Ich habe eine PDF-Datei der Publikation hochgeladen, und der Zweck dieses Beitrags ist es, einige Schlüsselinformationen zu wiederholen, die für den heimlichen Chemiker im Bereich der Benzosynthese von Bedeutung sind. Ich habe heute eine Reihe von Experimenten durchgeführt, bei denen es um die Rekristallisation von Nordiazepam in Methanol und Ethanol ging. Ich habe eine mittelgroße Charge einer beliebten Syntheseroute für Alprazolam versucht, mich aber auf den Teil der Nordiazepam-Synthese konzentriert.
Teil I: Kleiner Bericht über die heutige Charge, bei der es ein Problem gab, das behoben werden musste.
Methode der Synthese:
"Chloracetylchlorid (316 mL) wurde tropfenweise zu einem 500 mL Becherglas gegeben, das 2-Amino-5-chlorbenzophenon (62,68 g) enthielt. Die Zugabe erfolgte bei Raumtemperatur, und nach 45 Minuten war das gesamte 2-Amino-5-chlorbenzophenon aufgelöst. Nach Abschluss der Reaktion wurden NH4OAc (62 g, 3 mmol) und K2CO3 (113,43 g, 3 mmol) bei Raumtemperatur unter lösungsmittelfreien Bedingungen zugegeben und 2,5 h gerührt. Nach 2,5 h wurden 100 mL Wasser zugegeben und die Feststoffe abfiltriert. Die Feststoffe wurden dann in einem 2-Liter-Kolben mit Wasser trituriert, filtriert und im Vakuumofen bei 60 C 3 Stunden lang getrocknet.
Das ursprüngliche Verfahren ist sehr klein (man beginnt mit 0,213 g 2-Amino-5-Chlor-Benzophenon und 1,2 mL Chloracetylchlorid. Nun zu dem Fehler, den ich gemacht habe (fett gedruckt). Ich habe zuerst das NH4OAc zugegeben und es gab keine Probleme. Als ich das K2CO3 hinzufügte, begannen die Probleme. In der ursprünglichen Anleitung wurde nicht erwähnt, dass die Zugabe von K2CO3 LANGSAM erfolgen sollte (ich habe es nicht auf einmal zugegeben, aber ich hätte es langsamer zugeben sollen). Als das K2CO3 zugegeben wurde, begann die Reaktion zu kochen und weiße Dämpfe zu erzeugen. Leider bildete sich dabei schwarzer Schlamm. Ich dachte, die Synthese sei damit beendet, aber ich machte trotzdem weiter. Nach dem Waschen mit Wasser erhielt ich ein hell- bis dunkelbraunes, halbkristallines Material. Mein erster Gedanke war, umzukristallisieren.
Teil II: Verwendung der beigefügten Publikation zur Unterstützung bei der Fehlersuche
LogP von Alprazolam: 2,37
LogP von Nordiazepam: 3.21
Aus der Publikation:
"Plattenförmige Kristalle von wasserfreiem Alprazolam (bekannt als Form I oder b-Alprazolam, Schmelzpunkt: 224-228C) werden durch Umkristallisation aus trockenem Methanol erhalten, während ein Dihydrat gebildet wird, wenn diese Umkristallisation in Gegenwart von nicht gut getrocknetem Methanol erfolgt. Andererseits führt die Desolvatisierung des Acetonitril-Solvats zur Bildung eines nicht identifizierten Polymorphs. In einer verwandten Studie wurden die Einkristallstrukturen und Pulverbeugungsdaten der Form I, des Dihydrats, und eines anderen Polymorphs (Form II oder a-Alprazolam, wie sie es nannten) dieses Arzneimittels untersucht. Diese Autoren berichteten, dass die Form II durch Umkristallisation in Ethylacetat und die Form I durch Flash-Kühlung einer Isopropanol-Lösung gewonnen werden kann."
Teil III: Die Lösung des Problems
Der Plan: Ich wollte mein verschmutztes Nordiazepam mit Methanol und Ethanol umkristallisieren (Proben A1 und B1). Um die Farbe zu fixieren, bereitete ich zwei Rekristallisationen (Methanol und Ethanol) vor und fügte außerdem Aktivkohle hinzu (Proben A2 und B2). Sobald ich eine Kombination gefunden hatte, die mir gefiel, wandte ich die Methode für eine mittlere Rekristallisation (Probe C1) und eine große Rekristallisation (C2) an. Vielleicht kann ich morgen Fotos von den Proben einstellen. Alle Proben wurden bei Raumtemperatur abkühlen gelassen und dann für 10 Minuten in den Gefrierschrank gelegt, dann gefiltert und getrocknet.
Probe A1 (Methanol-Rekrystilisierung):
-Nordiazepam (300 mg) wurde in einen Erlenmeyerkolben gegeben und mit heißem Methanol versetzt, bis es sich vollständig aufgelöst hatte.
-Nach der abschließenden Filtration war diese Probe hellrot und bestand aus kurzen nadelartigen Kristallen.
-Es wurden 270 mg zurückgewonnen (90%ige Wiederfindung).
Probe A2 (Methanol-Rekristallisation mit Aktivkohle durch Heißfiltration)
-Nordiazepam (300 mg) wurde in einen Erlenmeyerkolben gegeben und heißes Methanol bis zum Sieden zugegeben. 15 % Aktivkohle (w/w) wurden der siedenden Lösung zugesetzt. Anschließend wurde heiß filtriert und in den Gefrierschrank gestellt,
-Nach der endgültigen Filtration war die Probe hellgelb und bestand aus kurzen nadelartigen Kristallen.
-Es wurden 240 mg zurückgewonnen (80%ige Rückgewinnung).
Probe B1 (Ethanol-Rekrystilisierung)
-Nordiazepam (300 mg) wurde in einen Erlenmeyerkolben gegeben und mit heißem Ethanol versetzt, bis es sich vollständig aufgelöst hatte.
-Nach der Endfiltration war diese Probe hellbraun und bestand aus faserartigen Kristallen.
-Es wurden 270 mg zurückgewonnen (90 % Wiederfindung).
Probe B2 (Ethanol-Rekristallisation mit Aktivkohle durch Heißfiltration)
-Nordiazepam (300 mg) wurde in einen Erlenmeyerkolben gegeben und heißes Ethanol zugegeben, bis es kochte. 15 % Aktivkohle (w/w) wurden der kochenden Lösung zugegeben. Anschließend wurde heiß filtriert und in den Gefrierschrank gestellt,
-Nach der abschließenden Filtration war diese Probe hellgelb und bestand aus kurzen nadelartigen Kristallen.
-Es wurden 240 mg zurückgewonnen (80 % Rückgewinnung).
Meine Lieblingsprobe und -methode: Probe A2 (Methanol-Rekristallisation mit Aktivkohle über Heißfiltration)
Ich war kein Fan der faserigen Nadeln, die durch die Verwendung von Ethanol entstanden.
Probe C1 (mittelgroße Methanol-Rekrystilisation mit Aktivkohle über Heißfiltration)
-Nordiazepam (5 g) wurde in einen Erlenmeyerkolben gegeben und heißes Methanol bis zum Siedepunkt zugegeben. 15 % Aktivkohle (w/w) wurden der siedenden Lösung zugegeben. Anschließend wurde heiß filtriert und in den Gefrierschrank gestellt,
-Nach der endgültigen Filtration war diese Probe hellgelb und bestand aus kurzen, nadelartigen Kristallen.
-3,75 g wurden zurückgewonnen (75 % Rückgewinnung).
Hier wurde ich nun übermütig...
Probe C2 (großvolumige Methanol-Rekristallisation mit Aktivkohle über Heißfiltration)
Nordiazepam (20 g) wurde in einen Erlenmeyerkolben gegeben und heißes Methanol bis zum Siedepunkt zugegeben. Der siedenden Lösung wurden 20 Gew.-% Aktivkohle zugesetzt. Anschließend wurde heiß filtriert und in den Gefrierschrank gelegt,
-Nach der endgültigen Filtration war diese Probe hellgelb-braun und bestand aus kurzen nadelartigen Kristallen.
-10 g wurden zurückgewonnen (50 % Rückgewinnung), das meiste ging in den Abgründen des schwarzen RIP verloren.
Fazit: Ich habe noch 50 g des rohen Nordiazepams, also werde ich bei 15 % Aktivkohlezusatz bleiben. Ich muss sagen, Probe C1 sieht unglaublich aus! Kurze, gelbe, nadelförmige Kristalle. Ich werde das morgen machen.
Habe ich es geschafft, Polymorph X mit EtOH und Polymorph Z mit MeOH herzustellen? Ich kann es nicht mit Sicherheit sagen (ich wünschte, ich hätte eine DSC), aber den Unterschieden im Aussehen der Kristalle nach zu urteilen (faserig vs. nadelig), sind verschiedene Polymorphe wahrscheinlich!
Ich werde auch mit Ethylacetat- und ACN-Umkristallisierungen herumspielen.
EXTRAS:
Es ist mir gelungen, 1,08 g Nordiazepam in 0,88 g 1-Acetyl-7-chlor-5-phenyl-1H-benzo[e][1,4]-diazepin-2(3H)-on (endgültige Vorstufe zu Alprazolam!!) umzuwandeln.
Ich hoffe, es hat Ihnen gefallen und ich kann hoffentlich bald einen vollständigen Bericht über die Synthese von Alprazolam (im großen Maßstab), ausgehend von 2-Amino-5-chlorbenzophenon, veröffentlichen.
Ich möchte, dass mehr Alprazolam heimlich hergestellt wird, da die meisten mit dieser Substanz vertraut sind, verglichen mit einigen obskuren RC.
Ich werde auch mit der Entwicklung einer Lutschtablette mit verzögerter Freisetzung für Alprazolam beginnen und in naher Zukunft auch ein transdermales 24-Stunden-Pflaster entwickeln.
Teil I: Kleiner Bericht über die heutige Charge, bei der es ein Problem gab, das behoben werden musste.
Methode der Synthese:
"Chloracetylchlorid (316 mL) wurde tropfenweise zu einem 500 mL Becherglas gegeben, das 2-Amino-5-chlorbenzophenon (62,68 g) enthielt. Die Zugabe erfolgte bei Raumtemperatur, und nach 45 Minuten war das gesamte 2-Amino-5-chlorbenzophenon aufgelöst. Nach Abschluss der Reaktion wurden NH4OAc (62 g, 3 mmol) und K2CO3 (113,43 g, 3 mmol) bei Raumtemperatur unter lösungsmittelfreien Bedingungen zugegeben und 2,5 h gerührt. Nach 2,5 h wurden 100 mL Wasser zugegeben und die Feststoffe abfiltriert. Die Feststoffe wurden dann in einem 2-Liter-Kolben mit Wasser trituriert, filtriert und im Vakuumofen bei 60 C 3 Stunden lang getrocknet.
Das ursprüngliche Verfahren ist sehr klein (man beginnt mit 0,213 g 2-Amino-5-Chlor-Benzophenon und 1,2 mL Chloracetylchlorid. Nun zu dem Fehler, den ich gemacht habe (fett gedruckt). Ich habe zuerst das NH4OAc zugegeben und es gab keine Probleme. Als ich das K2CO3 hinzufügte, begannen die Probleme. In der ursprünglichen Anleitung wurde nicht erwähnt, dass die Zugabe von K2CO3 LANGSAM erfolgen sollte (ich habe es nicht auf einmal zugegeben, aber ich hätte es langsamer zugeben sollen). Als das K2CO3 zugegeben wurde, begann die Reaktion zu kochen und weiße Dämpfe zu erzeugen. Leider bildete sich dabei schwarzer Schlamm. Ich dachte, die Synthese sei damit beendet, aber ich machte trotzdem weiter. Nach dem Waschen mit Wasser erhielt ich ein hell- bis dunkelbraunes, halbkristallines Material. Mein erster Gedanke war, umzukristallisieren.
Teil II: Verwendung der beigefügten Publikation zur Unterstützung bei der Fehlersuche
LogP von Alprazolam: 2,37
LogP von Nordiazepam: 3.21
Aus der Publikation:
"Plattenförmige Kristalle von wasserfreiem Alprazolam (bekannt als Form I oder b-Alprazolam, Schmelzpunkt: 224-228C) werden durch Umkristallisation aus trockenem Methanol erhalten, während ein Dihydrat gebildet wird, wenn diese Umkristallisation in Gegenwart von nicht gut getrocknetem Methanol erfolgt. Andererseits führt die Desolvatisierung des Acetonitril-Solvats zur Bildung eines nicht identifizierten Polymorphs. In einer verwandten Studie wurden die Einkristallstrukturen und Pulverbeugungsdaten der Form I, des Dihydrats, und eines anderen Polymorphs (Form II oder a-Alprazolam, wie sie es nannten) dieses Arzneimittels untersucht. Diese Autoren berichteten, dass die Form II durch Umkristallisation in Ethylacetat und die Form I durch Flash-Kühlung einer Isopropanol-Lösung gewonnen werden kann."
Teil III: Die Lösung des Problems
Der Plan: Ich wollte mein verschmutztes Nordiazepam mit Methanol und Ethanol umkristallisieren (Proben A1 und B1). Um die Farbe zu fixieren, bereitete ich zwei Rekristallisationen (Methanol und Ethanol) vor und fügte außerdem Aktivkohle hinzu (Proben A2 und B2). Sobald ich eine Kombination gefunden hatte, die mir gefiel, wandte ich die Methode für eine mittlere Rekristallisation (Probe C1) und eine große Rekristallisation (C2) an. Vielleicht kann ich morgen Fotos von den Proben einstellen. Alle Proben wurden bei Raumtemperatur abkühlen gelassen und dann für 10 Minuten in den Gefrierschrank gelegt, dann gefiltert und getrocknet.
Probe A1 (Methanol-Rekrystilisierung):
-Nordiazepam (300 mg) wurde in einen Erlenmeyerkolben gegeben und mit heißem Methanol versetzt, bis es sich vollständig aufgelöst hatte.
-Nach der abschließenden Filtration war diese Probe hellrot und bestand aus kurzen nadelartigen Kristallen.
-Es wurden 270 mg zurückgewonnen (90%ige Wiederfindung).
Probe A2 (Methanol-Rekristallisation mit Aktivkohle durch Heißfiltration)
-Nordiazepam (300 mg) wurde in einen Erlenmeyerkolben gegeben und heißes Methanol bis zum Sieden zugegeben. 15 % Aktivkohle (w/w) wurden der siedenden Lösung zugesetzt. Anschließend wurde heiß filtriert und in den Gefrierschrank gestellt,
-Nach der endgültigen Filtration war die Probe hellgelb und bestand aus kurzen nadelartigen Kristallen.
-Es wurden 240 mg zurückgewonnen (80%ige Rückgewinnung).
Probe B1 (Ethanol-Rekrystilisierung)
-Nordiazepam (300 mg) wurde in einen Erlenmeyerkolben gegeben und mit heißem Ethanol versetzt, bis es sich vollständig aufgelöst hatte.
-Nach der Endfiltration war diese Probe hellbraun und bestand aus faserartigen Kristallen.
-Es wurden 270 mg zurückgewonnen (90 % Wiederfindung).
Probe B2 (Ethanol-Rekristallisation mit Aktivkohle durch Heißfiltration)
-Nordiazepam (300 mg) wurde in einen Erlenmeyerkolben gegeben und heißes Ethanol zugegeben, bis es kochte. 15 % Aktivkohle (w/w) wurden der kochenden Lösung zugegeben. Anschließend wurde heiß filtriert und in den Gefrierschrank gestellt,
-Nach der abschließenden Filtration war diese Probe hellgelb und bestand aus kurzen nadelartigen Kristallen.
-Es wurden 240 mg zurückgewonnen (80 % Rückgewinnung).
Meine Lieblingsprobe und -methode: Probe A2 (Methanol-Rekristallisation mit Aktivkohle über Heißfiltration)
Ich war kein Fan der faserigen Nadeln, die durch die Verwendung von Ethanol entstanden.
Probe C1 (mittelgroße Methanol-Rekrystilisation mit Aktivkohle über Heißfiltration)
-Nordiazepam (5 g) wurde in einen Erlenmeyerkolben gegeben und heißes Methanol bis zum Siedepunkt zugegeben. 15 % Aktivkohle (w/w) wurden der siedenden Lösung zugegeben. Anschließend wurde heiß filtriert und in den Gefrierschrank gestellt,
-Nach der endgültigen Filtration war diese Probe hellgelb und bestand aus kurzen, nadelartigen Kristallen.
-3,75 g wurden zurückgewonnen (75 % Rückgewinnung).
Hier wurde ich nun übermütig...
Probe C2 (großvolumige Methanol-Rekristallisation mit Aktivkohle über Heißfiltration)
Nordiazepam (20 g) wurde in einen Erlenmeyerkolben gegeben und heißes Methanol bis zum Siedepunkt zugegeben. Der siedenden Lösung wurden 20 Gew.-% Aktivkohle zugesetzt. Anschließend wurde heiß filtriert und in den Gefrierschrank gelegt,
-Nach der endgültigen Filtration war diese Probe hellgelb-braun und bestand aus kurzen nadelartigen Kristallen.
-10 g wurden zurückgewonnen (50 % Rückgewinnung), das meiste ging in den Abgründen des schwarzen RIP verloren.
Fazit: Ich habe noch 50 g des rohen Nordiazepams, also werde ich bei 15 % Aktivkohlezusatz bleiben. Ich muss sagen, Probe C1 sieht unglaublich aus! Kurze, gelbe, nadelförmige Kristalle. Ich werde das morgen machen.
Habe ich es geschafft, Polymorph X mit EtOH und Polymorph Z mit MeOH herzustellen? Ich kann es nicht mit Sicherheit sagen (ich wünschte, ich hätte eine DSC), aber den Unterschieden im Aussehen der Kristalle nach zu urteilen (faserig vs. nadelig), sind verschiedene Polymorphe wahrscheinlich!
Ich werde auch mit Ethylacetat- und ACN-Umkristallisierungen herumspielen.
EXTRAS:
Es ist mir gelungen, 1,08 g Nordiazepam in 0,88 g 1-Acetyl-7-chlor-5-phenyl-1H-benzo[e][1,4]-diazepin-2(3H)-on (endgültige Vorstufe zu Alprazolam!!) umzuwandeln.
Ich hoffe, es hat Ihnen gefallen und ich kann hoffentlich bald einen vollständigen Bericht über die Synthese von Alprazolam (im großen Maßstab), ausgehend von 2-Amino-5-chlorbenzophenon, veröffentlichen.
Ich möchte, dass mehr Alprazolam heimlich hergestellt wird, da die meisten mit dieser Substanz vertraut sind, verglichen mit einigen obskuren RC.
Ich werde auch mit der Entwicklung einer Lutschtablette mit verzögerter Freisetzung für Alprazolam beginnen und in naher Zukunft auch ein transdermales 24-Stunden-Pflaster entwickeln.
