Einführung
Es gibt drei relativ direkte Methoden zur Synthese von PCP und seinen Derivaten: die mit einem Nitril-Zwischenprodukt (Schema I) und die mit einem Enamin-Zwischenprodukt (Schema II). Die Wahl der Methode hängt davon ab, welches Analogon gewünscht wird und welche Reagenzien zur Verfügung stehen. Es gibt noch weitere vielversprechende Wege zu PCP-Analoga, die in der Literatur auftauchen, aber von den heimlichen Chemikern nicht so sehr beachtet werden. Route III liefert 1-Phenyl-1-cyclohexylamin (PCA), das selbst eine aktive Droge ist und auch als Zwischenprodukt bei der Synthese von PCP und anderen stärkeren Analoga verwendet werden kann. In Schema III wird 1-Phenyl-1-cyclohexanol (PCOH) als Zwischenprodukt verwendet. In Schema III wird das PCOH mit NaCN und H2SO4 zu N-Formyl-PCA umgesetzt (Ritter-Reaktion), das dann mit Säure oder Base zu PCA hydrolysiert werden kann. Das für diese Reaktionen verwendete PCOH kann aus Cyclohexanon und Phenylmagnesiumbromid oder Phenyllithium hergestellt oder kommerziell erworben werden. Die wahrscheinlich vielversprechendste alternative Synthesemethode ist in Schema IV dargestellt. Bei dieser Methode wird N-Benzoylpiperidin mit dem Lithium- oder Magnesiumderivat von 1,5-Dibrompentan umgesetzt, um PCP in einem Schritt zu erhalten.
Siedepunkt: 340 °C bei 760 mm Hg;
Schmelzpunkt: 233-235 °C (Hydrochloridsalz);
Molekulargewicht: 279,85 g/mol;
Dichte: 1,013 g/ml (20 °C);
CAS-Nummer: 956-90-1.
Siedepunkt: 340 °C bei 760 mm Hg;
Schmelzpunkt: 233-235 °C (Hydrochloridsalz);
Molekulargewicht: 279,85 g/mol;
Dichte: 1,013 g/ml (20 °C);
CAS-Nummer: 956-90-1.
Schema I. Synthese von PCC
Die am häufigsten verwendete Methode zur Herstellung von PCP in illegalen Labors basiert auf der Bruylants-Reaktion, d. h. der Verdrängung eines Alpha-Amino-Nitrils durch ein metallorganisches Reagenz. Schema I zeigt den allgemeinen Ablauf dieser Reaktion. Sie besteht aus zwei Schritten: Herstellung eines Nitril-Zwischenprodukts (PCC) und Reaktion dieses Zwischenprodukts mit einem Grignard-Reagenz. Das PCC-Zwischenprodukt kann auf verschiedenen Wegen synthetisiert werden, von denen hier zwei dargestellt werden. Ein typischer klandestiner Batch-Betrieb kann im 3- bis 5-Mol-Maßstab durchgeführt werden und ist in der Regel durch die Menge des zu verwendenden Piperidins begrenzt (in der Regel maximal 500 g). Dieser Weg hat eine Gesamtausbeute von ~60%, mit einer Schwierigkeitsbewertung von 2 von 10 und einer Gefahrenbewertung von 4 von 10.
Methode 1:
Bei der ersten Methode wird Cyclohexanon mit dem Hydrochloridsalz von Piperidin und wässriger NaCN oder KCN umgesetzt (Ref. 11). Dies ist die direkteste Methode, die in illegalen Labors am häufigsten verwendet wird. Obwohl nicht darüber berichtet wurde, scheint bei diesem Verfahren eine gewisse Gefahr der Entwicklung von tödlichem HCN-Gas zu bestehen. Um diese Gefahr zu verringern, sollte die Reaktion bei sehr guter Belüftung durchgeführt und die Säuremenge sorgfältig reguliert werden, damit sich die Lösung im richtigen pH-Bereich befindet. Wenn die Lösung zu sauer wird, steigt die Gefahr der HCN-Entwicklung. Nachdem man die Lösung über Nacht stehen gelassen hat, kristallisiert das PCC im Allgemeinen in schönen eisähnlichen Formen. Wenn das PCC nach dem Stehenlassen über Nacht nicht kristallisiert ist, besteht das übliche Verfahren in illegalen Labors darin, die Lösung mit Weißbenzin (Coleman's fuel) oder Benzol zu extrahieren und die Lösung durch Zugabe eines wasserfreien Salzes wie Magnesiumsulfat, Kalziumchlorid oder Kaliumcarbonat zu trocknen. Diese Lösung von PCC in Lösungsmittel kann nun direkt im nächsten Schritt für die Zugabe zum Phenylmagnesiumbromid verwendet werden.
Verfahren
Piperidin, 85 g (99 mL, 1 Mol) werden sorgfältig mit 84 ml konz. HCl und 200 g Eiswasser gemischt und der pH-Wert auf 3-4 eingestellt. Zu dieser Lösung werden 98 g (104 mL, 1 Mol) Cyclohexanon und anschließend 68 g (1,0 Mol) KCN in 150 mL H2O (oder 116 mL 40%iger wässriger NaCN) ohne äußere Kühlung, aber unter kräftigem Rühren zugegeben. Nach 2 Std. lässt man die Lösung über Nacht stehen, sammelt den kristallinen Niederschlag, wäscht ihn mit kaltem Wasser und trocknet ihn. Die Ausbeute an PCC in ausreichender Reinheit für den nächsten Schritt beträgt 169-182 g (88-95 %), mp 63-68 °C.
Methode 1:
Bei der ersten Methode wird Cyclohexanon mit dem Hydrochloridsalz von Piperidin und wässriger NaCN oder KCN umgesetzt (Ref. 11). Dies ist die direkteste Methode, die in illegalen Labors am häufigsten verwendet wird. Obwohl nicht darüber berichtet wurde, scheint bei diesem Verfahren eine gewisse Gefahr der Entwicklung von tödlichem HCN-Gas zu bestehen. Um diese Gefahr zu verringern, sollte die Reaktion bei sehr guter Belüftung durchgeführt und die Säuremenge sorgfältig reguliert werden, damit sich die Lösung im richtigen pH-Bereich befindet. Wenn die Lösung zu sauer wird, steigt die Gefahr der HCN-Entwicklung. Nachdem man die Lösung über Nacht stehen gelassen hat, kristallisiert das PCC im Allgemeinen in schönen eisähnlichen Formen. Wenn das PCC nach dem Stehenlassen über Nacht nicht kristallisiert ist, besteht das übliche Verfahren in illegalen Labors darin, die Lösung mit Weißbenzin (Coleman's fuel) oder Benzol zu extrahieren und die Lösung durch Zugabe eines wasserfreien Salzes wie Magnesiumsulfat, Kalziumchlorid oder Kaliumcarbonat zu trocknen. Diese Lösung von PCC in Lösungsmittel kann nun direkt im nächsten Schritt für die Zugabe zum Phenylmagnesiumbromid verwendet werden.
Verfahren
Piperidin, 85 g (99 mL, 1 Mol) werden sorgfältig mit 84 ml konz. HCl und 200 g Eiswasser gemischt und der pH-Wert auf 3-4 eingestellt. Zu dieser Lösung werden 98 g (104 mL, 1 Mol) Cyclohexanon und anschließend 68 g (1,0 Mol) KCN in 150 mL H2O (oder 116 mL 40%iger wässriger NaCN) ohne äußere Kühlung, aber unter kräftigem Rühren zugegeben. Nach 2 Std. lässt man die Lösung über Nacht stehen, sammelt den kristallinen Niederschlag, wäscht ihn mit kaltem Wasser und trocknet ihn. Die Ausbeute an PCC in ausreichender Reinheit für den nächsten Schritt beträgt 169-182 g (88-95 %), mp 63-68 °C.
Die zweite Methode der PCC-Synthese beinhaltet die Zugabe von Cyclohexanon zu einer wässrigen Lösung von Natriumbisulfit (NaHSO3), wobei das Bisulfit-Addukt entsteht. Die Zugabe von KCN oder NaCN führt zur Bildung von PCC. Diese Methode ist sehr einfach und vermeidet die Möglichkeit einer HCN-Entwicklung.
Verfahren
12,6 g Natriumbisulfit werden in 42 mL H2O gelöst. 10,6 g Cyclohexanon werden unter kräftigem Rühren zugegeben. Das Bisulfit-Addukt bildet sich sofort als dicke weiße Aufschlämmung. Die Aufschlämmung wird dann im Eisbad gekühlt und eine Lösung aus 7,86 g KCN und 9,48 g Piperidin zugegeben. Nach Rühren über Nacht bei Raumtemperatur und anschließendem Abkühlen im Eisbad kristallisiert die PCC. Das Produkt wird dann abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet (möglichst im Vakuum bei 30 °C), um 10,9 g (86,6 %) des Materials zu erhalten, mp 70-71,5 °C, bp 118 °C (2,5 mm Hg). Eine Destillation wird nicht empfohlen und ist auch nicht erforderlich. Wenn das PCC nicht kristallisiert, kann es mit einem Lösungsmittel extrahiert und wie oben beschrieben getrocknet werden.
Verfahren
12,6 g Natriumbisulfit werden in 42 mL H2O gelöst. 10,6 g Cyclohexanon werden unter kräftigem Rühren zugegeben. Das Bisulfit-Addukt bildet sich sofort als dicke weiße Aufschlämmung. Die Aufschlämmung wird dann im Eisbad gekühlt und eine Lösung aus 7,86 g KCN und 9,48 g Piperidin zugegeben. Nach Rühren über Nacht bei Raumtemperatur und anschließendem Abkühlen im Eisbad kristallisiert die PCC. Das Produkt wird dann abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet (möglichst im Vakuum bei 30 °C), um 10,9 g (86,6 %) des Materials zu erhalten, mp 70-71,5 °C, bp 118 °C (2,5 mm Hg). Eine Destillation wird nicht empfohlen und ist auch nicht erforderlich. Wenn das PCC nicht kristallisiert, kann es mit einem Lösungsmittel extrahiert und wie oben beschrieben getrocknet werden.
1-Phenylcyclohexylpiperidin (PCP) nach der Nitrilmethode
VerfahrenEine Lösung von 39 g (0,203 mol) PCC wird in 50:50 Ether:Benzol oder besseren Lösungsmitteln wie THF, Hexan/Ether oder Toluol/Ether hergestellt. Dieses wird langsam zu Phenylmagnesiumbromid gegeben, das aus 79 g (57 mL, 0,53 mol) Brombenzol und 12,3 g (0,505 mol) Mg-Spänen in 200 mL trockenem Ether hergestellt wurde. Die Mischung wird dann 3 Stunden lang erhitzt und gerührt und abgekühlt. Nach dem Abkühlen werden langsam 175 mL (0,7 Äquivalente) 4 N wässriges HBr zugegeben und anschließend über Nacht im Kühlschrank gekühlt. Das ausgefällte PCP-Hydromid wird abfiltriert, an der Luft getrocknet und in einer minimalen Menge von heißem Ethanol aufgelöst. Die heiße Lösung wird mit ethanolischer NaOH basisch gemacht, wobei sich ein schweres gelbes Öl absetzt, das schnell kristallisiert. Nach dem Abkühlen werden die Kristalle der PCP-Base mit geringen Mengen anorganischer Stoffe abfiltriert, getrocknet und in Benzol (oder Toluol) aufgelöst. Ein Drittel des Benzols wird abdestilliert, um der Lösung durch azeotrope Trocknung Wasser zu entziehen. Nachdem die Lösung abgekühlt ist, wird sie mit 2 Volumina trockenem Ether verdünnt. Durch Sättigung mit trockener HCl entsteht PCP-Hydrochlorid, das abfiltriert wird und etwa 40 g (70 %) ergibt, mp 243-244 °C.
Die physikalischen Eigenschaften des nach dieser Methode hergestellten Pyrrolidinanalogons (PCPy) sind bp 114-123 °C bei 0,14 mm Hg und mp. 44-45 °C nach Umkristallisation aus Isooctan. Der mp des Hydrochloridsalzes liegt bei 235-237 °C.
Die physikalischen Eigenschaften des nach dieser Methode hergestellten Pyrrolidinanalogons (PCPy) sind bp 114-123 °C bei 0,14 mm Hg und mp. 44-45 °C nach Umkristallisation aus Isooctan. Der mp des Hydrochloridsalzes liegt bei 235-237 °C.
Hinweise zur Reaktion.
Bildung des Grignard-Reagens: Die Reaktion lässt sich am besten in einem Zweihalskolben durchführen, aber auch ein Einhalskolben ist geeignet. Magnesiumspäne und ein Magnetrührer werden in einen zuvor getrockneten Rundkolben gegeben. Der Kolben wird dann über eine Gasflamme gehalten und gedreht, bis das Magnesium ganz heiß ist. Dadurch wird jegliches Wasser von der Oberfläche entfernt. An den Kolben werden ein Kühler und ein Trockenrohr angeschlossen, und er wird abgekühlt. In einem zweiten Kolben wird Brombenzol (oder eine äquimolare Menge Chlorbenzol) mit THF oder Ether gemischt und in einen Zugabe-Trichter gegossen. Es wird so viel Lösungsmittel in den Kolben gegeben, dass die Mg-Späne bedeckt sind. Etwa ein Viertel der Brombenzollösung wird unter Rühren in den Kolben gegeben, und das Kühlwasser für den Kühler wird aufgedreht. Wenn die Reaktion nicht innerhalb von 10 Minuten einsetzt, werden Schritte unternommen, um sie in Gang zu setzen (Anmerkung 1). Der Beginn der Reaktion ist daran zu erkennen, dass sich Blasen bilden, ein gräulicher Niederschlag entsteht und das Lösungsmittel den Rückfluss beginnt.
Sobald die Reaktion reibungslos abläuft, wird der Ether/Brombenzol langsam zugegeben, und zwar in einer Menge, die ausreicht, um den Rückfluss ohne externe Erwärmung aufrechtzuerhalten. Nachdem alles zugegeben wurde, wird der Kolben vorsichtig unter Rückfluss erhitzt, bis das Magnesium fast vollständig verschwunden ist.
Anmerkung 1. Auslösung der Grignard-Reaktion: Wenn die Reaktion nicht innerhalb von 10 Minuten einsetzt, gibt es mehrere Möglichkeiten, sie in Gang zu bringen. Es ist wichtig, dass man nicht mehr Brombenzol hinzufügt, bevor die Reaktion begonnen hat. Andernfalls kann die Reaktion plötzlich einsetzen und heftig außer Kontrolle geraten. In diesem Fall sollte eine Schale mit Eiswasser bereitstehen, um den Kolben zu kühlen. Es ist auch zu beachten, dass das Reagenz, sobald es sich gebildet hat, heftig mit Wasser reagieren und sich möglicherweise entzünden kann. Sollte der Kolben im Wasserbad zerbrechen, könnte das katastrophale Folgen haben.
Verschiedene Techniken zur Einleitung der Reaktion.
Sobald die Reaktion reibungslos abläuft, wird der Ether/Brombenzol langsam zugegeben, und zwar in einer Menge, die ausreicht, um den Rückfluss ohne externe Erwärmung aufrechtzuerhalten. Nachdem alles zugegeben wurde, wird der Kolben vorsichtig unter Rückfluss erhitzt, bis das Magnesium fast vollständig verschwunden ist.
Anmerkung 1. Auslösung der Grignard-Reaktion: Wenn die Reaktion nicht innerhalb von 10 Minuten einsetzt, gibt es mehrere Möglichkeiten, sie in Gang zu bringen. Es ist wichtig, dass man nicht mehr Brombenzol hinzufügt, bevor die Reaktion begonnen hat. Andernfalls kann die Reaktion plötzlich einsetzen und heftig außer Kontrolle geraten. In diesem Fall sollte eine Schale mit Eiswasser bereitstehen, um den Kolben zu kühlen. Es ist auch zu beachten, dass das Reagenz, sobald es sich gebildet hat, heftig mit Wasser reagieren und sich möglicherweise entzünden kann. Sollte der Kolben im Wasserbad zerbrechen, könnte das katastrophale Folgen haben.
Verschiedene Techniken zur Einleitung der Reaktion.
- Ein trockener Glasstab wird in den Hals des Kolbens eingeführt und verwendet, um einige Mg-Späne auf dem Boden zu zerdrücken.
- Einige Gramm Mg-Späne werden in ein flammgetrocknetes Reagenzglas gegeben, gefolgt von jeweils einigen mL Ether und Brombenzol. Dann wird ein trockener Glasstab in das Reagenzglas eingeführt und einige Mg-Späne werden auf dem Boden des Reagenzglases zerdrückt. Diese Reaktion im kleinen Maßstab sollte fast sofort beginnen. Sobald sie in Gang gekommen ist, wird der Inhalt in das Reaktionsgefäß geschüttet.
- Das Rühren wird unterbrochen, ein Winziges Jodkristall in den Kolben gegeben und die Reaktion bis zum Beginn der Reaktion stehen gelassen.
- Der Kolben wird leicht erwärmt, bis das Lösungsmittel den Rückfluss beginnt. Dann wird die Hitze entfernt und der Kolben wird auf Anzeichen einer Reaktion beobachtet.
Hinweise zur Reaktion von PCC und dem Grignard-Reagenz:
Wird THF als Lösungsmittel verwendet, wird das PCC in einem kleinen Kolben darin gelöst. Wird Ether verwendet, so ist ein Hilfslösungsmittel erforderlich, um die PCC zu lösen. Geeignete Lösungsmittel sind trockenes Hexan, Toluol, Benzol, Naphtha oder Weißbenzin (destilliert). Weißes Benzin ist ein Lösungsmittel, das häufig in illegalen Labors verwendet wird. Ein Verhältnis von 1,25 Molen Grignard-Reagenz zu 1 Mol PCC ist das Minimum, das verwendet werden sollte. Wenn das Grignard-Reagenz auf ein Verhältnis von 2 zu 1 erhöht werden kann, kann die Ausbeute des Endprodukts bis zu 65 % betragen, bezogen auf die eingesetzte Menge an Piperidin.
In einen Kolben wird ausreichend Lösungsmittel gegeben, um das PCC zu lösen, und etwa die Hälfte der Menge an Ether hinzugefügt. Die PCC-Lösung wird dann langsam und unter Rühren über den Additionstrichter in die Reaktion gegeben. Nach der vollständigen Zugabe wird der Kolben erhitzt und mindestens 3 Stunden lang auf Rückfluss gehalten. Man beachte, dass die Verwendung von Phenyllithium anstelle von Phenylmagnesiumbromid eher zu einem Versagen durch Addition an das Nitril als durch Verdrängung führt. In Gegenwart einer Lewis-Säure verdrängt das Phenyllithium jedoch die Nitrilgruppe und liefert das gewünschte Produkt. Primäre Amino-Analoga von PCC, wie N-Ethylamino-Cyclohexancarbonitril, ergeben durch Reaktion mit 3 Molen Phenyllithium die gewünschten PCP-Analoga.
Hinweise zum Quenchen der Reaktion und zur Isolierung der Endverbindung.
Wird THF als Lösungsmittel verwendet, wird das PCC in einem kleinen Kolben darin gelöst. Wird Ether verwendet, so ist ein Hilfslösungsmittel erforderlich, um die PCC zu lösen. Geeignete Lösungsmittel sind trockenes Hexan, Toluol, Benzol, Naphtha oder Weißbenzin (destilliert). Weißes Benzin ist ein Lösungsmittel, das häufig in illegalen Labors verwendet wird. Ein Verhältnis von 1,25 Molen Grignard-Reagenz zu 1 Mol PCC ist das Minimum, das verwendet werden sollte. Wenn das Grignard-Reagenz auf ein Verhältnis von 2 zu 1 erhöht werden kann, kann die Ausbeute des Endprodukts bis zu 65 % betragen, bezogen auf die eingesetzte Menge an Piperidin.
In einen Kolben wird ausreichend Lösungsmittel gegeben, um das PCC zu lösen, und etwa die Hälfte der Menge an Ether hinzugefügt. Die PCC-Lösung wird dann langsam und unter Rühren über den Additionstrichter in die Reaktion gegeben. Nach der vollständigen Zugabe wird der Kolben erhitzt und mindestens 3 Stunden lang auf Rückfluss gehalten. Man beachte, dass die Verwendung von Phenyllithium anstelle von Phenylmagnesiumbromid eher zu einem Versagen durch Addition an das Nitril als durch Verdrängung führt. In Gegenwart einer Lewis-Säure verdrängt das Phenyllithium jedoch die Nitrilgruppe und liefert das gewünschte Produkt. Primäre Amino-Analoga von PCC, wie N-Ethylamino-Cyclohexancarbonitril, ergeben durch Reaktion mit 3 Molen Phenyllithium die gewünschten PCP-Analoga.
Hinweise zum Quenchen der Reaktion und zur Isolierung der Endverbindung.
Methode 1: Dies ist die einfachste Methode, die in illegalen Labors am häufigsten angewandt wird. Ein Nachteil ist die mögliche Bildung von störenden Emulsionen durch die Mg-Salze, die bei basischem pH-Wert während der Extraktion ausgefällt werden. Dies kann insbesondere dann ein Problem sein, wenn Ether/Benzol zum Lösen des PCC in der Reaktion verwendet wurde.
Mehrere hundert cm3 zerstoßenes Eis werden in ein Becherglas gegeben, zusammen mit ~15 g Ammoniumchlorid und 10 mL Ammoniumhydroxid. Das Ammoniumhydroxid kann weggelassen werden, ist aber von Vorteil. Der Inhalt des Reaktionskolbens wird unter Rühren langsam auf das Eis/NH4Cl gegossen. Nachdem das Blubbern aufgehört hat und das Eis geschmolzen ist, wird das Becherglas zusammen mit 30 ml Lösungsmittel wie Hexan, Toluol, Chloroform, Dichlormethan usw. in einen Scheidetrichter gegossen. Bei der ersten Extraktion wird der Trichter leicht geschüttelt, um die Bildung einer Emulsion zu vermeiden. Die wässrige Schicht wird zwei weitere Male mit Lösungsmittel extrahiert, und die Lösungsmittelschichten werden zusammengeführt. Die vereinigten organischen Schichten werden dann dreimal mit verdünnter HCl extrahiert. Die sauren Schichten werden mit NaOH basisch gemacht, und das Produkt wird mit organischem Lösungsmittel extrahiert. Durch Verdampfen des Lösungsmittels erhält man die ölige freie PCP-Base, die langsam kristallisieren kann, was mehrere Tage bis Wochen dauern kann.
Wenn die gewünschte Verabreichungsmethode das Rauchen ist, wird die Verbindung als freie Base belassen. Wenn die Verbindung nasal, durch Injektion oder oral verabreicht werden soll, wird die Base als HCl-Salz kristallisiert. Dazu wird die Base in Ether aufgelöst und HCl-Gas eingeblasen. Das HCl-Salz fällt aus, wird mit Ether gewaschen und trocknen gelassen. Eine alternative, technisch weniger aufwendige und schmutzige Methode, die häufig in illegalen Labors angewandt wird, ist die Zugabe der berechneten Menge konzentrierter HCl und anschließendes Verdampfen, um das Salz zu erhalten.
Methode 2: Wässriges HBr kann ebenfalls zur Hydrolyse des Reaktionsgemischs verwendet werden. Diese Methode ist oben dargestellt. Sie hat den entscheidenden Vorteil, dass sie die Abtrennung von nicht umgesetztem PCC ermöglicht. Sie vermeidet auch die Möglichkeit von störenden Emulsionen durch ausgefällte Magnesiumsalze während der Aufarbeitung. Sie kann jedoch weniger geeignet sein, wenn THF als Lösungsmittel für die Grignard-Reaktion verwendet wurde. In diesem Fall kann das THF einen Teil des PCP-Hydrobromids auflösen und die Ausbeute verringern. Außerdem kann das HBr-Salz von PCP mit Chloroform aus dem gequenchten Reaktionsgemisch extrahiert werden.
Methode 3: Das Produkt kann auch einfach durch Dekantieren des Lösungsmittels aus dem Reaktionsgemisch und anschließende Zugabe von konzentrierter HClisoliert werden , um das HCl-Salz zu bilden, gefolgt von einer Reinigung durch Säure/Base-Extraktion. Diese Methode wurde in großen geheimen Low-Tech-PCP-Labors angewandt.
Vorläuferstoffe
Das Haupthindernis für die illegale PCP-Synthese in den USA ist die Beschaffung von Piperidin. Piperidin ist eine streng überwachte Chemikalie und wird in der Regel von Großhändlern abgezweigt. Außerhalb der pharmazeutischen Produktion hat es kaum eine legitime Verwendung. Eine saubere Flasche (d. h. eine, die nicht überwacht oder zurückverfolgt werden kann) kann auf dem Schwarzmarkt für bis zu 1000 Dollar pro kg verkauft werden. Es kann durch die Reduktion von Pyridin synthetisiert werden, wobei zu beachten ist, dass Pyridin selbst wegen seiner Verwendung in der Methamphetamin-Synthese etwas überwacht wird. Es kann auch durch Hydrolyse von Piperin, einem Hauptbestandteil von schwarzem Pfefferöl, durch Hydrolyse mit wässriger KOH oder durch Zyklisierung von 1,5-Diaminopentan gewonnen werden. Natürlich kann die Notwendigkeit von Piperidin durch die Synthese eines PCP-Analogons, das den Piperidinring nicht enthält, wie z. B. PCPy, eliminiert werden. Der Piperidinring kann auch durch Alkylierung von PCA mit 1,5-Dibrompentan hergestellt werden, wie in Schema V beschrieben.
Cyclohexanon. Obwohl Cyclohexanon nicht so genau beobachtet wird wie Piperidin, ist bekannt, dass es ein wichtiger Bestandteil für die PCP-Herstellung ist. Es ist in der Harzindustrie, wo es als Lösungsmittel verwendet wird, in großen Mengen erhältlich und wird auch bei der Herstellung verschiedener Polymere eingesetzt. Es kann auch im Labormaßstab durch Oxidation von Cyclohexanol synthetisiert werden.
Cyclohexanon. Obwohl Cyclohexanon nicht so genau beobachtet wird wie Piperidin, ist bekannt, dass es ein wichtiger Bestandteil für die PCP-Herstellung ist. Es ist in der Harzindustrie, wo es als Lösungsmittel verwendet wird, in großen Mengen erhältlich und wird auch bei der Herstellung verschiedener Polymere eingesetzt. Es kann auch im Labormaßstab durch Oxidation von Cyclohexanol synthetisiert werden.
Vorgehensweise: Vorsichtig 20 mL konz. Schwefelsäure zu 60 g zerstoßenem Eis geben und gut mischen. Man gibt 20 g Cyclohexanol hinzu und hält ein Thermometer in die Mischung (die Temperatur sollte <30 °C betragen). Bereiten Sie eine Lösung von 21 g Natriumdichromat-Dihydrat in 10 mL Wasser vor. Etwa 1 mL dieser Lösung wird unter kräftigem Schwenken in den Reaktionskolben gegeben. Der Rest der Dichromatlösung wird unter ständigem Schwenken zugegeben, wobei die Temperatur zwischen 25 und 35 °C gehalten wird. Nach Beendigung der Zugabe wird so lange gerührt, bis die Temperatur um 1 oder 2 Grad gesunken ist. Etwa 1 g feste Oxalsäure zugeben, um überschüssiges Dichromat zu vernichten. Das Reaktionsgemisch wird mit 100 mL Wasser in einen 500-mL-Destillationskolben umgespült, ein Siedepunkt hinzugefügt und das Produkt rasch destilliert. Das Cyclohexanon destilliert als Gemisch mit Wasser (Azeotrop) bei etwa 95 C. Die Destillation wird fortgesetzt, bis 60-100 mL Destillat erhalten werden. Dem Destillat werden etwa 15 g Natriumchlorid zugesetzt und so lange geschwenkt, bis sich das meiste davon gelöst hat. Das Gemisch in einen Scheidetrichter überführen und die untere wässrige Schicht verwerfen. Die obere Schicht wird mit 1-2 g Kaliumcarbonat getrocknet und dekantiert. Das Cyclohexanon hat nun eine ausreichende Reinheit für die Verwendung in der PCP-Synthese, kann aber, falls eine weitere Reinigung gewünscht wird, erneut destilliert werden.
Schema 2. Synthese von PCP
Diese Methode wird in der Untergrundsynthese weniger häufig angewandt, hat aber den Vorteil, dass keine giftigen Cyanidverbindungen verwendet werden. Der erste Schritt der Reaktion ist die Dehydratisierung von Piperidin und Cyclohexanon zu einem Enamin. Durch Zugabe von wasserfreier p-Toluolsulfonsäure oder trockenem HBr entsteht ein Imminium-Zwischensalz. Durch Reaktion dieses Salzes mit Phenylmagnesiumbromid erhält man PCP. Diese Methode eignet sich am besten für zyklische sekundäre Aminanaloga wie Piperidin, Pyrrolidin oder Morpholin und weniger für einen azyklischen N-Substituenten wie Ethyl oder Dimethyl. Dieser Weg hat eine Gesamtausbeute von ~70%, mit einer Schwierigkeitsbewertung von 3 von 10, und einer Gefahrenbewertung von 2 von 10.
Verfahren
Schritt 1. Herstellung von Cyclohexenylpiperidin: Eine Lösung von 98 g (1,0 mol) Cyclohexanon, 100 g (1,17 mol) Piperidin und 2 g (0,0105 mol) p-Toluolsulfonsäure in 300 mL Toluol wird unter azeotropen Destillationsbedingungen so lange unter Rückfluss gehalten, bis die Wasserentwicklung aufhört (etwa 13 h). Die beste Methode hierfür ist die Verwendung einer Dean-Stark- oder Barrett-Wasserfalle, aber wenn eine solche nicht verfügbar ist, kann sie mit einem Destillationskopf improvisiert werden, wie in Vogel's Textbook of Practical Organic Chemistry beschrieben.
Im nächsten Schritt kann entweder p-Toluolsulfonsäure oder trockenes HBr-Gas verwendet werden. Das Zwischenprodukt Cyclohexenylpiperidin (Enamin) aus dem vorhergehenden Schritt wird am besten roh verwendet, kann aber bei ausreichendem Vakuum destilliert werden.
Schritt 2, Methode A. Verwendung von p-Toluolsulfonsäure: 190 g p-Toluolsulfonsäure-Monohydrat in 250 mL Toluol werden unter einer Dean-Stark-Falle erhitzt, bis das gesamte Wasser entfernt ist. Dies wird dann zu 165 g Cyclohexenylpiperidin in 500 mL Ether gegeben, wobei mit Eis gekühlt wird, um die Temperatur auf 0 °C zu halten. Eine Lösung von 1 Mol Phenylmagnesiumbromid wird wie in Schema I aus 157 g Brombenzol und 24 g Mg-Spänen in 750 mL Ether hergestellt. Dieses wird zu dem Cyclohexenylpiperidin gegeben, wobei die Temperatur bei 0 bis 5 °C gehalten wird. Nach Abschluss der tropfenweisen Zugabe wird das Gemisch weitere 30 min gerührt.
Schritt 2, Methode A. Verwendung von p-Toluolsulfonsäure: 190 g p-Toluolsulfonsäure-Monohydrat in 250 mL Toluol werden unter einer Dean-Stark-Falle erhitzt, bis das gesamte Wasser entfernt ist. Dies wird dann zu 165 g Cyclohexenylpiperidin in 500 mL Ether gegeben, wobei mit Eis gekühlt wird, um die Temperatur auf 0 °C zu halten. Eine Lösung von 1 Mol Phenylmagnesiumbromid wird wie in Schema I aus 157 g Brombenzol und 24 g Mg-Spänen in 750 mL Ether hergestellt. Dieses wird zu dem Cyclohexenylpiperidin gegeben, wobei die Temperatur bei 0 bis 5 °C gehalten wird. Nach Abschluss der tropfenweisen Zugabe wird das Gemisch weitere 30 min gerührt.
Zur Neutralisierung des überschüssigen Phenylmagnesiumbromids wird ein Gemisch aus gesättigtem wässrigem Ammoniumchlorid und Ammoniumhydroxid zugegeben (ca. 100 g NH4Cl und 20 mL starkes NH4OH in so viel Wasser, dass eine gesättigte Lösung entsteht). Die Etherschicht wird dann in einem Scheidetrichter entfernt, durch Zugabe von Kaliumcarbonat getrocknet, filtriert und eingedampft, wobei PCP entsteht. Dieses kann in das Hydrochloridsalz umgewandelt werden, indem es in einem Überschuss an mit HCl-Gas gesättigtem Isopropanol gelöst und mit Ether ausgefällt wird; anschließend kristallisiert man aus einer Mischung aus Ether und Isopropanol.
Schritt 2, Methode B. Verwendung von HBr-Gas: Die Reaktionsmischung aus Schritt 1 wird mit trockenem Toluol auf 2 l verdünnt und mit trockenem HBr-Gas durchströmt, bis die Lösung sauer ist. Die so entstandene Aufschlämmung wird sofort zu einer kalten (5 °C) gerührten Lösung von Phenylmagnesiumbromid gegeben, die aus 236 g (1,51 Mol) Brombenzol und 38 g Mg (1,56 Mol) in 1 L trockenem Ether hergestellt wurde. Die Temperatur steigt auf 45 °C, und das Gemisch wird weitere 30 Minuten lang gerührt. Anschließend werden 300 mL 48%iges wässriges HBr zugegeben, wodurch das HBr-Salz von PCP entsteht, das aus dem Reaktionsgemisch abfiltriert wird. Das rohe HBr-Salz wird dann mit NaOH basisch gemacht, mit Hexan, Toluol usw. extrahiert und entweder eingedampft, um die freie PCP-Base zu erhalten, oder mit Isopropanol, gesättigt mit HCL, behandelt und anschließend mit Ether verdünnt, um PCP-Hydrochlorid zu erhalten.
Schema 3. Synthese von PCP
Diese Methode ist im Allgemeinen einfach und beginnt mit preiswertem und handelsüblichem 1-Phenylcyclohexen oder alternativ mit 1-Phenylcyclohexanol (PCOH). PCOH oder Phenylcyclohexen wird mit Natriumcyanid und H2SO4 umgesetzt, um N-Formyl-PCA in etwa 50-60 % Ausbeute zu erhalten. N-Formyl-PCA lässt sich leicht unter sauren oder basischen Bedingungen hydrolysieren, um PCA zu erhalten, das dann alkyliert werden kann, um PCP und andere Analoga zu erhalten (siehe Schema IV). Dieser Weg hat eine Gesamtausbeute von ~30% mit einer Schwierigkeitsbewertung von 1-2 von 10 und einer Gefahrenbewertung von 3 von10.
Verfahren
Herstellung von PCAZu einem Gemisch aus 15,8 g 1-Phenylcyclohexen (0,1 Mol) und 12,2 g NaCN (0,25 Mol) in 50 mL Dibutylether wurden 30 mL H2SO4 über 1 Stunde zugegeben. Nach weiterem Rühren für 1 Stunde wurde das Reaktionsgemisch in Wasser gegossen und mit Ether extrahiert.
Die Lösungsmittel wurden im Vakuum entfernt, dem Rückstand wurden 30 mL HCl zugesetzt, und das Gemisch wurde 3 Stunden lang refluxiert. Nach dem Abkühlen wurde die wässrige Schicht abgetrennt, mit NaOH basisch gemacht und mit Ether extrahiert. Das HCl-Salz wurde durch Zugabe von trockenem HCl in Isopropanol und anschließendes Eindampfen hergestellt. Der Rückstand wurde mit 20 mL Aceton versetzt und zweimal aus Methanol/Ether umkristallisiert, um Nadeln zu erhalten (mp 247-248 °С).
Herstellung von PCP aus PCA
Eine Mischung aus 8,69 g PCA, 11,5 g 1,5-Dibrompentan und 8,0 g wasserfreiem K2CO3 in 50 mL trockenem DMF wurde gerührt und erhitzt. Bei 50-55 °С fand eine exotherme Reaktion statt und die Temperatur stieg auf 95-100 °С. Der Kolben wurde 1 Stunde lang auf einem Dampfbad erhitzt, in eiskaltes Wasser gegossen und mit Ether extrahiert, anschließend destilliert und umkristallisiert, um die endgültige Verbindung zu erhalten.
Eine Mischung aus 8,69 g PCA, 11,5 g 1,5-Dibrompentan und 8,0 g wasserfreiem K2CO3 in 50 mL trockenem DMF wurde gerührt und erhitzt. Bei 50-55 °С fand eine exotherme Reaktion statt und die Temperatur stieg auf 95-100 °С. Der Kolben wurde 1 Stunde lang auf einem Dampfbad erhitzt, in eiskaltes Wasser gegossen und mit Ether extrahiert, anschließend destilliert und umkristallisiert, um die endgültige Verbindung zu erhalten.
Schema 4. Synthese von PCP
Dies ist eine vielversprechende, wenig genutzte Methode, die in einem Schritt abläuft. Das Ausgangsmaterial ist N-Benzoylpiperidin, das leicht in ~90 % Ausbeute aus Benzoylchlorid und Piperidin hergestellt oder im Handel erworben werden kann. Die Reaktion von N-Benzoylpiperidin mit dem metallorganischen Lithium- oder Magnesiumderivat von 1,5-Dibrompentan ergibt PCP. Die einzige Schwierigkeit bei diesem Verfahren besteht in der Herstellung des Dibrompentan-Grignard-Reagenzes, das unbedingt unter wasserfreien Bedingungen hergestellt werden muss. Dieser Weg hat eine Gesamtausbeute von ~75% mit einer Schwierigkeitsbewertung von 2 von 10 und einer Gefahrenbewertung von 2 von 10. Andere Analoga könnten auch mit dieser Methode hergestellt werden, indem man bei der Reaktion mit Benzoylchlorid ein anderes sekundäres Amin (z. B. Dimethylamin oder Diethylamin) anstelle von Piperidin einsetzt.
Verfahren
Aus 56 g Magnesiumspänen und 230 g 1,5-Dibrompentan in 2 l Ether wird ein Grignard-Reagenz hergestellt und das Gemisch 3 Stunden lang gerührt und unter Rückfluss gehalten. 151 g N-Benzoylpiperidin werden zugegeben und der Ether wird durch Destillation entfernt, bis die Temperatur im Reaktionsgefäß etwa 83 °С erreicht. Das Reaktionsgemisch wird dann sechzehn Stunden lang bei dieser Temperatur gerührt, abgekühlt und mit ausreichend Ammoniumhydroxid und einer gesättigten Lösung von NH4Cl behandelt, bis sich der Niederschlag auflöst. Die Lösung wird mit 2 l Ether verdünnt und die Etherschicht durch Dekantieren entfernt. Die Etherschicht wird dann gewaschen, über Natriumhydroxid getrocknet und der Ether abdestilliert. Der Rückstand wird im Vakuum destilliert, um PCP (bp 128-134 °С/0,8 mm Hg) zu erhalten.
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