und Euphorie, bei hohen Dosen auch Dysphorie und Halluzinationen, die höchstwahrscheinlich auf die Wirkung an κ-Opioid- und σ-Rezeptoren zurückzuführen sind. Phenazocin scheint ein viel stärkeres Analgetikum mit weniger Nebenwirkungen als Pentazocin zu sein, was wahrscheinlich auf ein günstigeres μ/κ-Bindungsverhältnis zurückzuführen ist. Phenazocin ist ein wesentlich stärkeres Analgetikum als Pentazocin und andere Arzneimittel der Benzomorphan-Reihe, was höchstwahrscheinlich auf das Vorhandensein einer N-Phenethyl-Substitution zurückzuführen ist, von der bekannt ist, dass sie die μ-Opioid-Aktivität in vielen Klassen von Opioid-Analgetika verstärkt. Folglich ist Phenazocin als Analgetikum etwa viermal so wirksam wie Morphin.

Ausrüstung und Glaswaren:

• 250 und 100 mL Rundbodenkolben;
• 50 mL Zweihals-Rundkolben;
• Magnetrührer;
• Buchner-Kolben und Trichter (Schott-Filter kann anstelle des Buchner-Trichters verwendet werden) 100-500 ml;
• Glasstab und Spatel;
• Retortenständer und Klammer zur Befestigung der Geräte;
• Laborwaage (0,01 - 100 g ist geeignet);
• 500 mL x 1, 250 ml x2; 100 ml x2 Bechergläser;
• Eiswasserbad;
• Pasteur-Pipette;
• Rückflusskühler;
• Scheidetrichter, 500 ml;
• Septumkappe;
• Stickstoffsprudler mit Ballon ~10-20 L (1 atm);
• Laborthermometer (-20 °C bis 200 °C) mit Adapter für Dreihalskolben;
• Dewar-Bad (für die Herstellung von -78 °C) und Trockeneis (CO2);
• Flash-Chromatographie-Kit (Säule und Kieselgel);
• Rotovap-Maschine;
• Vakuumquelle.

Reagenzien.

• 3,4-Lutidin (1) 5 mL, 4,7 g, 44,5 mmol;
• Diethylether (Et2O) 450 mL;
• 2-Phenylethylbromid (2) 8,25 g, 44,5 mmol;
• Natriumborhydrid (NaBH4) 2,98 g, 80 mmol;
• Methanol (MeOH) 100 mL;
• Destilliertes Wasser (H2O) 300 mL;
• Natriumsulfat (Na2SO4) wasserfrei ~100 g;
• Natriumchlorid ~50 g;
• Bortrifluorid-Etherat (BF3*OEt2 0,35 g) 0,33 mL, 4,91 mmol;
• sec-Butyllithium (s-BuLi) 1,8 mL, 2,6 N, 4,70 mmol;
• p-Methoxybenzylchlorid 0,72 g, 0,62 mL, 4,7 mmol;
• Salzsäure 5% (HCl);
• Natriumcarbonat (Na2CO3);
• Chloroform (CHCl3) 140 mL;
• Hexan ~200 mL;
• Ethylacetat (EtOAc) ~200 mL;
• Bromwasserstoffsäure 48% (HBr) 10 mL;
• Ammoniumhydroxid (NH4OH);
• Triethylamin ~10 ml;

2′-Hydroxy-5,9-dimethyl-2-phenethyl-6,7-benzomorphan:
Siedepunkt: 461,0±45,0 °C bei 760 mm Hg;
Schmelzpunkt: 181-182 °C;
Molekulargewicht: 321,46 g/mol;
Dichte: 1,1±0,1 g/ml;
CAS-Nummer: 127-35-5.

Verfahren

N-(2-Phenylethyl)-3,4-dimethyl-1,2,5,6-tetrahydropyridin (3)

Zu einer eisgekühlten, gerührten Lösung von 3,4-Lutidin (1) (5 mL, 4,7 g, 44,5 mmol) in trockenem Diethylether (100 mL) wurde 2-Phenylethylbromid (2) (8,25 g, 44,5 mmol) zugegeben, und die resultierende Lösung wurde 24 Stunden lang bei Raumtemperatur in einem 250-ml-Rundkolben gerührt. Das ausgefallene Pyridiniumsalz wurde abfiltriert und gründlich mit Diethylether gewaschen. Zu einer eisgekühlten Lösung dieses Salzes (10 g, 40,1 mmol) in 80 % wässrigem Methanol (100 ml) wurde in kleinen Portionen Natriumborhydrid (2,98 g, 80 mmol) zugegeben. Nach Abschluss der Zugabe wurde die Lösung 1 Stunde lang unter Rückfluss erhitzt. Das Metanol wurde unter vermindertem Druck entfernt und die restliche Masse mit Wasser (50 mL) versetzt. Es wurde mit Diethylether (5 x 40 mL) extrahiert und die vereinigte organische Schicht wurde mit Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde unter vermindertem Druck destilliert, um (3) als blassgelbe Flüssigkeit (6,5 g, 70 %), bp 110-115°С/4 Torr zu erhalten.

N-(2-Phenylethyl)-2-(4'-methoxybenzyl)-3,4-dimethyl-1,2,5,6-tetrahydropyridin (4)

In einen flammgetrockneten 50-mL-Rundkolben mit zwei Hälsen, der mit einem Rührstab, einer Septumkappe und einem Stickstoffsprudler ausgestattet ist, wurde eine Lösung des Amins (3) (0,5 g, 2,35 mmol) unter Stickstoffatmosphäre auf -78°С abgekühlt und BF3*OEt2 (0,35 g, 0,33 mL, 4,91 mmol) zugegeben. Der Inhalt wurde 10 Minuten lang gerührt, dann wurde s-BuLi (1,8 mL, 2,6 N, 4,70 mmol) zugegeben und 30 Minuten lang weitergerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit p-Methoxybenzylchlorid (0,72 g, 0,62 mL, 4,7 mmol) gequencht. Nach 10-minütigem Rühren bei -78°С wurde die Temperatur über einen Zeitraum von 30 Minuten auf -30°С ansteigen gelassen. Der Inhalt wurde dann in Diethylether (50 mL) gegossen und mit 5% HCl (4 x 10 mL) extrahiert. Die vereinigte saure Schicht wurde mit festem Na2CO3 basisch gemacht und mit Chloroform (3 x 20 mL) extrahiert. Die vereinigte organische Schicht wurde mit Wasser und Salzlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum eingedampft und das restliche Öl einer Säulenchromatographie über Kieselgel unterzogen. Die Elution mit Hexan-Ethylacetat (6:4) ergab a-alkyliertes Amin (3) (0,49 g, 64 %) als viskose Flüssigkeit.

(+/-)-Phenazocin (5)

Die Reaktion von Amin (4) (0,3 g, 8,9 mmol) mit 48%igem HBr (10 mL) wurde 24 h lang bei 135°С in einem 100 mL Rundkolben erhitzt. Die abgekühlte Lösung wurde mit Wasser (20 mL) verdünnt und mit Ammoniumhydroxid basisch gemacht. Das Gemisch wurde mit Chloroform (4 x 20 mL) extrahiert, die vereinigte organische Schicht wurde mit Salzlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, und der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie über Kieselgel gereinigt. Die Elution mit Hexan-Ethylacetat-Triethylamin (60:35:5) ergab (+/-)-Phenazocin (5) (0,16 g, 59 %), mp 179-181°С, lit. mp 181-182°С.

 

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Dies könnte tatsächlich eine gute Synthese sein, da die Reagenzien leicht zu beschaffen sind.